Характерные особенности Mycoplasma genitalium
Микоплазмы являются наименьшими по размерам прокариотами, способными самостоятельно размножаться. Они принадлежат к классу Mollicutes («мягкая кожа») и эволюционировали регрессивно путем сокращения генома грамположительных бактерий предшественников [1]. Генетическую информацию обеспечивает геном, который в случае Mycoplasma genitalium является наименьшим известным из самореплицирующихся структур [2].
В течение многих лет молликуты относили к вирусам, так как они способны проходить через фильтры с диаметром пор 0,45 и даже 0,22 мкм. В 30-х годах XX века, когда концепция вирусов была более четко сформулирована, микоплазмы стали относить к бактериям. В 50-х годах некоторые виды микоплазм относили к L-формам бактерий — бактерий без клеточной стенки, и только в 60-х годах микоплазмы заняли то место в таксономии, которое они занимают и сейчас. Проходимость через бактериологические фильтры и отсутствие клеточной стенки являются одним из ключевых признаков, позволяющих определять принадлежность новых бактериальных видов к микоплазмам [2].
M. genitalium была впервые культивирована из экссудатов уретры 2 из 13 мужчин с негонококковым уретритом (НГУ) в 1981 г. с использованием бульонной среды (SP-4), разработанной для других микоплазм [2]. Рост наблюдался после 50 дней инкубации, что было отмечено изменением цвета в среде из-за ферментации глюкозы. Обнаружение M. genitalium в подгруппе мужчин с НГУ стало интересным фактом, но недостаточным для определения связи M. genitalium с возникновением уретрита. К сожалению, причудливая природа M. genitalium была препятствием для определения ассоциации микроорганизма с болезнью человека. После выделения M. genitalium из уретры мужчин прошло 10 лет до открытия чувствительных и специфичных методов обнаружения, показывающих, что инфицирование M. genitalium является причиной возникновения различных урогенитальных заболеваний [3].
M. genitalium имеет преимущественно колбовидную форму с заметной зауженной концевой частью [4]. Средние размеры: длина от 0,6 до 0,7 мкм и ширина от 0,3 до 0,4 мкм в широкой части и от 0,06 до 0,07 мкм в тонкой. Несмотря на малый размер генома, M. genitalium все еще имеет достаточный геномный состав для активного движения. В этом задействованы гены MG200 и MG386 [5]. Важными являются также специальные терминальные структуры, c помощью которых микроорганизмы осуществляют скользящие движения, при которых первым движется тонкий конец.
Несмотря на тот факт, что M. pneumoniae и M. genitalium являются структурно и в некоторых случаях антигенно похожими, их геномы, безусловно, различаются. M. genitalium имеет самый наименьший геномный размер из всех микоплазм (580 kb); геном M. pneumoniae больше (816 kb) [6]. Для сравнения: геномы Chlamydia trachomatis и Escherichia coli составляют 1,450 и 4,700 kb соответственно. Содержание гуанина+цитозина (G+C) в M. pneumoniae и M. genitalium различно — 39 и 32% соответственно.
Когда-то модель репликации микоплазм была предметом дискуссий. Сейчас в качестве способа размножения рассматривают классическое бинарное деление. M. genitalium не является исключением. И хотя чаще распространена колбообразная форма M. genitalium, наличие других морфологических форм может быть объяснено тем, что цитоплазматическое деление не всегда происходит синхронно с делением генома. Возможно, многие из меньших и аберрантных клеток не получили необходимого генетического материала и из-за этого не способны размножаться [1].
М. genitalium способна иметь внутриядерную локализацию с сохранением жизнеспособности клеток хозяина, что является отличительной чертой от других бактериальных патогенов. Известно, что ядерная транслокация патогенов (например, Mycobacterium tuberculosis, E. coli) сопровождается выделением специфичных токсинов, приводящих к повреждению ДНК и смерти клетки-хозяина [7].
Описан уникальный ADP — рибозилирующий и вакуолизирующий токсин M. pneumoniae (MPN 372), вызывающий патологические эффекты и более тяжелое течение респираторной болезни [8]. Неизвестно, продуцирует ли похожий токсин M. genitalium. Однако была идентифицирована MG-186, кальций-зависимая мембрано-ассоциированная нуклеаза M. genitalium, и было показано, что она дает возможность M. genitalium разрывать нуклеиновые кислоты клеток хозяина и использовать их как источник нуклеотидных предшественников для роста, а также для развития патогенетических процессов [1]. Отсутствие клеточной стенки и сходство строения клеточной мембраны с мембранами клеток организма-хозяина обеспечивают внедрение микоплазм в мембрану клеток организма и делают их более защищенными от воздействия гуморальных и клеточных факторов иммунитета. К ведущим факторам патогенности относят адгезины, протеазу и фосфолипазу [9].
Молликуты, являясь мембранными паразитами, конкурируют с клеткой-хозяином за субстрат, истощают ее энергетические и материальные резервы, нарушают обмен аминокислот, синтез белков, нуклеиновых кислот, вносят новую генетическую информацию и искажают структуру активной поверхности, что приводит к нарушению процессов всасывания, метаболизма, экскреции и обмена биологическими сигналами с другими клетками и системами организма [1].
Иммунологические реакции могут способствовать патогенности M. genitalium. Известно, что повреждение, вызванное M. pneumoniae, в значительной степени иммунологически опосредованно и является вторичным клеточным ответом иммунной системы на первичную инфекцию. Похожее может происходить и при инфицировании M. genitalium. Также известно, что острый воспалительный ответ, вызванный полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ), является результатом первичной реакции на микоплазму. Это было показано в эксперименте по инвазии M. genitalium в половые пути мужских и женских особей человекообразных приматов [10]. Более того, обнаружено, что культивированные человеческие вагинальные и цервикальные эпителиальные клетки in vitro чувствительны к M. genitalium. Это объясняет догадку, как повреждение активирует острый воспалительный ответ. Принцип цитокинового ответа обусловлен усилением и стимуляцией моноцитов и макрофагов во влагалищной и цервикальной слизистой оболочках. Фагоцитоз макрофагами — эффективный путь элиминации M. genitalium, но внутриклеточная локализация может способствовать выживанию M. genitalium, защищая ее от клеточного иммунного ответа, таким образом облегчая создание и поддержание инфекции [11].
Некоторые компоненты микоплазменной клетки могут действовать как суперантигены и в дальнейшем приводить к развитию аутоиммунной патологии.
Имеются данные, что М. genitalium принимает участие в потенцировании ВИЧ-инфекции, возникновении артритов, атипичной пневмонии, синдрома хронической усталости, аутоиммунных заболеваний.
Источником заражения является человек, имеющий острую или хроническую форму заболевания с манифестным или бессимптомным течением. Распространение в организме происходит каналикулярно, трансплацентарно, лимфогенно, гематогенно, а также при участии сперматозоидов. Дебют заболевания, как правило, связан с началом половой жизни или сменой полового партнера. Длительность инкубационного периода колеблется от 3 до 60 дней. Некоторые авторы считают, что у лиц с острыми воспалительными заболеваниями инкубационный период более короткий, чем у лиц с подострым течением инфекции.
Клинические состояния, обусловленные инфекцией M. genitalium
Клиническая картина микоплазменной инфекции не имеет специфических симптомов. Поскольку M. genitalium первоначально была выделена от мужчин с НГУ, не удивительно, что авторы последующих исследований сосредоточились на этом состоянии. Доказательством патогенетической роли M. genitalium в развитии НГУ у мужчин было выявление данного микроорганизма методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) у 23—25% больных и только у 6% здоровых мужчин. Еще одним доказательством является положительная динамика клинических симптомов вследствие лечения доксициклином больных уретритом при наличии M. genitalium. Также в проведенных исследованиях прослеживается связь между элиминацией M. genitalium из уретры и разрешением клинических симптомов уретрита и, наоборот, рецидив заболевания может быть связан с использованием препаратов, недостаточно активных в отношении данного возбудителя [12].
Уретрит, вызванный М. genitalium, характеризуется острым, подострым или торпидным течением. Частота выявления М. genitalium выше у пациентов с ярко выраженной клинической картиной, не отличающейся от клинической картины острого гонококкового уретрита (гиперемия и отечность области наружного отверстия уретры, обильное отделяемое, мутная моча в первой порции при переднем уретрите и в обеих порциях при тотальном), и составляет 70% [13]. Так, среди пациентов, предъявлявших активные жалобы на вышеперечисленные симптомы и с количеством полиморфно-ядерных лейкоцитов в биологическом материале, полученном из уретры, равным 5 в поле зрения и более, частота обнаружения М. genitalium составила от 13 до 35,3% [14]. У пациентов с торпидной формой уретрита, характеризующейся менее выраженными признаками воспаления, с незначительным количеством слизистого или слизисто-гнойного отделяемого из уретры, частота выявления М. genitalium составляет от 8 до 10% [15]. При хроническом течении уретрита клиническая картина выражена весьма слабо. Субъективные ощущения, как правило, сводятся к незначительной дизурии. Воспалительные явления в области наружного отверстия уретры, как правило, отсутствуют. Скудные выделения в виде слизистой капли обнаруживаются лишь при выдавливании, иногда только по утрам; отмечается наличие слизистых нитей в моче [16]. Хроническое течение уретрита может сопровождаться обострениями, а также развитием осложнений [17].
Отдельно рассматривают вопрос этиологии уретрита у мужчин, предпочитающих секс с мужчинами. Именно М. genitalium, а не С. trachomatis и/или U. urealyticum, чаще всего выявляют при НГУ у гомосексуальных мужчин, практикующих оральный секс [16].
Авторы описывают значительную симптоматику уретрита у мужчин, по сравнению с клиническими проявлениями заболевания, обусловленного С. trachomatis [13]. У пациентов, инфицированных М. genitalium, значительно чаще наблюдают манифестные формы уретрита, чем у пациентов с урогенитальной хламидийной инфекцией: 73 и 40% соответственно [18].
Воспаление головки полового члена (баланит) и воспаление крайней плоти (постит) часто встречаются вместе (баланопостит). В одном исследовании была достоверно показана связь M. genitalium с баланопоститом у 114 мужчин с острым симптоматическим НГУ. Эта связь сохранялась и при контроле на C. trachomatis, которая не была вовлечена в патологический процесс.
Несмотря на тот факт, что M. genitalium приводит к хроническому НГУ, существуют редкие доказательства, что она также связана с хроническим простатитом. В одном исследовании, где использовалась ПЦР биоптата простаты, взятого с УЗ-контролем у 50 пациентов с хроническим небактериальным простатитом, это не подтвердилось [19]. В другом исследовании M. genitalium была обнаружена с помощью ПЦР биоптата простаты у 5 (4%) из 135 мужчин [20]. Еще в одном исследовании M. genitalium была обнаружена в сперме у 2 мужчин с хроническим небактериальным воспалительным простатитом из 18, по сравнению с 0 из 20 в контрольной группе, но пока этих данных недостаточно для предположения о наличии какой-либо достоверной связи [21]. Однако, возможно, что обнаружению M. genitalium препятствует предшествующий прием антибиотиков и, вероятно (теоретически), ранняя инфекция может инициировать иммунологические процессы, которые завершаются хроническим простатитом. M. genitalium также может вызывать острый эпидидимит у некоторых пациентов [22].
У женщин M. genitalium является причиной уретрита, цервицита и приводит к развитию таких осложнений, как воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), вероятно, трубного бесплодия, сексуально-связанного реактивного артрита. Существует множество научных работ, в которых показана связь M. genitalium с уретритом у женщин, посещающих клиники сексуального здоровья [18].
Первое доказательство связи M. genitalium с цервицитом у женщин было получено в японском исследовании, опубликованном в 1997 г. [23]. M. genitalium была найдена у 5 (9%) из 57 женщин. Впоследствии результаты других исследований в значительной степени подтвердили, что M. genitalium имеет достоверное значение в развитии цервицита [18, 24]. Клинические проявления цервицита появляются примерно через 3—4 нед после инфицирования: наблюдается дизурия, часть женщин жалуются на зуд и жжение в области промежности, патологические влагалищные выделения, боли внизу живота. Цервицит протекает с необильными слизисто-гнойными выделениями. Вид инфицированной шейки матки может варьировать от клинически нормального до тяжело эрозированного с утолщенной отечной слизистой оболочкой и большим количеством слизисто-гнойных выделений.
ВЗОМТ, как и большинство заболеваний урогенитального тракта, являются полиэтиологическими и труднее диагностируются, чем цервицит. Несомненно, M. genitalium, колонизирующая цервикальный канал, имеет возможность также поражать верхний отдел генитального тракта и вызвать ВЗОМТ. Так, до 60% женщин с M. genitalium в цервикальных мазках с клиническими признаками инфекции верхнего отдела мочеполового тракта имели положительные результаты при биопсии эндометрия [25].
В раннем исследовании [26] M. genitalium была обнаружена в биопсии эндометрия у женщин с выраженным клинически ВЗОМТ, но невозможно оценить, была ли достоверная связь между обнаружением микроорганизма и воспалительным процессом. В другом исследовании [27] обнаружено, что M. genitalium ассоциирована с диагностируемым гистологически острым эндометритом, обнаруженным у 9 (16%) из 58 женщин.
Существует несколько исследований, в которых исследовались маточные трубы с помощью лапароскопии. В одном из них M. genitalium была обнаружена в цервикальном канале/эндометрии у 9 (7%) из 123 женщин с острым сальпингитом, но только в одной маточной трубе [28]. В другом исследовании (D. Taylor-Robinson, J. Jensen, H. Svenstrup и C. Stacey, неопубликованные данные) M. genitalium была найдена только в одной маточной трубе у 22 женщин с сальпингитом.
Можно выделить основные положения, доказывающие, что M. genitalium вызывает ВЗОМТ:
1) возможность микроорганизмов адгезироваться на эпителии маточных труб в органной культуре, поражать клетки и вызывать повреждение ресничек [29];
2) развитие эндометрита и сальпингита экспериментально у некоторых человекообразных обезьян и формирование пиосальпинкса у мышей [30];
3) ассоциация трубного фактора бесплодия с предыдущей инфекцией M. genitalium [31];
4) наличие антительного ответа на M. genitalium у трети женщин с острым ВЗОМТ [32].
Доказано, что M. genitalium прикрепляется своей концевой частью к головке, средней части и к хвосту сперматозоида человека in vitro и в значительном числе случаев поражает их движение [33]. Вероятно, сперматозоиды, которые еще двигаются и несут микроорганизмы, могут доставить их в верхние отделы мочеполового тракта. Зная, что M. genitalium вызывает ВЗОМТ, справедливо принять во внимание, что это может обернуться повреждением маточных труб, их окклюзией и последующим бесплодием.
Данных о связи M. genitalium с преждевременными родами и самопроизвольным абортом недостаточно, а распространенность микроорганизма у беременных (по данным многочисленных зарубежных исследований) достаточно низкая, в связи с чем вопрос о влиянии M. genitalium-инфекции на течение и исход беременности остается открытым. В то же время с помощью серологических исследований установлена связь M. genitalium-инфекции с повышенным риском трубного бесплодия [34].
В последнее время высказывают предположение, что М. genitalium, подобно С. trachomatis, может стать причиной возникновения и развития реактивного артрита, приобретенного половым путем (SARA — sexually acquired reactive arthritis). В одной из научных работ авторы, используя метод ПЦР, обнаружили М. genitalium в 9 (35%) образцах синовиальной жидкости из полости височно-нижнечелюстного сустава, полученной от 26 пациентов, предъявляющих жалобы на болевые ощущения в данной области [35].
Принимая во внимание то, что реактивный артрит является составной частью синдрома Рейтера, заслуживает внимания клинический случай, описанный авторами в 2004 г. [36]. Исследователи обнаружили М. genitalium в моче и в отделяемом конъюнктивы у пациента с конъюнктивитом и уретритом нехламидийно-негонокковой этиологии. В анамнезе отмечалось наличие у данного пациента в течение 5 мес периодически появляющейся дизурии и симптомов конъюнктивита, разрешавшихся после проведения антибактериальной терапии (доксициклин 100 мг однократно в течение 10 дней) и местной терапии противоаллергическими глазными каплями. Обращает на себя внимание, что нуклеотидные последовательности М. genitalium, обнаруженные как в моче, так и в отделяемом конъюнктивы, оказались полностью идентичными.
Диагностика М. genitalium-инфекции
Показаниями к обследованию на М. genitalium являются следующие состояния: cимптомы уретрита у мужчин; слизисто-гнойный цервицит; цервикальные/влагалищные выделения с наличием факторов риска ИППП; посткоитальные кровотечения или менометроррагии; острая тазовая боль и/или ВЗОМТ; острый эпидидимоорхит у мужчин в возрасте младше 50 лет; мужчины, предпочитающие секс с мужчинами; сексуальный контакт с больными ИППП или ВЗОМТ; перед завершением беременности, перед процедурами, нарушающими цервикальный барьер; у лиц группы риска (возраст менее 40 лет, более 3 новых сексуальных контактов в течение года, больше 5 партнеров в течение жизни и никогда не обследованные) [37].
Mycoplasma genitalium — это самая маленькая из известных на сегодняшний день бактерий, геном которой составляет 580 kbp. Впервые М. genitalium была выделена в культуре в 1981 г., при этом доказательство роста — изменение цвета среды за счет ферментации глюкозы — появилось только через 50 дней после посева. М. genitalium исключительно требовательный к условиям культивирования микроорганизм, поэтому культуральный метод является очень трудоемким и длительным. Несмотря на то что техника культивирования М. genitalium значительно улучшилась за последние годы, в том числе за счет использования клеточных культур, выделение и размножение этого микроорганизма до сих пор занимают от нескольких недель до нескольких месяцев [38].
Маленькие размеры M. genitalium делают невозможным ее визуальное обнаружение с помощью световой микроскопии.
М. genitalium и наиболее генетически близкая к ней М. pneumoniae имеют ряд общих структурных особенностей. Значительное антигенное сходство между этими двумя видами микоплазм служит серьезным препятствием для серологической диагностики. Уже в 1982 г., на самых ранних этапах изучения М. genitalium, была продемонстрирована значительная перекрестная реактивность, между М. genitalium и М. pneumoniae в реакциях связывания комплемента, ингибирования метаболизма и непрямой гемагглютинации [39].
Таким образом, из-за непригодности традиционных бактериологических методов диагностики обеспечить адекватную идентификацию М. genitalium было практически невозможно до тех пор, пока не были разработаны молекулярно-биологические тесты [40]. Данные исследований с использованием ПЦР для выявления М. genitalium у мужчин с НГУ были впервые опубликованы в 1993 г. [14]. В дальнейшем применение метода ПЦР позволило получить доказательства того, что М. genitalium — это возбудитель, передаваемый половым путем, способный индуцировать ряд заболеваний репродуктивного тракта как у мужчин, так и у женщин.
Среди большого многообразия гибридизационных методов анализа ДНК, метод ПЦР наиболее широко используется как для научных исследований, так и для диагностики в практическом здравоохранении. Общий принцип ПЦР основан на амплификации целевого специфического фрагмента ДНК с помощью фермента ДНК-полимеразы.
В 2002 г. было опубликовано первое исследование, в котором для анализа ДНК М. genitalium был применен метод ПЦР в реальном времени [11]. Данная технология позволяет регистрировать накопление специфического продукта амплификации непосредственно в процессе реакции в режиме реального времени, что существенно сокращает время анализа и снижает риск контаминации. Кроме того, методология ПЦР в реальном времени позволяет проводить количественную оценку исследуемой мишени в пробе.
С 2015 г. в действующие отечественные клинические рекомендации по ведению пациентов с урогенитальными инфекциями включен метод НАСБА. НАСБА — метод амплификации молекул рибосомальной РНК. РНК — прямой маркер наличия возбудителя в исследуемом биоматериале. Отличия НАСБА от ПЦР:
1) количество мишеней для НАСБА в сотни и тысячи раз больше, чем для ПЦР, следовательно, у НАСБА более высокая аналитическая чувствительность;
2) РНК, в отличие от ДНК, менее стабильные молекулы, поэтому положительные результаты НАСБА являются более точным маркером наличия инфекции и делают возможной оценку эффективности антибактериальной терапии на ранних сроках.
Как правило, для выявления М. genitalium используют биологический материал цервикального канала и уретры. Помимо этого, образцы, полученные неинвазивным путем (моча и самостоятельно полученные вагинальные пробы), являются такими же чувствительными, как и с использованием цервикальных и уретральных проб. Неинвазивный способ получения материала предпочитают сами пациенты, что значительно облегчает проведение скрининга [41].
Лечение М. genitalium-инфекции
М. genitalium признана безусловным патогеном, поэтому обнаружение этого микроорганизма является абсолютным показанием для назначения этиотропной терапии. Лечение больных M. genitalium-инфекцией предотвращает дальнейшую передачу возбудителя и развитие осложнений, включающих ВЗОМТ и трубное бесплодие [34].
Для лечения заболеваний, ассоциированных с М. genitalium, традиционно используют тетрациклины, макролиды и фторхинолоны.
Тетрациклины — антибиотики широкого спектра действия, оказывающие на чувствительные микроорганизмы бактериостатический эффект. Тетрациклины активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также спирохет, риккетсий, хламидий и микоплазм.
Макролиды — продуцируемые некоторыми видами Streptomyces антибиотики широкого спектра действия, характеризуются наличием в их молекуле макроциклического лактонного кольца. Макролиды проявляют бактериостатический эффект, связываясь с 50S субъединицей рибосомы, что нарушает синтез белка. Среди препаратов данной группы наиболее широко применяют азитромицин и джозамицин.
Фторхинолоны — фторированные производные налидиксовой кислоты и других хинолонов, спектр активности которых в большей степени включает грамотрицательные бактерии. Фторхинолоны обладают бактерицидным эффектом, ингибируют ДНК-гиразу и топоизомеразу IV — ферменты, участвующие в репликации ДНК.
Европейское руководство по ведению больных М. genitalium-инфекцией (2016) содержит рекомендации, согласно которым следует проводить лечение по трем линиям терапии.
Как указано в табл. 1, в
В России приняты схемы этиотропного лечения M. genitalium-инфекции, представленные в табл. 2.
Как видно из табл. 2, в Клинических рекомендациях РОДВК в качестве препаратов выбора обозначены доксициклин и джозамицин, что не соответствует Европейским рекомендациям (в отношении доксициклина). Кроме того, значительно различается длительность терапии всеми антибактериальными препаратами (до 21 дня).
Современной ключевой проблемой лечения М. genitalium-инфекции является стремительное развитие антибиотикорезистентности возбудителя. Неудачи лечения М. genitalium-инфекции обусловлены инфицированием мутантными штаммами и формированием мутаций, определяющих резистентность к антибиотикам в процессе лечения.
Эффективность доксициклина, как показано в нескольких контролируемых исследованиях, недостаточна для элиминации M. genitalium и составляет от 30 до 40% [42].
Азитромицин, применяемый однократно в дозе 1 г, ранее был эффективен в лечении М. genitalium-инфекции — в ранних исследованиях показатели эффективности составляли приблизительно 85% [43]. Однако в последующих работах [44] отмечали уменьшающуюся эффективность к 40%, что вызвано быстро увеличивающейся распространенностью устойчивости к макролидам, скорее всего из-за широкого использования азитромицина в однократной дозе 1 г.
Имеется предположение, что азитромицин 1 г однократно более вероятно вызывает развитие устойчивости к макролидам по сравнению с курсовым режимом [45]. В наблюдательном исследовании изучали формирование устойчивости после расширенного курса азитромицина [46]. В этом исследовании продемонстрировано, что ни у одного из 77 пациентов не возникла устойчивость после курсового применения азитромицина. В отличие от этого, у 10% из 318 пациентов, получавших лечение 1 г азитромицина в 6 исследованиях, развилась устойчивость во время лечения по сравнению с расширенным курсом терапии. С другой стороны, в исследовании показано, что резистентность возникает также при лечении расширенным курсом азитромицина, так как у 3 (6,5%) из 46 больных развилась устойчивость после терапии [47].
Устойчивость к антибактериальным препаратам из группы макролидов у M. genitalium связана с нуклеотидными заменами в V домене гена 23S рРНК в позициях А2058, А2059, С2038 и А2062 (E. coli). Изучение нуклеотидной последовательности в данном регионе генома возбудителя позволяет выявлять микроорганизмы, устойчивые к препаратам группы макролидов [48]. Мутация в положении A2062G рибосомного гена 23 (отличающийся от мутаций A2058G/A2059G, описанных для азитромицина) впервые была описана в России для джозамицина [49]. В пробирке эта мутация привела к сопротивлению M. pneumoniae к пристинамицину.
Показатели устойчивости к макролидам значительно варьируются географически. Там, где азитромицин в дозе 1 г используют для лечения НГУ, устойчивость обычно варьирует в пределах 30—45% [50], а в Гренландии, где азитромицин широко используют для лечения инфекций, сообщают о практически 100% устойчивости [51].
Другой макролид — джозамицин, широко используют в России для лечения M. genitalium-инфекции. Препарат относится к первой линии лечения. В одном исследовании, где применяли джозамицин 500 мг 3 раза в день в течение 10 дней, регистрировали уровень элиминации M. genitalium-инфекции на 93,5% у мужчин с уретритом [49].
Моксифлоксацин обычно используют как препарат второй линии. Моксифлоксацин обладает бактерицидным действием и, как правило, хорошо переносится. В ранних исследованиях его эффективность приближалась к 100% [46]. Однако уменьшающийся показатель эффективности лечения моксифлоксацином наблюдают прежде всего у пациентов Азиатско-Тихоокеанского региона. Антибактериальная активность фторхинолонов связана с их ингибирующим воздействием на ДНК-гиразу (состоящую из двух GyrA и двух GyrB субъединиц) и топоизомеразу IV (состоящую из двух ParC и двух ParE субъединиц). Было установлено, что мутации в генах gyrA, gyrB, parC и parE обусловливают формирование устойчивости возбудителя к действию антибактериальных препаратов ряда фторхинолонов [52]. Значительная часть штаммов M. genitalium имели одновременно сопротивление к макролидам и фторхинолонам, оставляя очень мало доступных вариантов лечения [53].
Пристинамицин — единственный антибактериальный препарат с зарегистрированной эффективностью у пациентов с инфекцией M. genitalium, устойчивой к азитромицину, моксифлоксацину, и во многих случаях также к расширенному курсу доксициклина (100 мг два раза в день в течение 14 дней) [53]. В Европе данный препарат зарегистрирован только во Франции. Он должен использоваться в максимальной рекомендуемой дозе 1 г 4 раза в день в течение 10 дней; для пациентов это последняя известная активная антибактериальная терапия. Снижение дозы не рекомендуется, так как некоторые из штаммов, устойчивых ко многим лекарственным препаратам, имеют повышенную минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) 0,5 мг, что может привести к неудаче при более низких дозах [54].
Проблема антибиотикорезистентности M. genitalium
Одной из современных ключевых проблем лечения M. genitalium-инфекции является стремительное развитие резистентности M. genitalium к антибактериальным препаратам различных фармакологических групп по всему миру.
Доля мутантных штаммов во Франции составляет 13,2% с ежегодным приростом на 10—15,4% [55]; в Австралии — 31% [56] с увеличением до 63,6%; в Сингапуре — 25% [57]. В Бельгии оценили долю мутантных штаммов M. genitalium, устойчивых к макролидам, среди женщин, занимающихся коммерческим сексом, — показатель составил 6,2% [58].
В Дании, Норвегии и Швеции в 2016 г. изучили устойчивость M. genitalium к азитромицину и моксифлоксацину. Распространенность резистентных мутаций для азитромицина и моксифлоксацина составляла 41,4 (17,7—56,6) и 6,6% (4,1—10,2%) соответственно. Также в этих странах была обнаружена множественная лекарственная устойчивость (2,7; 1,1—4,2%) [59].
Устойчивость к макролидам и фторхинолонам в Канаде достигает 58 и 20% соответственно; в Великобритании резистентность составляет 82,4 и 4,9%; в Испании — 35 и 8% соответственно [60].
В своей работе 2003 г. L. Falk и соавт. [61] указывают, что у 71% женщин и 63% мужчин с M. genitalium возбудитель вновь выявлен после лечения доксициклином. В Европейских рекомендациях по ведению больных M. genitalium-инфекцией (2016) указано, что эффективность доксициклина в настоящее время не превышает 30% [62].
Появление мультирезистентных штаммов M. genitalium отмечено уже во многих странах. Доля таких штаммов в Австралии составляет 9,8% [63], в Японии — 30,8% [64]. В отечественной литературе имеются единичные публикации, посвященные изучению частоты выявления резистентных штаммов M. genitalium. В одной из работ изучали распространенность и характер мутаций M. genitalium к макролидам и фторхинолонам в четырех городах России и в Эстонии за период 2013—2016 гг. Мутации резистентности к макролидам обнаружены в 4,6% образцов из России (0,7—6,8% в разных городах) и в 10% образцов из Эстонии. Частота мутаций, связанных с резистентностью к фторхинолонам, составляла 6,2% в России (2,5—7,6% в разных городах) и 5% в Эстонии. Примерно 1% образцов в обеих странах содержали мутации как к макролидам, так и к фторхинолонам [65].
Выводы
Разработка новых методов ведения больных M. genitalium-инфекции на основании изучения спектра генетических мутаций возбудителя в сопоставлении с клиническими данными является в настоящее время одной из актуальных задач дерматовенерологии и смежных специальностей. Изучению данной проблемы в клиническом отделе дерматовенерологии и косметологии «Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы уделяют большое внимание.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1e-mail: irina.vm@inbox.ru 2e-mail: aguschin1965@mail.ru