С астеническими расстройствами сталкиваются врачи разных специальностей. Частота встречаемости данной патологии составляет от 15 до 57%, а в амбулаторной практике достигает 90% [1—3]. Астения проявляется жалобами на слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, которые развиваются при отсутствии каких-либо избыточных усилий, и представляет патологическое состояние, требующее лечения [4]. Комплекс астенических расстройств обозначается терминами «астенический синдром» (АС) или «синдром хронической усталости» [5].
В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) астения кодируется в разных рубриках как проявление различных заболеваний, что приводит к определенной сложности изучения вопроса [6]. Отсутствие четких диагностических критериев и единой клинической классификации астении усугубляют проблему [2, 7, 8]. Перечисленные причины порождают трудности диагностики астении и терапии данного состояния.
Диагностика АС, помимо жалоб пациента, основывается на результатах анализа шкал и опросников — визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) астении, шкалы астенического синдрома (ШАС) С.Д. Малковой, многофакторного опросника астении А.М. Вейна и др. Результаты физикального исследования не могут выявить проявления АС, но способствуют выявлению первичной нозологии, приведшей к его развитию, что важно для успешного лечения АС в каждом конкретном случае.
Одним из видов АС является постинфекционная астения вследствие перенесенного вирусного или бактериального заболевания [9, 10]. Основными клиническими проявлениями постинфекционного АС, как и АС другой этиологии, являются выраженная усталость, быстрая утомляемость при выполнении как физической, так и интеллектуальной работы [11]. Постинфекционный АС при заболеваниях вирусной и бактериальной природы хорошо изучен, чего нельзя сказать про АС у пациентов, перенесших COVID-19. Стремительное развитие пандемии, полиморфизм клинической симптоматики, большой массив информации (зачастую противоречивой) о заболевании, требующей тщательного критического анализа, значительная вариабельность течения, отсутствие длительного катамнеза объясняют многообразие взглядов как на ведение пациентов в остром периоде COVID-19, так и на терапию постковидного АС. У пациентов с постинфекционным АС качество жизни снижается в среднем на 50%, что может сохраняться до полугода [12]. Предлагается рассматривать постковидный АС как «снижение физической и/или умственной работоспособности в результате изменений центральных, психологических и/или периферических механизмов вследствие COVID-19» [13]. Значительная выраженность астенических, вегетативных, когнитивных нарушений и снижение качества жизни у переболевших COVID-19 по сравнению с пациентами, перенесшими другие инфекционные заболевания, диктует целесообразность введения термина «постковидный синдром» [14]. Постковидный синдром включает признаки и симптомы, которые развиваются во время или после инфекции COVID-19, сохраняются более 12 нед, не объясняются альтернативным диагнозом, могут изменяться с течением времени, оказывают влияние на различные системы организма [15].
Постковидный синдром характеризуется повышенной утомляемостью, невозможностью сосредоточиться на выполняемой умственной работе, инсомнией, депрессией и разнообразными вегетативными дисфункциями [16—20]. Перечисленные симптомы развиваются у 80% больных как в остром периоде, так и после него, сохраняясь в течение длительного времени. Представленность различных симптомов по результатам метаанализа 7 исследований (n=47 910) распределяется следующим образом: чувство усталости (58%), головная боль (44%), расстройства внимания (27%), выпадение волос (25%), одышка (24%) [21]. Таким образом, преобладают проявления АС в сочетании с когнитивными нарушениями. У 16% пациентов наблюдаются скелетно-мышечные болевые (СМБ) синдромы [22]. Миалгия может развиваться как в одной, так и в нескольких мышцах, сопровождаться тендинитом, фасциитом, лигаментитом и продолжаться более 12 нед [23]. Артралгия вследствие COVID-19 наблюдается у 16—27% пациентов, проявляется болью в одном или нескольких суставах без признаков воспаления в них, может длиться более 8 нед [22, 24]. Артралгия и миалгия нередко сочетаются. Предполагается, что в основе СМБ при постковидном синдроме лежит неразрешенное воспаление [25].
Единая точка зрения на патогенез постковидного АС отсутствует. Обсуждается роль поражения нейронов и клеток глии головного мозга [26], повреждения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [27, 28], глимфатической системы головного мозга [13]. В качестве одного из основных механизмов развития постковидных астенических, когнитивных и вегетативных нарушений рассматривается системное воспаление [29—31].
Таким образом, невзирая на отсутствие единой теории патогенеза постковидного синдрома, имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о роли воспалительных и иммунных реакций, приводящих к нарушению функций нейронов, клеток глии, ГЭБ и мозгового кровообращения, а также расстройству метаболических процессов и энергетическому дефициту. Выраженность и длительность симптомов, очевидно, связаны с индивидуальной реакцией организма на инфекционное заболевание [32].
На сегодняшний день клинические рекомендации по терапии АС не разработаны. Отсутствие единого взгляда на патогенез АС в целом и постковидного АС в частности объясняет разнообразие предлагаемых вариантов лечения. Каждый вариант терапии основан на полученных знаниях, накопленном клиническом опыте представителей различных направлений медицинского сообщества и направлен на решение конкретных целей и задач. С целью коррекции когнитивных и тревожно-депрессивных расстройств предлагается применение холина альфосцерата как в качестве монотерапии [33], так и в сочетании с комбинированными препаратами [34—39]. Рассматривается возможность применения ноотропных препаратов с целью повышения нейропластичности при постковидном синдроме [32, 40, 41]. Имеются сообщения о возможном использовании комбинированной терапии (цитофлавин, сульбутиамин, пирроксан, гопантеновая кислота) для коррекции постковидных вегетативных дисфункций [42]. Для купирования СМБ при постковидном синдроме предлагается стандартная терапия с назначением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [43—45]. Имеются данные об эффективности немедикаментозных методов лечения пациентов с постковидным синдромом, включая рефлексотерапию [46, 47], ароматерапию [48], фитотерапию [48]. Анализ опубликованных работ, посвященных лечению постковидного АС, свидетельствует, что комплексный подход к терапии на сегодняшний день окончательно не разработан, как не существует и специфической этиотропной терапии. Отсутствуют результаты масштабных рандомизированных клинических исследований, доказывающие эффективность того или иного препарата и его преимущество перед другими, что не является поводом для отказа от лечения пациентов, нуждающихся в медицинской помощи.
Цель исследования — оценка эффективности комбинированной терапии постковидного (постинфекционного) АС с использованием препаратов Траумель С, Убихинон композитум и Коэнзим композитум.
Материал и методы
Препараты Траумель С, Убихинон композитум и Коэнзим композитум применялись в рамках рутинной клинической практики в соответствии с утвержденными производителем инструкциями. Выбор препаратов был обусловлен их фармакологическими свойствами, доказанными результатами многочисленных исследований. Траумель С — многокомпонентный препарат, в состав которого входит ряд минеральных и растительных компонентов, обладающих потенцирующим эффектом, что обусловливает широкий спектр действия: противовоспалительное, аналгезирующее, регенерирующее, антиэкссудативное и иммуномодулирующее [49, 50]. Он может применяться как в качестве монотерапии, так и в составе комплексной терапии при воспалительных заболеваниях различных органов и тканей. Отличием Траумель С от НПВП является его модулирующее воздействие на медиаторы воспаления без подавления ЦОГ-2, что существенно повышает безопасность терапии с сохранением ее эффективности [51—56]. Коэнзим композитум оказывает стимулирующее действие на митохондрии, выраженные анаболические свойства Коэнзим композитум являются основанием его применения при АС, стрессе [57—62]. Убихинон композитум назначается для активации механизмов дезинтоксикации путем восстановления блокированных ферментных систем. Препарат оказывает воздействие на многочисленные биохимические процессы, активирует митохондриальную фосфорилазу [63, 64], препятствует образованию избытка свободных радикалов, оказывает антинеопластический эффект. Коэнзим композитум и Убихинон композитум содержат в составе витамины группы B, витамин C, липоевую кислоту, субстраты цикла Кребса и микроэлементы, которые необходимы для функционирования митохондрий, обеспечивающих синтез важных метаболитов цикла Кребса.
В исследование были включены 104 взрослых пациента с постковидным (постинфекционным) АС, из которых 4 по различным причинам выбыли на начальном этапе и не были включены в окончательный анализ. Кодировка диагноза по МКБ-10 в соответствии с современными рекомендациями осуществлялась по двум рубрикам: G93.3 «Синдром утомляемости после перенесенной вирусной болезни» и U09.9 «Состояние после COVID-19».
Критерии включения: возраст от 18 до 65 лет; перенесенный COVID-19 и клиническое выздоровление от острого инфекционного заболевания; наличие АС продолжительностью от 2 нед до 6 мес; выраженность АС по ВАШ астении не менее 30 баллов; наличие подписанного информированного согласия.
Критерии невключения: систематическое применение антидепрессантов и/или транквилизаторов менее, чем за 1 мес до включения в программу; применение противоэпилептических препаратов, опиоидных анальгетиков на момент исследования; наличие органических заболеваний нервной системы, психических заболеваний, бронхиальной астмы, поллиноза, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, нарушения гемостаза; АС, связанный с онкологическим заболеванием, химиотерапией; наличие гиперчувствительности к исследуемым препаратам; беременность или лактация; другие состояния, которые, по мнению исследователя, делают участие пациента невозможным.
Все пациенты случайным методом были разделены на две группы по 50 больных, сопоставимые по полу и возрасту, которые находились под амбулаторным наблюдением, обследование проводили до начала лечения (визит 1) на 15-й и 30-й дни лечения (визиты 2 и 3) и через 30 дней после окончания курса терапии (визит 4).
Пациенты основной группы получали комбинированную терапию, включавшую Траумель С по 1 таблетке 3 раза в сутки, Убихинон композитум и Коэнзим композитум по 2,2 мл в/м, чередуя через день, в течение 1 мес (по 15 инъекций каждого препарата на курс лечения). В группе сравнения лечение осуществлялось также на протяжении 30 дней и включало прием экстракта элеутерококка 100 мг по 2 таблетки 2 раза в сутки до еды и комбинированные препараты витаминов группы B в дозировке, рекомендуемой производителем.
Перед началом исследования, помимо проведения физикального осмотра, состояние пациента оценивалось с использованием опросников и шкал: ВАШ астении, субъективной шкалы оценки астении (MFI-20), шкалы ШАС Л.Д. Малковой, опросника качества жизни (EQ-5D), опросника для выявления признаков вегетативных нарушений А.М. Вейна [65]. В ходе исследования проводились объективная и субъективная оценка безопасности и эффективности лечения (опросник GCIC), а также субъективная оценка удовлетворенности и комфортности лечения. Дизайн исследования представлен на рис. 1.
Рис. 1. Дизайн исследования.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного пакета Statistica 12.0. Проверка на нормальность распределения признака осуществлялась с помощью W-теста Шапиро—Уилка. Описательный анализ включал определение медианы и квартилей (Me [Q1—Q3]) для ненормально и несимметрично распределенных параметров. Сравнительный анализ связанных групп основывался на определении достоверности разницы показателей по Т-критерию Вилкоксона, а также методом дисперсионного анализа ANOVA для связанных групп. Корреляционный анализ проведен методом Спирмена с указанием силы корреляции (rS). Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05 [66].
Результаты
В исследовании приняли участие 100 пациентов — 44 (44%) мужчины, 56 (56%) женщин, средний возраст 39 [30; 48] лет. Оценка демографических показателей не выявила статистически значимых различий между двумя группами. Пациенты предъявляли жалобы, которые были объединены в группы: болевые, вегетативные, когнитивные. К болевым жалобам относились головная боль и СМБ (в суставах, мышцах, спине). Вегетативные нарушения включали общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, колебания артериального давления (АД), раздражительность, нарушение сна. Когнитивные нарушения были представлены жалобами на снижение концентрации внимания, ухудшение запоминания, снижение памяти. Все пациенты испытывали общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, снижение памяти, снижение концентрации внимания, раздражительность, ухудшение процесса запоминания. Реже имелись головная боль и СМБ. У части пациентов отмечались инсомния, колебания АД, метеозависимость, гипергидроз, ощущение «приливов», периодическое похолодание конечностей.
Головная боль носила диффузный характер без четкой локализации, развивалась во второй половине дня, обычно сочеталась с нарастанием общего утомления, не превышала 4 баллов по ВАШ боли, не требовала терапии. Пациенты основной группы не отмечали уменьшения головной боли к визиту 2, а к окончанию курса лечения полное исчезновение боли наблюдалось у 1/2 больных. В группе сравнения интенсивность головной боли по ВАШ боли не изменилась к визиту 2 и незначительно снизилась к визиту 3. Головокружение было представлено отдельными эпизодами несистемного характера (неустойчивость, потемнение в глазах, мелькание мушек перед глазами, чувство дурноты), которые возникали преимущественно в момент вставания из положения сидя или лежа. У пациентов обеих групп жалоба на головокружения регрессировала одной из первых, сохраняясь к концу лечения менее чем в 1/2 случаев.
Более 1/2 пациентов на визите 1 отмечали колебания АД. У 18% пациентов основной группы и 8% — группы сравнения стабилизация АД отмечалась на визите 2, а на визите 4 — у 24 и 16% соответственно. Выраженность общей слабости и повышенной утомляемости у пациентов основной группы оставалась без изменений на визите 2, к окончанию лечения сохранялась соответственно у 34 и 54% пациентов, при этом она уменьшалась. Эти же жалобы у пациентов группы сравнения начинали уменьшаться на визите 2, а к концу лечения сохранялись у 36 и 50% соответственно, что было сопоставимо с основной группой. Жалоба на снижение работоспособности к визиту 2 исчезла у 28% пациентов основной группы и 34% — группы сравнения, сохранившись на визите 4 у 50% пациентов основной группы и 58% — группы сравнения.
Раздражительность наблюдалась у пациентов обеих групп на визите 1. Через 2 нед изменений не наблюдалось, на визите 4 частота жалобы значительно снизилась у 46% пациентов основной группы и 38% — группы сравнения. Выраженность когнитивных нарушений уменьшилась по всем показателям к окончанию курса терапии более чем у 1/2 больных, за исключением снижения памяти в группе сравнения. Инсомния встречалась у 2/3 пациентов (n=63), при этом жалобы не были однотипными. На нарушение процесса засыпания жаловались 24% пациентов, 42,7% отмечали неглубокий сон с частыми пробуждениями, 15,9% — инверсию сна, 17,4% — наличие различных комбинаций инсомнии. К окончанию лечения инсомния сохранилась у 50% пациентов основной группы и 72% — группы сравнения.
СМБ была представлена артралгиями (95% больных), миалгией (43%) и дорсалгией (49%). Термином «артралгия вследствие COVID-19» обозначается боль, не связанная с артритом (без признаков локального воспаления) в одном или нескольких суставах [50, 51]. Все перечисленные проявления СМБ протекали как изолированно, так и в различных комбинациях. Боль в большинстве случаев носила ноющий, непостоянный характер, имела тенденцию к изменению локализации (была «летучей»), часть пациентов указывали на наличие четко локализованных очагов боли. У 1/2 пациентов основной группы выраженность всех типов СМБ уменьшилась к визиту 2, и еще на 1/4 — к концу курса терапии. В группе сравнения проводимая терапия не оказала существенного влияния на СМБ.
На визите 2 в основной группе частота ряда клинических проявлений была значимо ниже, включая колебания АД (p=0,033), артралгии (p=0,0021), дорсалгию (p=0,043), миалгии (p=0,039). Уменьшение количества жалоб продолжало нарастать к визиту 3 в основной группе, пациенты которой значимо реже, чем в группе сравнения, отмечали головную боль (p=0,043), артралгии (p=0,0021), дорсалгию (p=0,014), мышечную боль (p=0,012) (рис. 2).
Рис. 2. Динамика жалоб у обследованных больных.
Все пациенты предъявляли жалобы, характерные для дисфункции вегетативной нервной системы, причем часть из них отмечали наличие этих жалоб и до заболевания COVID-19. Проведенное лечение практически не повлияло на выраженность вегетативной дисфункции. Выраженность АС имела статистически значимую положительную динамику у пациентов обеих групп при отсутствии значимых различий (табл. 1).
Таблица 1. Оценка динамики выраженности АС, ВАШ астении, баллы
| Группа | Визит 1 | Визит 2 | Визит 3 | Визит 4 | p |
| Основная | 6 [6; 7] | 5 [5; 6] | 3 [3; 4] | 2 [2; 4] | <0,001 |
| Сравнения | 6 [6; 7] | 5 [5; 6] | 3 [3; 4] | 2 [2; 4] | <0,001 |
Примечание. Здесь и в табл. 3: p — статистическая значимость различий между 1-м и 4-м визитами.
У пациентов обеих групп к визиту 3 имело место выраженное снижение значений по шкале MFI-20. При этом положительная динамика наблюдалась по каждому показателю и была характерна для обеих групп без значимых различий между ними (табл. 2).
Таблица 2. Динамика выраженности АС, шкала MFI-20, баллы
| Подшкала MFI-20 | Основная группа | Группа сравнения | |||||||
| визит 1 | визит 2 | визит 3 | p | визит 1 | визит 2 | визит 3 | p | ||
| Суммарное значение | 79 [77; 80,5] | 74 [71; 75,5] | 56 [52; 62] | 0,001 | 78 [77; 80] | 74 [68; 76] | 56 [52; 62] | 0,001 | |
| Общая астения | 17 [17; 19] | 15 [15; 16] | 11 [11; 11,5] | 0,001 | 17 [17; 19] | 15 [15; 16] | 11 [11; 11] | 0,002 | |
| Пониженная активность | 15 [15; 17] | 15 [13,5; 16] | 11 [10; 12] | 0,001 | 15 [15; 17] | 15 [13; 16] | 11 [9; 12] | 0,002 | |
| Снижение мотивации | 14 [12; 15] | 13 [12; 15] | 11 [10; 12] | 0,001 | 14 [12; 14] | 12 [12; 15] | 11 [10; 12] | 0,001 | |
| Физическая астения | 16 [14; 16] | 15 [14; 15] | 11 [9; 11,5] | 0,001 | 16 [14; 16] | 14 [12; 15] | 11 [9; 11] | 0,001 | |
| Психическая астения | 16 [16; 16] | 16 [14,5; 16] | 13 [12; 16] | 0,001 | 16 [16; 16] | 16 [15; 16] | 13 [12; 16] | 0,01 | |
Примечание. p — статистическая значимость различий между 1-м и 3-м визитами.
По шкале ШАС в обеих группах перед началом лечения степень выраженности астении оценивалась как «умеренная» у 51 (51%) пациента и «слабая» — у 49 (49%). В обеих группах к концу лечения наблюдалась значительная положительная динамика без значимых различий между показателями основной группы и группы сравнения (76 [74; 79] и 54 [51; 59] балла на визитах 1 и 4 в основной группе, p<0,001 и 75 [73; 78] и 54 [51; 59] балла в группе сравнения соответственно, p<0,001). У 22 (22%) пациентов к концу лечения АС полностью регрессировал.
В результате лечения качество жизни пациентов значимо улучшилось и достигло максимального результата на визите 4 (табл. 3).
Таблица 3. Динамика показателей качества жизни у обследованных больных, баллы
| Показатель | Основная группа | Группа сравнения | ||||||||
| визит 1 | визит 2 | визит 3 | визит 4 | p | визит 1 | визит 2 | визит 3 | визит 4 | p | |
| EQ-5D | 3 [3; 3,5] | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] | 2 [2; 3] | >0,05 | 3 [3; 4] | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] | 2 [2; 3] | >0,05 |
| Опросник качества жизни | 45 [40; 45] | 60 [55; 65] | 70 [60; 78] | 80 [70; 85] | <0,001 | 45 [40; 50] | 60 [55; 65] | 75 [61; 80] | 80 [70; 85] | <0,001 |
Установлено, что в основной группе показатели качества жизни (опросник EQ-5D) имеют обратную корреляционную связь с выраженностью общей астении (rS=–0,47, p=0,0053), пониженной активности (rS=–0,61, p=0,002), снижением мотивации (rS=–0,63, p=0,0001), физической (rS=–0,3, p=0,03) и психической (rS=–0,33, p=0,019) астении (шкала MFI-20). Показатели качества жизни имели обратную корреляционную связь с показателями по шкале ШАС (rS=–0,56, p=0,0017). В группе сравнения показатели качества жизни также имели обратную корреляционную связь с выраженностью общей астении (rS=–0,57, p=0,0019), пониженной активностью (rS=–0,7, p=0,0001) и снижением мотивации (rS=–0,65, p=0,0001). Связи выраженности физической (rS=–0,25, p=0,083) и психической (rS=–0,14, p=0,19) астении и результатов оценки по шкале ШАС в группе сравнения выявлено не было. Таким образом, в обеих группах имел место регресс астении, однако у пациентов группы сравнения он оказался менее выраженным.
Комфортность терапии все пациенты группы сравнения субъективно оценили в максимальные 10 баллов. Этот показатель был несколько ниже у пациентов основной группы, что объяснялось определенным дискомфортом от внутримышечного введения препаратов на протяжении длительного срока (1 мес).
Обсуждение
У пациентов обеих групп в результате проведенного лечения был отмечен положительный эффект, однако степень его выраженности, наряду с динамикой отдельных симптомов и жалоб, была различной в двух группах. Выраженность общей астении, пониженной активности и снижения мотивации значительно уменьшилась у всех пациентов, значимых различий между двумя группами к концу лечения не наблюдалось. При этом у пациентов группы сравнения отсутствовала связь показателей качества жизни с выраженностью физической и психической астении, в то время как в основной группе имелась обратная связь с выраженностью астении, что указывает на повышение качества жизни при снижении выраженности астении.
Одним из важных отличий между группами явилось изменение выраженности и характера болевых синдромов вне зависимости от их локализации. Головная боль и СМБ снижались уже через 2 нед от начала терапии и у большинства пациентов основной группы полностью регрессировали к концу лечения. В группе сравнения также имело место уменьшение частоты и выраженности болевых синдромов, но в значительно меньшей степени, с сохранением боли к концу лечения. Очевидно, что данный факт был обусловлен присутствием в терапевтической схеме основной группы препарата Траумель С, обладающего противовоспалительным и аналгезирующим действием. Кроме того, препараты Убихинон композитум и Коэнзим композитум имеют в составе витамины группы B, которые оказывают дополнительный противоболевой эффект. Применение в группе сравнения мультивитаминных препаратов, имеющих в составе витамины группы B, также оказывало некоторый анальгетический эффект, который был значительно ниже, чем в основной группе. Проявления вегетативной дисфункции у пациентов обеих групп практически не изменились к концу лечения.
Некоторое уменьшение выраженности когнитивных нарушений у части пациентов происходило за счет снижения уровня астенизации, однако их полного регресса не наблюдалось ввиду отсутствия ноотропного действия у применяемых препаратов. Снижение частоты и выраженности инсомнии к концу лечения преобладало в основной группе.
Таким образом, по результатам проведенного лечения можно сделать вывод о большей эффективности предлагаемого режима лечения постковидного АС по сравнению с одной из распространенных схем, что делает обоснованным его применение.
Заключение
Характер нарушений, наблюдаемых при постковидном АС, диктует целесообразность применения для их коррекции многокомпонентных препаратов биорегуляционной медицины. Взаимные синергии от одновременного применения препаратов Траумель С, Убихинон композитум и Коэнзим композитум повышают эффективность терапии. Результаты проведенного исследования показали преимущества комбинированной терапии постковидного (постинфекционного) АС с использованием биорегуляционных препаратов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.