В настоящее время псориаз рассматривают как хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание, реализующееся кожными проявлениями, поражением суставов, а при сочетании с коморбидной патологией — системностью процесса. Наиболее часто в популяции встречается псориаз гладкой кожи, которым страдают 2—4% населения планеты [1, 2]. Классическая концепция псориаза подразумевает нарушение главной функции кожи — кератинизации, обусловленное увеличением скорости пролиферации и значительным нарушением нормальной дифференцировки кератиноцитов. Этот процесс происходит на фоне инфильтрации эпидермиса преимущественно нейтрофильными лейкоцитами, а дермы — активированными Т-лимфоцитами. При псориазе вследствие гиперпролиферации объем эпидермиса увеличивается в 4—6 раз, число слоев герменативных клеток — в 3 раза. При этом резко уменьшается скорость клеточного цикла: время превращения базальных кератиноцитов в роговые чешуйки составляет 3—5 сут против 28—32 сут в норме [3].

Достижения медицинской науки последних лет в значительной степени расширили наше понимание механизмов развития этого заболевания: доказана генетическая предрасположенность с наличием определенной врожденной иммунности и особенностями реагирования адаптивного иммунитета, которые реализуются под действием триггерных факторов в виде воспалительного процесса, сопровождающегося нарушением пролиферации и дифференцировки кератиноцитов. При псориазе выявлены нарушения практически всех звеньев иммунной регуляции кожи, что приводит к выделению активированными кератиноцитами, лимфоцитами, макрофагами и резидентными клетками дермы различных медиаторов иммунного ответа и воспаления: полиаминов, протеаз и т. п., которые усиливают пролиферацию неполноценных кератиноцитов и стимулируют развитие воспалительных изменений в коже. В формировании псориатических высыпаний участвуют пулы принципиально разных типов клеток: эпидермальные кератиноциты, мононуклеарные лейкоциты, клетки Лангерганса, дендритные клетки и т. д. Экспрессию генов в этих типах клеток кодируют различные гены восприимчивости, при этом нарушение пролиферации кератиноцитов происходит не только в условиях активации иммунной системы, но и в связи с неполноценностью функционирования регуляторного звена Т-лимфоцитов. В свою очередь кератиноциты стимулируют хемотаксис иммунокомпетентных клеток и продукцию ими медиаторов воспаления [4].

Таким образом, в модели патогенеза псориаза можно выделить как минимум два пути:

— «нисходящий», когда происходит активация Т₁-хелперов с линейной зависимостью повышения экспрессии интерлейкинов (IL-23, IL-12), синтез интерферона-гамма (IFN-γ) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), преобразование сигнала и транскрипция генов (в частности STAT1) [5];

— «восходящий» — активация ядерного фактора (NF-κB), выработка IFN (мишень STAT1) и TNF (мишень IL-1), помимо этого отмечается повышение синтеза IL-20 и IL-22, которые в свою очередь способны оказывать стимулирующее действие на гены транскрипции (STAT1) и сигнальные пути [6].

Кератиноциты синтезируют цитокины, такие как тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF), которые оказывают влияние на функциональную активность стромальных клеток и способствуют выработке фактора роста кератиноцитов (KGF) с последующей их повышенной пролиферацией. Помимо этого, такие цитокины, как IL-1, 6, 19, 20, 22, TNF и IFN, также могут регулировать пролиферацию и морфологическую дифференциацию кератиноцитов [7].

Таким образом, патогенез псориаза представляет собой сложный многостадийный процесс, который протекает при участии различных типов клеток, имеет множество внешних проявлений и подразумевает участие большой группы сигнальных механизмов. Это в свою очередь подразумевает генетическую гетерогенность псориаза: дефекты в функционировании одного из многих возможных генов, в принципе, ведут к проявлению у больных сравнительно небольшого числа клинических симптомов.

Основные методы терапии при псориазе направлены на подавление воспаления (иммуносупрессия) и нормализацию морфологической дифференцировки кератиноцитов. В последние годы медицинская наука основывается на новых концептуальных подходах в лечении различных заболеваний. При псориазе их можно сформулировать следующим образом:

— строгое соблюдение профессиональных стандартов (клинических рекомендаций), т. е. применение методов или препаратов с доказанной степенью эффективности данного назначения (убедительные и удовлетворительные доказательства пользы применения);

— постоянный контроль (мониторинг) эффективности проводимого лечения, что подразумевает определенное количество посещений пациентом врача для отслеживания эффективности, проводимого лечения и при необходимости изменение тактики ведения пациента, т. е. своевременная коррекция лечебных мероприятий при отсутствии должного терапевтического ответа;

— длительный контроль над заболеванием, который может осуществляться с помощью поддерживающей терапии или терапии по «мере необходимости» с целью увеличения периода ремиссии (полной/частичной ремиссии), когда качество жизни (КЖ) пациентов находится на соответствующем уровне, оказывая минимальное влияние на повсе-дневное функционирование пациентов.

Одним из актуальных вопросов псориаза в аспекте как эффективности терапии, так и комплаентности пациентов является КЖ, чему посвящено достаточно большое количество исследований. Неоспоримым фактом является то, что псориаз может оказывать значительное влияние на КЖ пациентов, зачастую глубоко изменяя их повседневную жизнь, общественные и межличностные отношения, психологический и эмоциональный статус [8]. Характерными являются снижение чувства собственного достоинства и самооценки, плохая психологическая адаптация, стыд и смущение по поводу своей внешности, которые испытывают около 75% больных [9]. Данные нарушения в свою очередь усугубляются неприязненным отношением к пациентам в обществе, в том числе, обусловленном низким уровнем знаний о псориазе среди населения [9, 10]. Актуальной проблемой является взаимосвязь псориаза и коморбидности в виде депрессивного (тревожного) состояния, вплоть до суицидальных мыслей (попытки), которые отмечают до 20% больных, прежде всего с тяжелым течением дерматоза [11—13].

Следует отметить, что многие пациенты отмечают недооценку степени тяжести их психоэмоционального дискомфорта не только со стороны окружающих людей, но даже со стороны лечащего врача [14]. Таким образом, создается порочный круг, когда вызванный заболеванием дистресс усугубляется недооценкой негативного влияния псориаза на КЖ пациентов. При проведении опросов было выявлено, что большинство методов терапии не повышают КЖ в той степени, чтобы полностью снижался социальный дискомфорт и пациенты могли бы ощущать себя не ущемленными в повседневной жизни [15].

К основным причинам низкого КЖ пациентов при псориазе можно отнести:

— частые обострения процесса и связанное с ними лечение (материальные и временные затраты), недостаточная эффективность методов терапии, ограничение в повседневной деятельности;

— хроническое, постоянно рецидивирующее течение, когда само ожидание рецидива вызывает чувство безысходности и зачастую делает затруднительным планирование значимых жизненных мероприятий;

— невозможность контролировать процесс.

Эти данные обусловливают необходимость учитывать психосоциальную составляющую в общей стратегии ведения пациентов. При этом КЖ все чаще признается в качестве основного критерия эффективности терапевтических мероприятий, однако следует отметить, что не всегда наблюдается прямая корреляция между клиническими индексами тяжести кожного процесса (PASI, BSA, GSS) и индексами КЖ — дерматологическим индексом КЖ (ДИКЖ), QES, EQ—5D [16]. Таким образом, характер заболевания предполагает определение степени тяжести, которое должно включать, помимо клинических симптомов, физические, психологические и социальные компоненты.

Современное понятие КЖ при псориазе было разработано ВОЗ с учетом информации о физическом, социальном и психологическом благополучии и рекомендовано к использованию в широкой клинической практике для оценки не только эффективности терапии, но и способности вести полноценную жизнь в межрецидивный период.

В соответствии с российскими и зарубежными клиническими рекомендациями по лечению псориаза пациенты с ограниченным процессом (легкое и среднетяжелое течение псориаза), а это около 80% пациентов, в большинстве случаев нуждаются только в наружном лечении. В соответствии с этими рекомендациями, с учетом доказательной базы, при псориазе предписано применение кортикостероидных препаратов, кальципотриола, комбинация кальципотриола с бетаметазоном [17, 18]. В то же время многие вопросы поддерживающей терапии в межрецидивный период остаются открытыми, однако уже имеются единичные работы по оценке эффективности применения различных схем, преимущественно с использованием препаратов кальципотриола [19—22].

Цель исследования — разработать схемы поддерживающей терапии и изучить профилактическую эффективность применения топического препарата кальципотриола (мазь Дайвонекс) у пациентов с ограниченным псориазом после основного курса терапии (различные методы).

Под наблюдением находились 104 пациента, среди них 62 (59,6%) женщины и 42 (40,4%) мужчины, в возрасте от 14 до 68 лет (в среднем 32,8±3,7 года). У всех пациентов была констатирована стадия полной клинической ремиссии (PASI 0 баллов) или неполной ремиссии (PASI не более 5 баллов). При последнем обострении 46 (44,2%) пациентов применяли комбинированный препарат кальципотриола с бетаметазоном (гель Ксамиол или мазь Дайвобет), 38 (36,5%) пациентов — топические кортикостероиды, 20 (19,2%) получали комбинированное лечение, включающее фототерапию (UVB 311 нм).

В качестве поддерживающей терапии всем пациентам был назначен препарат кальципотриола (Дайвонекс) по разным схемам. Исследование микроциркуляции кровотока и лимфотока в коже век методом лазерной допплеровской флоуметрии. Кальципотриол оказывает прямое действие на пролиферацию и дифференцировку псориатических кератиноцитов, о чем свидетельствует повышение экспрессии филларгина, инволюкрина и трансаминаз, стабилизация обмена ДНК. Под влиянием кальципотриола при псориазе в эпидермисе уменьшается количество кератинов 6, 16 и 18, что свидетельствует о снижении уровня пролиферации этих клеток; увеличивается количество кератинов 1, 2, 5 и 10, что сигнализирует о нормализации дифференцировки кератиноцитов. Уровень кератина 17, который обнаруживается только в псориатических чешуйках, под влиянием кальципотриола резко снижается; нормализуется ультраструктура псориатических кератиноцитов. Эффект кальципотриола в отношении гиперпролиферации и дифференцировки кератиноцитов зависит от модулирующего действия кальципотриола на циклический гуазинмонофосфат или обусловлен блокадой ядерных рецепторов. Наиболее важное значение в этих процессах, по-видимому, имеет геномный эффект кальципотриола. Кальципотриол обладает выраженным иммуномодулирующим свойством за счет снижения выработки основных медиаторов воспаления. Он угнетает пролиферацию активных Т-лим-фоцитов, образование иммуноглобулинов за счет взаимодействия с T-хелперами, существенно сни-жает уровень цитотоксических клеток и естественных киллеров, выработку интерлейкинов-1,-2,-6,-8. Кальципотриол модулирует функциональное состояние моноцитов-макрофагов, угнетает способность нейтрофилов к хемотаксису, нормализует многие другие факторы иммунного ответа в коже (систему плазминогена, факторы роста эпидермиса и т. д.). Кальципотриол уменьшает воспалительную реакцию в псориатических бляшках, что выражается существенным уменьшением дермального околососудистого инфильтрата, из которого в первую очередь исчезают полиморфноядерные лейкоциты [23]. Многие механизмы действия кальципотриола об-основывают его применение для профилактики об-острений процесса.

В зависимости от схемы поддерживающего лечения все пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 47 пациентов с PASI 90—100 баллов, которые применяли препарат кальципотриола (Дайвонекс) с кратностью 2—3 раза в неделю на протяжении 52 нед. Во 2-ю группу — 57 пациентов с PASI 75 баллов, использующие препарат кальципотриола (Дайвонекс) 1—2 раза в день на протяжении 6—8 нед с целью достижения PASI 90—100 баллов, после чего переходили на схему применения 2—3 раза в неделю до достижения общей продолжительности терапии 52 нед.

В работе были изучены эффективность и без-опасность длительного применения препарата кальципотриола, учтены побочные эффекты, оценены КЖ пациентов (по ДИКЖ) и эффективность поддерживающей терапии.

Применение поддерживающей терапии по схеме 2—3 раза в неделю (1-я группа, n=47) позволило контролировать процесс на протяжении одного года у 78,7% пациентов, при этом индекс PASI не превышал 5 баллов. Применение поддерживающей терапии после курса кальципотриола и дальнейшего его использования по мере необходимости (2-я группа, n=57) позволило контролировать процесс на протяжении одного года у 77,2% пациентов, при этом индекс PASI также не превышал 5 баллов (рис. 1, 2).

После основного курса терапии, несмотря на то что у пациентов отмечалась клиническая ремиссия или значительное улучшение (в группах больных с PASI 75, 90, 100 баллов), показатели КЖ были значительно снижены. Пациенты отмечали не только некоторые трудности в повседневной жизни, но и определенную тревожность, ожидая очередной рецидив, который, по их мнению, может наступить в ближайшее время, что, безусловно, отражалось на показателях КЖ.

Так, у пациентов с PASI 100 баллов ДИКЖ после основного курса терапии составлял 6,1 [Q1=5,5; Q3=6,7] балла (р<0,001). Динамика ДИКЖ у большинства пациентов 1-й группы (PASI 100 баллов) на фоне поддерживающей терапии в течение 3—6 мес была положительной, в течение 9 мес отмечалось относительное ухудшение, что объясняется рецидивом у части пациентов (рис. 3).

У пациентов с PASI 90 баллов ДИКЖ после основного курса терапии составлял 7,3 [Q1=6,8; Q3=7,8] балла (р<0,001). У пациентов с PASI 75 баллов ДИКЖ после основного курса терапии составлял 7,9 [Q1=7,5; Q3=8,3] балла (р<0,001). Динамика ДИКЖ у большинства пациентов 2-й группы на фоне поддерживающей терапии в течение 3—6 мес также была положительной, в течение 9—12 мес отмечалось относительное ухудшение, что объясняется наступлением обострения у части пациентов (рис. 4).

В работе изучена безопасность длительного применения препарата кальципотриола. Результаты показали отсутствие характерных для длительного применения кортикостероидных препаратов побочных эффектов, таких как атрофия кожи и синдром отмены. Следует отметить, что имеется и меньшая вероятность развития привыкания. В целом была отмечена хорошая переносимость обоих режимов поддерживающего лечения. Побочные реакции наблюдались со следующей частотой: ощущение жжения — в 5,8% случаев; покраснение — в 3,8%; зуд — в 10,6%; раздражение кожи — в 6,7%. Данные симптомы носили преимущественно слабовыраженный характер, и лишь в 2,9% случаев потребовалась отмена препарата.

Таким образом, топический препарат, содержащий кальципотриол (Дайвонекс), является препаратом выбора для поддерживающей терапии у больных псориазом с ограниченной формой после любого вида лечения обострения процесса (топические кортикостероиды, фототерапия, комбинация бетаметазона с кальципотриолом). Результаты наблюдений показали профилактическую направленность применения кальципотриола для контроля над псориазом в течение года. Препарат обладает хорошими органолептическими свойствами, что в совокупности с высокой эффективностью и безопасностью обеспечивает достаточную комплаентность пациентов.

1. Пациентам с ограниченным псориазом вне зависимости от основного курса лечения (топические кортикостероиды, комбинированный препарат кальципотриол+бетаметазон, фототерапия) рекомендуется поддерживающая терапия кальципотриолом. Пациентам с PASI 100 баллов рекомендуется интермиттирующее использование препарата Дайвонекс с кратностью 2—3 раза в неделю на протяжении 52 нед. Пациентам с PASI 90 и 75 баллов рекомендуется использование препарата кальципотриола 1—2 раза в день на протяжении 6—8 нед с целью достижения PASI 90—100 баллов с дальнейшей кратностью применения 2—3 раза в неделю до достижения общей продолжительности курса 52 нед.

2. Применение монопрепарата кальципотриола (Дайвонекс) обеспечивает стабильный длительный эффект на протяжении одного года и позволяет контролировать процесс у большинства пациентов (78,7 и 77,2% в 1-й и 2-й группах соответственно), при этом индекс PASI на протяжении года не превышает 5 баллов.

3. ДИКЖ у большинства пациентов на фоне поддерживающей терапии в сроки 3—6 мес имеет положительную динамику, в сроки 9—12 мес отмечается относительное ухудшение, что объясняется наступлением обострения у части пациентов.

4. В целом отмечается хорошая переносимость обоих режимов поддерживающего лечения. Побочные реакции наблюдаются со следующей частотой: ощущение жжения — в 5,8% случаев; покраснение — в 3,8%; зуд — в 10,6%; раздражение кожи — в 6,7%. Данные симптомы носили преимущественно слабовыраженный характер, и лишь в 2,9% случаев потребовалась отмена препарата.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.