Одной из наиболее сложных проблем современной дерматовенерологии является ведение пациентов с нейросифилисом (НС) — патологией центральной и вегетативной нервной системы, обусловленной инвазией бледной трепонемой (Treponema pallidum) [1—3].

В последние годы на фоне снижения общей заболеваемости сифилисом в России отмечается увеличение числа больных НС, а с учетом неспецифичности клинической симптоматики, нередко скрытого течения заболевания и недостаточной официальной регистрации данные об уровне НС представляются весьма условными и не отражают истинного положения дел [2—4]. Проблема усугубляется тем, что лабораторная диагностика, являющаяся неотъемлемой и наиболее объективной частью клинико-лабораторного обследования и ведения пациентов с подозрением на НС, к сожалению, во многих случаях не дает однозначного ответа на поставленные вопросы. С помощью современных методологий можно установить лишь наличие сифилитического процесса, но не подтвердить (опровергнуть) диагноз НС.

Лабораторная диагностика НС, как известно, отличается от таковой при других формах сифилиса тем, что исследуется цереброспинальная жидкость (ЦСЖ), полученная с помощью люмбальной пункции, а в перечень стандартных методик добавляется изучение уровня белка, количества и состава клеток (цитоз).

В научной литературе последних лет обсуждают ряд новых подходов, позволяющих, по мнению специалистов, создать комплекс диагностических методологий, оптимизирующий диагностику НС, и оценивать эффективность терапевтических мероприятий. В частности, получены данные, свидетельствующие об эффективности применения нетрепонемного теста VDRL (Veneral disease research laboratory), иммуночипов, а также некоторых других методов обследования пациентов [3, 5—7].

Однако следует констатировать, что клиническая лабораторная диагностика НС в настоящее время характеризуется низкой эффективностью, трудоемкостью и длительностью разноплановых исследований с использованием трепонемных и нетрепонемных тестов, микроскопических и биохимических тестов, которые в свою очередь необходимо проанализировать и сопоставить друг с другом, а также с клиническими данными [2, 8, 9].

Проблема достоверной диагностики НС заключается (в отличие от других форм и стадий сифилиса) в том, что необходимо не только установить наличие компартментов T. рallidum (антигена) в спинномозговом канале пациента, но и получить доказательства того, что присутствие трепонемоспецифических IgG является результатом интратекальной выработки антител к T. рallidum, а не следствием пассивного (транзиторного) переноса их из сыворотки крови в ликвор через поврежденный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [10, 11].

В связи с этим наибольший интерес с научно-практической точки зрения, на наш взгляд, представляет методология так называемого ITPA-индекса (Intrathecal T. pallidum assay), заключающаяся в установлении интратекального (внутриканального) синтеза антитрепонемных иммуноглобулинов путем определения сывороточно-ликворного соотношения [2, 10, 11]. В основу такого подхода в 80-е годы прошлого века был положен постулат о том, что в норме (без патологии ЦНС) соотношение специфических и общих IgG в этих субстанциях (ликвор и сыворотка) идентично (равно 1). Другими словами, если антитела в ЦНС не синтезируются, а присутствие в ликворе трепонемоспецифических IgG является следствием пассивного (транзиторного) переноса из сыворотки через ГЭБ, то ITPA-индекс равен 1 (0,5—1), т. е. концентрация специфических IgG и общих IgG в ЦСЖ и сыворотке крови одинаковы. При значении ITPA-индекса, равном 2 и выше, состояние пациента следует расценивать как возможный НС и рекомендовать назначение адекватной специфической терапии. Значение индекса 3 и более (3—430) свидетельствует об интратекальном синтезе специфических антител к T. рallidum и о специфическом характере поражения нервной системы [2, 10, 11].

Объектом настоящего исследования стали биопробы сыворотки крови и ЦСЖ, полученные от мужчин и женщин (соотношение 6:1 соответственно) с клинически установленным диагнозом (НС, другие формы сифилиса). Возраст пациентов варьировал от 21 года до 50 лет. Регистрация вновь выявленных случаев НС проведена в соответствии с МКБ 10-го пересмотра и с клинической классификацией, применяемой в российской дерматовенерологии, с учетом локализации поражения нервной системы, длительности заболевания и на основании анамнестических и клинических данных пациентов.

В соответствии с вышеизложенным все пациенты были разделены на следующие группы:

— больные НС с симптомами (НСС) — 13 человек;

— больные асимптомным НС (АНС) — 30;

— пациенты с неуточненным сифилисом (СНУ) — 4;

— больные ранним скрытым сифилисом — 6;

— больные поздним скрытым сифилисом — 5;

— больные вторичным сифилисом — 7.

Парные биопробы (сыворотка крови и ликвор), полученные от пациентов, исследованы в нетрепонемных (РМП) и трепонемных (РПГА, ИФА, РИФ, РИТ) тестах; в ЦСЖ пациентов также определялись уровень общего белка и количество клеток (цитоз).

Для подсчета ITPA-индекса в этих же образцах определяли в количественном варианте уровень трепонемоспецифических IgG в РПГА и общих IgG (ИФА). Расчет индекса проводили по формуле:

Все перечисленные методики регламентированы, а тест-системы и ингредиенты зарегистрированы и широко применяются в лабораторной диагностике. Использованные при проведении исследования диагностикумы приведены в табл. 1.

Двумя методологиями (регламентированными тестами и ITPA-индексом) были обследованы две группы пациентов: 1-я — с клинически установленным диагнозом НСС и АНС; 2-я — с сифилисом ранним, поздним скрытым, вторичным и СНУ (группа сравнения). У всех пациентов после получения биопроб (ликвор и сыворотка крови) в одних и тех же условиях проведены клинические лабораторные исследования, результаты которых представлены в табл. 2 и 3.

Как следует из данных табл. 2, показатели «цитоз» и «белок» в биопробах ЦСЖ, полученных от больных НСС и АНС, за редким исключением были в пределах нормы. Это же касалось других форм заболевания, за исключением вторичного сифилиса, при котором показатели цитоза и белка варьировали (преимущественно были выше нормы).

РМП в ликворе у больных 1-й группы также в большинстве случаев была отрицательна, тогда как специфические трепонемные тесты (РПГА, ИФА, РИФ) при АНС и НСС были преимущественно положительными, причем в РИТ процент иммобилизации бледных трепонем не превышал 68%. Ликворологические исследования при других формах заболевания продемонстрировали полиморфную картину из положительных и отрицательных результатов с преобладанием последних (см. табл. 2). В то же время в пробах сыворотки крови, полученных от пациентов с НС, а также от больных другими формами сифилиса, иммунохимические тесты были положительными, а значения РИТ достигали 80 и даже 100%.

Таким образом, данные, представленные в табл. 2, свидетельствуют о следующем:

— в большинстве случаев ликворологические исследования, основанные на значениях триады показателей (плеоцитоз, протеинархия, положительная РМП), с помощью которой устанавливается диагноз НС и которую используют многие специалисты, не подтверждают патологию ЦСЖ у больных НС;

— положительные значения специфических реакций в ликворе (РПГА, РИФ, ИФА, РИТ), регистрируемые практически у всех пациентов с НСС и АНС и отрицательные в подавляющем большинстве случаев у пациентов с другими формами заболевания, лишь подтверждают тот факт, что у последних нет патологии ЦНС и не происходит синтеза антитрепонемных антител в спинномозговом канале, либо имеет место их транзиторный перенос через ГЭБ.

Следовательно, ликвородиагностика, к сожалению, в ряде случаев отвечает лишь на вопрос о наличии сифилитического процесса в организме больного, но не о нарушении ЦНС, вызванном проникновением T. pallidum или ее компартментов в спинномозговой канал. С учетом преобладания у больных НС неспецифической клинической симптоматики или ее полного отсутствия, постановка диагноза НС представляет собой весьма серьезную научно-практическую проблему. С целью оптимизации клинических лабораторных исследований при НС мы на протяжении нескольких лет изучаем эффективность ITPA-индекса в сравнении со стандартными (регламентированными) методами [2, 9].

С целью определения значений ITPA-индекса биопробы ликвора и сыворотки крови 55 пациентов с установленным клиническим диагнозом НС (1-я группа) и другими формами сифилиса (2-я группа) были исследованы в количественном варианте методами РПГА (определение специфических IgG) и ИФА (определение общих IgG). После этого осуществлялся подсчет ITPA-индекса, цифровое значение которого соответствовало соотношению уровня антител к T. pallidum в сыворотке крови и ликворе пациентов (сывороточно-ликворное соотношение), отражало высоту антительного ответа и состояние интратекального синтеза антитрепонемных антител в ЦСЖ (см. табл. 3).

У больных с клинически установленными диагнозами НСС и АНС (33 пациента) ITPA-индекс составил от 9,06 до 260,8, что соответствовало наличию Н.С. Исключение составили пробы 2 пациентов с АНС, значения индекса в которых составили 1,88, что соответствовало «пограничному» состоянию и дало основание для предположения о наличии НС и назначения адекватной специфической терапии.

При анализе биопроб всех пациентов с СНУ НС не установлен.

У подавляющего большинства пациентов группы сравнения (с ранним скрытым, поздним скрытым и вторичным сифилисом) НС обнаружен не был. Однако в нескольких биопробах пациентов этой группы значения ITPA-индекса составили 1,8—4,38, что свидетельствовало о формировании у них патологии ЦНС (в особенности у пациента со значением индекса 4,38) и потребовало изменений тактики ведения и назначения адекватной специфической терапии.

Обращало на себя внимание, что в группе пациентов с НСС ITPA-индекс оказался значительно выше, чем при АНС. Однако достоверность этого феномена предстоит доказать на значительном фактическом материале.

Таким образом, результаты проведенных исследований продемонстрировали эффективность ITPA-индекса по сравнению с регламентированными методами:

— с помощью ITPA-индекса диагноз НС был подтвержден у всех пациентов с НСС и АНС;

— у пациентов с СНУ и у подавляюшего большинства пациентов с ранним скрытым сифилисом (5 из 6), поздним скрытым сифилисом (4 из 5) и вторичным сифилисом (5 из 7) были получены отрицательные результаты ITPA-индекса, что позволило отвергнуть у них диагноз НС;

— у ряда пациентов со скрытыми и манифестными формами сифилиса (2 человека) были обнаружены значения ITPA-индекса, свидетельствующие о развитии патологии ЦНС, что потребовало изменений тактики ведения и назначения адекватной специфической терапии. Таким образом, была установлена возможность уточнения клинического лабораторного диагноза с помощью этой методологии не только при явном подозрении на НС, но и при других формах заболевания.

Результаты комплексных исследований продемонстрировали, что стандартные (регламентированные) в РФ методологии клинико-лабораторной диагностики сифилиса во многих случаях не позволяют подтвердить или опровергнуть клинический диагноз НС.

Анализ изучения результатов ITPA-индекса – методологии, не применявшейся и не регламентированной для диагностики НС в РФ, показал ее высокую эффективность даже в случаях отсутствия плеоцитоза, гиперпротеинархии, положительной РМП, а также низкого показателя иммобилизации бледных трепонем (РИТ).

Преимуществом ITPA-индекса является наличие отечественных зарегистрированных тест-систем (РПГА и ИФА), автоматизированный учет результатов, возможность одновременного исследования значительного количества биопроб, а также высокая чувствительность и специфичность используемых наборов. Все это позволит снизить стоимость диагностики, стандартизировать исследования, сократить сроки обследования пациентов и установления диагноза.

При получении дополнительных результатов, основанных на методах доказательной медицины, эта методология может с успехом заменить используемые в настоящее время регламентированные методики, предоставив достоверные сведения о наличии или отсутствии НС, а также оценить эффективность терапевтических мероприятий.

Считаем необходимым продолжить изучение ITPA-индекса при НС и других формах заболевания как при постановке диагноза, так и в процессе ведения пациентов, поскольку снижение индекса (нормализация сывороточно-ликворного соотношения) является прямым доказательством положительной динамики и эффективности терапии этого заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: alfo4ka@inbox.ru