Клинические проявления меланомы достаточно разнообразны, что может объяснять несвоевременную диагностику данной метастазирующей опухоли. Для повышения точности диагностики меланомы предложен ряд неинвазивных методик [1], однако «золотым стандартом» диагностики считается гистологическое исследование. Существенным ограничением используемых методов является их зависимость от опыта исследователей, недостаточность которого приводит к диагностическим ошибкам. Так, точность дерматоскопического исследования зависит от прохождения специализированной подготовки [2], а расхождения при трактовке гистологических препаратов меланоцитарных новообразований встречаются среди экспертов в 1/3 случаев [3].

Признаки регресса опухоли считаются одним из гистологических критериев, свидетельствующих о меланоме [4]. Тем не менее эти признаки нередко остаются незамеченными патоморфологами, что влечет за собой отсрочку в постановке диагноза или неверное стадирование злокачественного опухолевого процесса. Приводим описание клинического случая ошибки в диагностике меланомы кожи с явлениями регресса (МсР) и обзор литературы по данной проблеме.

Пациентка Н., 49 лет, была направлена для осмотра внутридермального невуса в подмышечной области. При полном осмотре кожных покровов были выявлены явления хронического фотоповреждения в верхней трети спины, единичные клинически атипичные невусы (рис. 1). В нижней трети левого бедра было обнаружено асимметричное по форме и окрашиванию образование с неровными границами, размером 9×6 мм, в пределах которого имелся плотный экзофитный компонент (рис. 2). Проксимальнее образования определялся нормотрофический рубец 3×1 см после хирургического иссечения «родинки» в условиях онкологического диспансера. Пациентка затруднялась точно указать давность существования образования и наличие в нем какой-либо динамики, а также результаты предыдущего оперативного лечения. Семейный анамнез по злокачественным опухолям кожи не был отягощен. При дерматоскопическом осмотре (рис. 3) была выявлена асимметрия образования по структурам и цвету, участки атипичной пигментной сети по периферии образования, участки рубцово-подобной депигментации и структуры регресса в центральной части образования. В пределах папулезного компонента определялись преимущественно сосуды в виде шпилек. По результатам клинического и дерматоскопического осмотра был выставлен предварительный диагноз: меланома кожи бедра, поверхностно-распространяющаяся форма с явлениями регресса. По результатам гистологического исследования в онкологическом диспансере был поставлен диагноз: сложный меланоцитарный невус. Пересмотр гистологических препаратов подтвердил диагноз поверхностно-распространяющейся формы МсР. На момент хирургического лечения клинических и лабораторных данных, свидетельствующих о наличии метастазов, не получено. На дальнейшее динамическое наблюдение у дерматолога пациентка не возвращалась.

Под регрессом меланомы понимают спонтанное исчезновение клеток первичной опухоли. Явления частичного регресса встречаются в меланомах с частотой от 10 до 35% вне зависимости от толщины опухоли по Бреслоу, а в меланомах толщиной менее 1 мм признаки частичного регресса регистрируются достоверно чаще — до 61% [5]. Полный регресс встречается крайне редко (0,22—0,27%), но такие случаи значительно труднее документировать [6]. Регрессу чаще подвергаются опухоли, расположенные на коже туловища или нижних конечностей [7].

Клинически регресс меланомы чаще всего характеризуется появлением белых или серо-голубых пятнистых участков в пределах образования. Расположение очагов регресса по периферии может затруднить правильную интерпретацию границ образования. С течением времени папулезный компонент меланомы стадии вертикального роста может стать плоским, а опухоль полностью регрессировать. В некоторых случаях регрессу предшествует воспалительная реакция или зуд в области образования, кровотечение из образования после незначительной травмы [8].

Дерматоскопические проявления частичного регресса меланомы включают ряд признаков, наиболее известными из которых являются участки рубцово-подобной депигментации и структуры регресса. Определения употребляемых в статье дерматоскопических признаков приведены в табл. 1. Указанные признаки изредка могут встретиться и в ряде меланоцитарных невусов (рис. 4), что обусловливает сложности при проведении дифференциальной диагностики между МсР и меланоцитарными невусами с явлениями регресса (МНсР). Обязательным показанием для проведения эксцизионной биопсии является одновременное наличие структур регресса и участков рубцово-подобной депигментации в образовании или степень их выраженности более 50% (т.е. занимают более половины площади образования) [9].

Для проведения дифференциальной диагностики между МсР и МНсР была предложена клинико-дерматоскопическая шкала, учитывающая шесть дерматоскопических структур, размер образования, пол и возраст пациента (табл. 2). Пороговое значение, при котором показано удаление образования, составляет 5 баллов и более. Образования, набравшие 4 балла и менее, требуют динамического наблюдения с повторным дерматоскопическим осмотром через 6 мес. По данным P. Rubegni и соавт. [10], чувствительность метода в диагностике меланомы составляет 98%, а специфичность — 76%.

Отдельной проблемой является полностью регрессировавшая меланома (пРМ). Таких случаев на сегодняшний день описано не более 50, причем большинство из них сопровождались развитием регионарных и/или отдаленных метастазов. Средний возраст пациентов на момент обращения составлял 48 лет, несколько чаще заболевание выявляли у мужчин. Погибали через 13 мес 1/3 пациентов после диагностирования метастатической меланомы [11]. Клинически пРМ может быть представлена беспигментными очагами, напоминающими рубец; частично или полностью пигментированными очагами с различной окраской, включая оттенки красного, серого и синего цвета. При дерматоскопическом исследовании возможно обнаружение участков рубцово-подобной депигментации, структур регресса, атипичных линейно-извитых сосудов, сосудов в виде точек или глыбок, розовой вуали, остаточной пигментации коричневого или черно-серого цвета и структур по типу хризалид [8].

Гистологически регресс напоминает формирование рубцовой ткани и проявляется атрофией эпидермиса, уплощением эпидермальных отростков, фиброзом, неоангиогенезом и наличием лимфоцитарного инфильтрата с примесью меланофагов (рис. 5) [12]. По гистологическим признакам регресс меланомы можно условно разделить на три стадии: начальную, промежуточную и позднюю. Ранняя стадия характеризуется выраженной инфильтрацией опухоли лимфоцитами. Затем происходит полное или частичное разрушение клеток меланомы на всем протяжении или сегментарно, формируется фиброз различной степени выраженности и прочие выше перечисленные признаки регресса [13]. Для выявления меланоцитарной природы образования может потребоваться иммуногистохимическое исследование (окрашивание на антиген S100, Melan-A, реакция на тирозиназу) [14]. Критерии постановки диагноза пРМ (табл. 3) были предложены J. Smith и J. Stehlin [11] в 1965 г. и позднее модифицированы разными авторами.

Как показывают результаты иммуногистохимических исследований, в основе феномена спонтанного регресса лежат иммуноопосредованные механизмы. В частности, происходит активация нативного противоопухолевого иммунитета с участием цитолитических Т-лимфоцитов [15]. Некоторые авторы [16] полагают, что травма или инфекция могут усилить противоопухолевый ответ организма и вызвать регресс опухоли. Согласно другой теории, регресс первичной меланомы запускается через иммунную систему только при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах. Существующие теории предполагают, что клеточные компоненты врожденного иммунитета способны распознавать определенные структуры на раковых клетках и запускать процесс регресса первичной опухоли. Развитие метастатического процесса может означать ускользание клеток опухоли от иммунной системы благодаря мутациям или подавлению активности системы HLA, снижению продукции супрессивных цитокинов и другим нарушениям в противоопухолевой защите организма [17, 18].

Прогностическое значение регресса меланомы неоднозначно. По мнению R. Scolyer и соавт. [13], большинство исследователей, изучавших прогностическое значение регресса, не указывали стадию процесса, использовали разные критерии диагностики и включения пациентов в исследование. Все это затрудняет интерпретацию гистологических признаков регресса в контексте других прогностических факторов.

Однако большинство исследователей все же считают регресс отрицательным прогностическим признаком. При диагностированном полном регрессе первичной опухоли отдаленные метастазы выявляются у 4—10% больных. При наличии метастазов и полном регрессе первичной опухоли у пациентов обычно наблюдается быстрое прогрессирование болезни с летальным исходом в кратчайшие сроки. «Тонкие» меланомы при наличии в них значительного регресса (50% и более) также сопровождаются повышенным риском метастазирования на момент диагностики. Высказываются мнения о двух возможных причинах такого феномена. Первое — ошибка диагностики, связанная с неправильным определением толщины меланомы по Бреслоу (заниженное значение), и, как следствие, — с неверным стадированием опухолевого процесса. Второе — изначально неблагоприятный биологический потенциал опухоли, который ассоциирован со спонтанным регрессом [6].

Проблема «тонких» меланом с признаками регресса состоит еще и в том, что при них наблюдается довольно высокий процент ложноотрицательных результатов биопсии «сторожевого» лимфатического узла: т. е. на момент исследования поражение «сторожевого» узла отсутствует, а в дальнейшем развивается метастатический процесс. J. Rubinstein и соавт. [18] изучали прогностическую значимость локальных метастазов в случаях «тонких» меланом (с толщиной менее 1 мм) в одном учреждении на протяжении 15 лет. За это время биопсия «сторожевых» лимфатических узлов была проведена 252 пациентам. В исследование включались как пациенты с выявленными метастазами, так и пациенты с ложно-отрицательными результатами. Предпринималась попытка сопоставить гистологические изменения с поражением лимфоузлов и клиническим течением болезни. В среднем наблюдение за пациентами продолжалось в течение 45,5 мес. Метастазы в регионарных лимфатических узлах наблюдались у 12 (4,8%) пациентов, причем у 6 (2,4%) больных отсроченные метастазы развились в среднем через 37,5 мес после постановки диагноза. Гистологические признаки регресса не коррелировали с наличием метастазов, однако были предикторами ложноотрицательных результатов биопсии «сторожевых» лимфатических узлов. У пациентов с отсроченными метастазами гистологические признаки регресса первичной опухоли отмечались в 60% случаев, в то время как у пациентов с наличием положительного «сторожевого» узла — только в 16%.

Таким образом, отсутствие метастазов в «сторожевом» узле на момент удаления первичной опухоли с признаками регресса, независимо от ее толщины, не исключает возможность дальнейшего прогрессирования болезни. Пациентам с гистологическими признаками регресса меланомы возможно требуется более активное динамическое наблюдение с целью раннего выявления поражения регионарных лимфатических узлов. Низкая приверженность пациентов к динамическому наблюдению за новообразованиями кожи может служить препятствием в выявлении ранних симптомов прогрессирования заболевания [19].

Мордовцева В.В. — http://orcid.org/0000−0002−6396−2720

Сергеев Ю.Ю. — http://orcid.org/0000−0002−4193−1579

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.