В практике клинициста астеническое расстройство может встречаться при различных заболеваниях, а также как самостоятельный клинический синдром — хроническая патологическая утомляемость (синдром хронической усталости). Помимо повышенной слабости и утомляемости, астения проявляется когнитивными нарушениями, вегетативными расстройствами, эмоциональными и мотивационными нарушениями [1, 2]. Постинсультная астения — многофакторный синдром, характеризующийся быстрой истощаемостью во время умственной деятельности, усталостью, редукцией энергетического потенциала и отсутствием мотивации к активной деятельности у пациентов, перенесших инсульт. В остром периоде инсульта симптомы астении возникают у 59—77% пациентов [3, 4]. Постинсультная астения может быть связана непосредственно с органическим поражением головного мозга, а также представлять психологическую реакцию пациента на необходимость адаптироваться к новым, неблагоприятным условиям жизни [5].
В настоящее время нет ясного понимания, какие именно анатомические структуры центральной нервной системы вовлечены в формирование ранней постинсультной астении [6]. По данным немногочисленных исследований, существует связь между манифестацией усталости в остром периоде инсульта с поражением базальных ганглиев, внутренней капсулы, префронтальной коры и поясной извилины [7—9]. Наиболее часто в клинической практике для оценки постинсультной астении используется шкала астенических расстройств Multidimensional Fatigue Inventory-20 (MFI-20), включающая суммарную оценку астенического синдрома, пониженной активности, снижения мотивации, физической и психической астении. Связь патогенетических механизмов развития инсульта и астенического синдрома обусловлена каскадом гипоксических реакций, включающих повышенное перекисное окисление липидов, угнетение синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), внутриклеточный ацидоз, нарушение нейротрансмиттерного обмена и др. [10].
В настоящее время нет четкого алгоритма лечения пациентов с постинсультной астенией. В медикаментозном лечении традиционно используются препараты, влияющие на метаболизм и энергетический потенциал клетки путем образования АТФ [11]. К числу метаболических препаратов относится мельдоний (Милдронат), обладающий свойствами цитопротектора в условиях гипоксии за счет снижения синтеза эндогенного карнитина и транспорта активных форм жирных кислот [12, 13]. Мультимодальный механизм действия Милдроната способствует улучшению мозгового кровообращения и нейромодуляции, что обусловливает целесообразность его применения у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта (ИИ).
Цель исследования — выявить клинические особенности астенического синдрома с последующей оценкой эффективности терапии Милдроната у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ.
Материал и методы
Проспективное исследование проводилось на базе регионального сосудистого центра ГБУЗ КО «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи». В исследование включены 94 пациента с ИИ, верифицированным с применением клинико-инструментальных методов в рамках стандарта оказания медицинской помощи больным с острым инсультом; средний возраст пациентов 65,6±9,5 года. Оценка нейровизуализационных показателей (характер и локализация инсульта) проводилась по данным компьютерной томографии головного мозга.
Критерии включения: верифицированный диагноз ИИ; возраст от 50 до 80 лет; значения по шкале инсульта национальных институтов здоровья (NIHSS) ≤12 баллов; способность самостоятельно или с помощью врача заполнять анкетные формы, подписание информированного согласия.
Критерии невключения: предшествующее тяжелое неврологическое и психическое заболевание; декомпенсация коморбидных заболеваний; соматические осложнения инсульта; грубая моторная и сенсорная афазия; повторный инсульт, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака; угнетение сознания. При поступлении осуществлялась оценка неврологического дефицита по шкале NIHSS. Оценка психоэмоционального статуса проводилась на 10-й день госпитализации с использованием шкалы MFI-20, Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), шкалы оценки апатии (Apathy Evaluated Scale, AES).
У 30 пациентов с верифицированным астеническим синдромом к базисной терапии был добавлен препарат Милдронат в суточной дозе 1000 мг (500 мг 2 раза в сут) в течение 1 мес с последующей оценкой эффективности лечения.
Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 3.0.1 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова—Смирнова, описывались с помощью среднего (M) и стандартного отклонения (SD), медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1; Q3). Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при p≤0,05. Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии.
Результаты
Основанием диагностики астенического синдрома является повышение общего балла >12 по одной из субшкал. Средний уровень физической астении у обследованных пациентов составил 14,5±2,6 балла, психической астении — 12,5±2,4 балла, общей астении — 12,2±2,6 балла, пониженной активности — 12,9±2,4 балла, сниженной мотивации — 12,0±2,2 балла. Результаты оценки выраженности астенического синдрома при различной локализации ИИ представлены в табл. 1.
Таблица 1. Проявления астенического синдрома при различной локализации ИИ, шкала MFI-20, баллы, M±SD
| Проявление астении | Локализация очага ИИ | |||||||
| правое полушарие | левое полушарие | лобная (n=16) | подкорковая (n=13) | теменная (n=18) | височная (n=15) | лобно-височная (n=14) | теменно-затылочная (n=18) | |
| Общая астения | 12,5±2,4 | 12,3±3,2 | 11,3±3,2 | 17,2±3,4* | 13,3±2,2 | 9,5±3,2 | 10,0±2,2 | 12,5±2,1 |
| Пониженная активность | 13,1±1,6 | 12,8±1,8 | 12,4±2,1 | 12,4±1,9 | 12,5±2,4 | 10,7±2,6 | 11,3±1,5 | 18,5±1,93* |
| Сниженная мотивация | 11,9±2,6 | 12,2±2,4 | 12,6±2,6 | 12,2±2,9 | 12,0±2,5 | 7,4±2,4 | 17,3±2,4* | 10,8±2,5 |
| Психическая астения | 12,2±3,0 | 12,9±3,2 | 19,5±3,2* | 11,3±2,2 | 12,4±2,3 | 11,0±1,9 | 10,7±3,8 | 11,1±3,4 |
| Физическая астения | 13,3±3,3 | 15,7±3,4* | 14,0±2,6 | 18,0±2,6* | 15,0±3,3 | 14,5±2,1 | 14,0±3,2 | 13,0±3,3 |
Примечание. * — отличия между группами статистически значимы, p<0,05.
При оценке выраженности астении у пациентов с различной локализацией ИИ установлено, что статистически значимо более высокий уровень общей и физической астении имел место у пациентов с поражением базальных ганглиев. Снижение мотивации оказалось более выражено при поражении лобно-височной доли, а ограничение активности — теменно-затылочной. Выраженность физической астении оказалась более выраженной при развитии ИИ в левой гемисфере.
Исходный уровень значений по шкале NIHSS составил 7,0 [4,5; 10,0] балла. Среднее значение выраженности депрессии составило 10 [9; 11] баллов, тревожности — 11 [9; 12] баллов, апатии — 21 [12; 27] балл, что соответствует умеренному уровню депрессии и клинически выраженной тревоги, а также апатии. Установлены различной тесноты и направленности связи между проявлениями астении и эмоциональных нарушений (табл. 2).
Таблица 2. Результаты анализа корреляционных связей показателей выраженности астении и эмоциональных нарушений
| Показатель | Характеристика корреляционной связи | ||
| r Пирсона | теснота связи по шкале Чеддока | p | |
| Пониженная активность — Апатия | 0,418 | Умеренная | 0,041* |
| Снижение мотивации — Апатия | 0,678 | Умеренная | 0,005* |
| Физическая астения — Апатия | 0,053 | Нет связи | 0,600 |
| Общая астения — Апатия | –0,004 | Нет связи | 0,968 |
| Психическая астения — Апатия | –0,003 | Нет связи | 0,980 |
| Физическая астения — Тревожность | –0,005 | Нет связи | 0,961 |
| Психическая астения — Тревожность | 0,084 | Нет связи | 0,405 |
| Общая астения — Тревожность | 0,001 | Нет связи | 0,994 |
| Пониженная активность — Тревожность | –0,036 | Нет связи | 0,721 |
| Снижение мотивации — Тревожность | 0,415 | Умеренная | 0,047* |
| Фзическая астения — Депрессия | –0,003 | Нет связи | 0,980 |
| Общая астения — Депрессия | –0,057 | Нет связи | 0,572 |
| Психическая астения — Депрессия | –0,132 | Слабая | 0,190 |
| Пониженная активность — Депрессия | –0,067 | Нет связи | 0,507 |
| Снижение мотивации — Депрессия | 0,024 | Нет связи | 0,816 |
| Физическая астения — NIHSS | 0,719 | Высокая | 0,024* |
| Психическая астения — NIHSS | 0,567 | Умеренная | 0,045* |
| Пониженная активность — NIHSS | –0,077 | Нет связи | 0,446 |
| Снижение мотивации — NIHSS | 0,021 | Нет связи | 0,836 |
| Общая астения — NIHSS | –0,060 | Нет связи | 0,554 |
Примечание. * — корреляционные связи статистически значимы, p<0,05.
При оценке показателей была установлена прямая корреляционная связь между показателями «Пониженная активность» и «Снижение мотивации» (шкала MFI-20) с уровнем апатии (шкала AES). Прогностическая модель свидетельствует, что при увеличении оценки апатии по шкале AES на 1 балл следует ожидать увеличения оценки сниженной мотивации по шкале MFI-20 на 0,286 балла и пониженной активности — на 0,326 балла. При оценке связи параметров MFI-20 и HADS была установлена прямая связь между уровнем тревожности и снижением мотивации. При увеличении выраженности тревожности (шкала HADS) на 1 балл следует ожидать увеличения оценки сниженной мотивации по шкале MFI-20 на 0,39 балла. Установлена прямая связь с тяжестью проявлений физической и психической астении с выраженностью неврологического дефицита (шкала NIHSS). При увеличении значений по шкале NIHSS на 1 балл следует ожидать увеличения тяжести физической астении по шкале MFI-20 на 0,473 балла и психической астении — на 0,361 балла. Зависимость параметров HADS, NIHSS, апатии от показателей MFI-20 представлена на рис. 1.
Рис. 1. Зависимость параметров HADS, NIHSS и апатии от выраженности астении.
На фоне применения Милдроната по 1000 мг/сут установлено значительное снижение уровня депрессии (p<0,005), устранение пониженной активности, общей и психической астении (рис. 2).
Рис. 2. Результаты обследования больных на фоне лечения, баллы.
Анализ результатов усредненных процентных изменений параметров относительно начала лечения выявил наиболее значимый эффект применения препарата Милдронат в отношении выраженности сниженной активности и психической астении, которые составили 30,1 и 23,3% соответственно (рис. 3).
Рис. 3. Результаты оценки динамики клинического состояния на фоне терапии Милдронатом, шкалы MFI-20 и HADS (%).
Обсуждение
Результаты исследования показали высокую распространенность и полиморфизм астенических расстройств у пациентов в остром периоде ИИ. В основе развития и персистенции подтипов астении лежат различные факторы, включая локализацию и латерализацию поражения, выраженность неврологического дефицита и непосредственную связь с постинсультными эмоциональными расстройствами. Наличие общей и физической астении чаще наблюдается при поражении подкорковых структур. Данное наблюдение согласуется с результатами предыдущих исследований, продемонстрировавших роль поражения подкорковых ядер и таламуса в развитии астенического синдрома, обусловленного уменьшением нейронной активности и снижением активации кортико-стриарного и кортико-таламического путей [14, 15].
Важным вопросом является проявление психической астении и снижения мотивации при поражении лобных и лобно-височных структур. Анатомо-функциональные взаимоотношения этих структур связаны с активацией префронтальной коры, островковой доли и передней цингулярной коры [16]. Дисфункция указанных структур позволяет объяснить взаимосвязь психических и мотивационных составляющих астении с другими проявлениями ИИ, в первую очередь с постинсультной депрессией, тревожностью и апатией, которые имеют общий нейроанатомический базис и лежат в основе нарушений поведения [17, 18]. Сниженная активность чаще наблюдалась при теменно-затылочной локализации инсульта и была связана с нарушением кровообращения в бассейне задней мозговой артерии. По данным немногочисленных исследований, это объясняется функциональной дезинтеграцией префронтальной и затылочной коры, что в свою очередь отражает двунаправленную связь между постинсультной астенией и нарушениями исполнительной и зрительной функций [19]. Однако данный вопрос остается дискутабельным и требует дальнейших исследований для уточнения связи локализации поражения и когнитивных нарушений с проявлениями астенического синдрома. Выраженность неврологического дефицита при ИИ (оценка по шкале NIHSS) тесно коррелирует с более низкими показателями по шкалам физической и психической астении на ранних стадиях заболевания. Несмотря на очевидную связь физической астении с повышенной потребностью в дополнительных усилиях на фоне неврологического дефицита, наличие повышенной физической и психической утомляемости у пациентов с ИИ, скорее всего, связано с центральными механизмами [20—22].
Высокая распространенность и многофакторность астении в остром периоде ИИ обусловливают актуальность оптимизации ранней терапии астенического синдрома. Оценка результатов применения препарата Милдронат в суточной дозе 1000 мг продемонстрировала эффективность терапии в отношении повышенной утомляемости, психической и общей астении у пациентов, перенесших ИИ.
Также следует отметить антидепрессивный эффект Милдроната у пациентов в остром периоде ИИ. Несмотря на то что нами не выявлено прямой связи между выраженностью астенических и депрессивных нарушений, данные расстройства распространены у пациентов, перенесших ИИ [23, 24]. Широкий спектр возможных кардиоваскулярных и цереброваскулярных нежелательных явлений большинства антидепрессантов обусловливает значительные трудности купирования ранней постинсультной депрессии, что определяет целесообразность применения препаратов, которые, наряду с антиишемическим, имеют тимолептический эффект [25, 26]. Механизмы реализации эффектов Милдроната, включающие влияние на глутамат-индуцированную эксайтотоксичность и нейротрансмиттерный обмен, позволяют рекомендовать курсовое применение препарата для лечения астенического синдрома и депрессивных расстройств у пациентов, перенесших ИИ [27, 28].
Заключение
Инсульт часто приводит к сочетанным двигательным, аффективным, мотивационным и астеническим нарушениям. Постинсультная астения является широко распространенным ранним синдромом, препятствующим эффективной реабилитации. Учитывая синергизм патогенетических факторов, лежащих в основе цереброваскулярной патологии, спектра астенических и аффективных расстройств, перспективным направлением является применение препаратов, влияющих на энергозависимые процессы клетки в условиях ишемии. Положительный эффект препарата Милдронат в отношении постинсультной астении и депрессии позволяет рекомендовать его в комплексной терапии ИИ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.