Акне относится к хроническим воспалительным заболеваниям сально-волосяного аппарата кожи и характеризуется образованием ретенционных (открытые и закрытые комедоны) и воспалительных элементов (папулы, пустулы, узлы), которые зачастую разрешаются с образованием вторичных элементов (поствоспалительная гиперпигментация, рубцы). Данный дерматоз встречается практически повсеместно, причем в странах Европы и Америки им страдают от 60 до 80% подростков, что ставит проблему лечения таких пациентов в разряд социально значимых [1]. В механизмах развития акне ведущую роль играют следующие факторы: гипертрофия сальных желез, фолликулярный гиперкератоз, гиперколонизация Propionibacterium acnes (возможно, определенного фенотипа) и воспаление, которое в ряде случаев может предшествовать появлению ретенционных элементов [2]. Как правило, фоном для развития акне является себорея, связанная с гиперпродукцией кожного сала и изменением его качественного состава. Триггерным фактором в возникновении акне чаще становится повышенная чувствительность рецепторов клеток сальных желез к производным тестостерона (так называемая относительная гиперандрогения, реже встречается гиперандрогения в виде абсолютного увеличения количества андрогенов яичникового или надпочечникового происхождения).

В международных и российских клинических рекомендациях по лечению пациентов с акне учтены прежде всего степень тяжести патологического процесса, локализация высыпаний и наличие симптомов постакне [3]. При этом особое внимание специалистов должно быть привлечено к такому компоненту терапии, как улучшение качества жизни, что, по сути, является конечной целью лечебных мероприятий. Данные литературы и собственный опыт показывают, что именно наличие симптомокомплекса постакне уже после разрешения воспалительных элементов является основным фактором «неудовлетворенности» терапией и снижения качества жизни у данной категории пациентов.

По данным A. Layton и соавт. [4], частота образования различной степени выраженности рубцов у пациентов с тяжелыми акне составляет 95%, при этом распределение в зависимости от локализации, по данным J. Tan и соавт. [5], составляет 55, 24 и 14% на лице, спине и груди соответственно. При тяжелых формах акне рубцевание как исход воспаления отмечается в 3,4—6,8 раза чаще, чем у пациентов с более легкой формой акне, в то время как у лиц, не проходивших эффективного лечения, в первые 3 года после начала заболевания рубцы образуются в 1,6—2,8 раза чаще [6—8].

Симптомокомплекс постакне клинически проявляется развитием стойкой поствоспалительной эритемы, нарушением пигментации и образованием рубцовых деформаций. При этом, если первые два клинических симптома имеют проходящий характер и, как правило, разрешаются самопроизвольно, то сформировавшиеся рубцы требуют коррекции.

Механизм возникновения рубцов постакне обусловлен глубоким воспалительным процессом (или механическим повреждением, как, например, при экскориированных акне), когда в ответ на воспаление происходят репаративные и деструктивные изменения в дермальных слоях, исходом которых могут быть как атрофические рубцы, так и гипертрофические (реже келоидные), что определяется реактивностью дермального матрикса [8, 9]. Образование патологических рубцовых деформаций связано с генетической предрасположенностью (аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный тип наследования), имеются сведения о корреляции с группой крови, А (II), также отмечено, что келоидные рубцы чаще возникают у темнокожих людей [9]. Предикторами развития рубцов постакне считают:

— глубокий воспалительный процесс (узловатое, конглобатное и другие тяжелые клинические формы акне);

— поздно начатое или неадекватное степени тяжести заболевания лечение, которое по сути приводит к более глубокому воспалительному процессу и формированию тяжелых форм акне;

— экскориированное акне;

— механическое удаление элементов акне (глубокое повреждение при попытке неквалифицированного удаления).

Патогенез формирования рубца отражает степень равновесия между процессами образования коллагена и разрушения временного матрикса. Фибробласты, тучные клетки, клетки эндотелия и макрофаги вырабатывают специальные ферменты — матриксные металлопротеиназы, участвующие в процессах перестройки и разрушения в дермальных слоях. Развитию фиброза препятствуют интерфероны, вырабатываемые фибробластами, T-лимфоцитами и лейкоцитами. Таким образом, происходит нормальное заживление. Нарушение одного из механизмов репаративных процессов сопровождается образованием патологического рубца [10]. В формировании рубца выделяют несколько этапов: воспаление, регенерацию и пролиферацию, эпителизацию и реорганизацию. При воспалении (или механическом повреждении тканей) выделяется большое количество факторов роста, что привлекает к месту повреждения нейтрофилы и моноциты. Кроме фагоцитоза и уничтожения микроорганизмов, к функциям нейтрофилов относится выработка медиаторов воспаления, под действием которых активируются кератиноциты и макрофаги. Макрофаги выделяют факторы роста, которые привлекают в зону повреждения фибробласты и стимулируют пролиферацию кератиноцитов. Стадия заживления начинается с образования грануляционной ткани, в которой повышено содержание коллагена I и III типа. Количество клеток регулируется механизмом апоптоза. Образованию грануляционной ткани способствуют миофибробласты, обладающие свойствами фибробластов и гладкомышечных клеток, которые также содержат сократительные белки актин и десмин. В качестве одного из механизмов развития рубцов постакне рассматривается роль P. acnes, которые синтезируют фермент коллагеназу, что в ряде случаев приводит к разрушению коллагеновой ткани. Вследствие дефекта коллагеновых волокон кожа «провисает» и образуется атрофический рубец [11, 12].

Согласно современной классификации рубцов постакне, выделяют следующие клинические формы:

— атрофические рубцы с вовлечением мезо- и гиподермальных слоев — 50—60% клинических случаев:

— V-образные (Icepick),

— M-образные (Rolling),

— U-образные (Boxcar);

— гипертрофические рубцы — 30—40% в структуре рубцов постакне;

— келоиды, на долю которых приходится до 2—5%.

Наиболее часто в клинической практике встречаются атрофические рубцы, обусловленные потерей дермального матрикса в результате разрушения коллагена, индуцируемого воспалением, в том числе в силу повышения экспрессии матриксных металлопротеиназ [8, 12, 13]. Эти же ферменты участвуют в ремоделировании дермального матрикса. Препараты ретиноидов для наружного применения могут стимулировать фибробласты дермы, в результате чего продуцируется большее количество проколлагена [13]. Это свойство топических ретиноидов делает их потенциально важными для лечения и профилактики формирования атрофических рубцов постакне.

Несмотря на достаточное понимание механизмов образования рубцовых изменений кожи, проблема их коррекции по-прежнему остается актуальной, в том числе остается неизученным вопрос эффективности стандартной топической и системной терапии акне в отношении потенциала образования рубцов постакне. В зависимости от клинической разновидности рубцов в настоящее время используются как достаточно агрессивные (хирургическое иссечение, лазерная шлифовка, срединный и глубокий химические пилинги, пескоструйная дермабразия), так и более щадящие (IPL-технологии, RF-терапия, ультразвуковая терапия, КВЧ-терапия, Букки-терапия, инъекции ферментативных, цитостатических препаратов) методы [14—16].

Важно учитывать тот факт, что одним из предикторов возникновения рубцов постакне является несоответствующая степени тяжести или поздно начатая терапия. Поэтому своевременная и грамотно подобранная терапия акне является наиболее важным фактором в профилактике развития рубцов постакне. Препаратом первого выбора топической терапии акне является фиксированная комбинация 0,1% адапалена и 2,5% бензоила пероксида. Полученные в настоящее время данные пилотного исследования об эффективности этой фиксированной комбинации в отношении качественных характеристик, сформировавшихся атрофических рубцов постакне, а также профилактической направленности действия препарата представляют большой интерес [17].

Дизайн многоцентрового рандомизированного слепого исследования B. Dreno и соавт. [17] с использованием фиксированной комбинации 0,1% адапалена/2,5% бензоила пероксида и геля-основы в качестве контроля включал раздельное их применение на двух половинах лица продолжительностью 6 мес. Критерии включения пациентов: умеренная степень тяжести акне, не менее 10 атрофических рубцов, симметричность расположения очагов. Оценку эффективности проводили с учетом числа первичных элементов акне, атрофических постакне рубцов, а также общей оценки степени тяжести рубцов (Scar Global Assessment — SGA).

Результаты исследования показали, что наряду с высокой терапевтической эффективностью (58% в отношении редукции невоспалительных элементов, 72% в отношении воспалительных элементов) фиксированная комбинация 0,1% адапалена/2,5% бензоила пероксида обладает профилактической направленностью при формировании рубцов, что подтверждалось отсутствием появления новых вторичных элементов (11,1 до терапии и 11,6 после терапии), в то время как в группе контроля среднее число рубцов увеличилось на 24,8% с 10,9 до 13,6 (р=0,036) (рис. 1).

При этом доля пациентов с оценкой SGA «почти чистая кожа» (едва заметные рубцы) увеличилась с 9,7 до 45,2% при применении комбинированного препарата и не изменилась при использовании геля-основы (р=0,0032) (рис. 2).

Таким образом, в исследовании было установлено, что при применении геля 0,1% адапалена/2,5% бензоила пероксида в течение 6 мес снижается риск образования новых атрофических рубцов постакне и улучшается общее состояние уже сформировавшихся рубцов. Полученные данные позволяют предположить вероятные механизмы реализации эффектов: купирование воспаления, что предупреждает формирование рубцов, и влияние (в большей степени адапалена) на продукцию коллагена и перестройку дермального матрикса, что потенциально может улучшать качественные характеристики рубца.

Необходимо отметить, что данные об эффективности стандартной терапии в отношении профилактики формирования и коррекции рубцов постакне пока носят единичный характер и требуют дальнейшего изучения, однако уже можно предположить, что именно адекватная по эффективности и срокам назначения терапия имеет наибольший потенциал, поскольку может предупреждать развитие рубцов.

На I этапе нашего исследования под наблюдением находились 43 женщины в возрасте от 15 до 27 лет с установленными диагнозами акне и акне, осложненными атрофическими рубцами. Все пациентки в зависимости от клинической картины были распределены в две сопоставимые группы: в группу, А вошли 22 пациентки (акне, осложненные атрофическими рубцами) и в группу В — 21 (акне). Всем пациенткам был выполнен буккальный соскоб стерильными ватными палочками для взятия материала на анализ с последующим генетическим исследованием частоты распределения полиморфизма генов ESR1, Cоl1A1, Col1A2, Col3A1, Col5A1, MMP1, MMP12, MMP2, MMP3, MMP7.

Оценка результатов исследования проводилась по 3-балльной шкале:

1 — гомозигота частый аллель (норма/норма), что соответствует отсутствию повышенного риска развития исследуемого признака (риск среднепопуляционный);

2 — гетерозигота (норма/мутация), что соответствует умеренному риску развития исследуемого признака;

3 — гомозигота редкий аллель (мутация/мутация), что соответствует значительному риску развития исследуемого признака (ген в отношении данного признака является фактором риска возникновения заболевания).

На II этапе исследования под наблюдением находились 50 пациентов — 28 (56%) мужчин и 22 (44%) женщины с тяжелой степенью акне, средний возраст которых составил 15,7±1,4 года. В качестве основного лечения участники получали системный ретиноид (изотретиноин) в стандартных дозировках (начальная доза — 0,7—0,8 мг/кг/сут с последующим снижением дозы до 0,4—0,5 мг/кг/сут, длительность курса не менее 6 мес). После достижения IGA 0—1 пациенты с атрофическими рубцами постакне были распределены в две группы: в 1-ю группу вошли 24 пациента, во 2-ю — 26. Пациенты 1-й группы после окончания курса лечения изотретиноином использовали наружно препарат с фиксированной комбинацией 0,1% адапалена/2,5% бензоила пероксида 1 раз в день на протяжении 6 мес. Пациенты 2-й группы не получали никакого лечения. Клиническая картина у пациентов 1-й и 2-й групп была представлена атрофическими рубцами, поствоспалительной пигментацией и очагами застойной эритемы. Оценку эффективности проводили с учетом числа первичных элементов акне и атрофических постакне рубцов (5-балльная система степени тяжести по каждому элементу сыпи по визуальной аналоговой шкале), а также общей оценки степени тяжести рубцов (Scar Global Assessment — SGA).

При сравнительном анализе I этапа исследования полиморфизмов генов определена статистически значимая разница в распределении аллелей генов Col1A2, MMP3, ESR1, MMP1, MMP7 между двумя группами пациентов (рис. 3).

Группа, А (22 пациента с диагнозом акне, осложненным атрофическими рубцами):

— ген Col1A2 — шифр аллеля 3 определен у 17 (77,2%) пациентов, шифр аллеля 2 — у 3 (13,6%), шифр аллеля 1 — у 2 (9,1%);

— ген MMP3 — шифр аллеля 3 определен у 19 (86,4%) пациентов, шифр аллеля 2 — у 2 (9,1%), шифр аллеля 1 — у 1 (4,5%);

— ген ESR1 — шифр аллеля 3 определен у 8 (36,3%) пациентов, шифр аллеля 2 — у 12 (54,5%), шифр аллеля 1 — у 2 (9,1%);

— ген ММР1 — шифр аллеля 3 определен у 6 (27,2%) пациентов, шифр аллеля 2 — у 14 (63,6%), шифр аллеля 1 — у 2 (9,1%);

— ген ММР7 — шифр аллеля 3 определен у 8 (36,3%) пациентов, шифр аллеля 2 — у 13 (59,1%), шифр аллеля 1 — у 1 (4,5%).

Группа В (21 пациент с диагнозом акне):

— ген Col1A2 — шифр аллеля 3 определен у 2 (9,5%) пациентов, шифр аллеля 2 — у 3 (14,2%), шифр аллеля 1 — у 16 (76,1%);

— ген MMP3 — шифр аллеля 3 определен у 5 (23,8%) пациентов, шифр аллеля 2 — у 7 (33,3%), шифр аллеля 1 — у 9 (42,8%)

— ген ESR1 — шифр аллеля 3 определен у 1 (4,7%) пациента, шифр аллеля 2 — у 2 (9,5%), шифр аллеля 1 — у 18 (85,7%);

— ген ММР1 — шифр аллеля 3 определен у 6 (28,5%) пациентов, шифр аллеля 2 — у 5 (23,8%), шифр аллеля 1 — у 10 (47,6%);

— ген ММР7 — шифр аллеля 3 определен у 2 (9,5%) пациентов, шифр аллеля 2 — у 4 (19,1%), шифр аллеля 1 — у 15 (71,4%).

При этом у пациентов группы, А среднее значение шифра аллеля гена Col1A2 составило 2,8 ±0,1 (р<0,01), гена MMP3 — 2,9±0,1 (р<0,01), гена ESR1 — 2,1±0,1 (р<0,01), гена ММР1 — 2,3±0,1 (р<0,01), гена ММР7 — 2,0±0,1 (р<0,01).

У пациентов из группы В среднее значение шифра аллеля гена Col1A2 составило 1,3±0,1 (р<0,01), гена MMP3 — 1,6±0,1 (р<0,01), гена ESR1 — 1,2±0,1 (р<0,01), гена ММР1 — 1,5±0,1 (р<0,01), гена ММР7 — 1,4±0,1 (р<0,01).

Соответственно в группе, А отмечалось высокое значение шифра аллелей генов Col1A2, MMP3, среднее значение шифра аллелей генов ESR1, MMP1, MMP7, в то же время показаны низкие значения аллелей этих же генов в группе В. При этом при анализе полиморфизмов генов Cоl1A1, Col3A1, Col5A1, MMP12, MMP2 не выявлено статистически значимой разницы в распределении аллелей данных генов между исследуемыми группами пациентов. Таким образом, основываясь на результатах исследования, можно предположить наличие определенных генетических предикторов формирования атрофических рубцов постакне.

На II этапе исследования оценивали профилактическую и терапевтическую эффективность фиксированной комбинации 0,1% адапалена/2,5% бензоила пероксида у пациентов с постакне.

В 1-й группе на фоне применения фиксированной комбинации ни в одном клиническом случае не отмечался рецидив заболевания, что свидетельствует о профилактической направленности препарата. В отношении симптомов постакне наблюдалась выраженная положительная динамика: поствоспалительная эритема уменьшилась на 85%, пигментация разрешилась на 70%, морфологическая структура рубцов, их рельеф и количество уменьшились на 56,1% (в большей степени за счет рубцов легкой и умеренной степени тяжести) (рис. 4).

Во 2-й группе к 3-му месяцу у 15,4% пациентов отмечали появление новых единичных воспалительных элементов (папул, пустул). Достоверная динамика в отношении поствоспалительной эритемы и пигментации отмечалась лишь к 6-му месяцу, однако степень выраженности данных симптомов уменьшилась лишь на 35 и 24% соответственно. Морфологическая структура рубцов и их рельеф не имели тенденции к улучшению, более того, на местах новых высыпаний продолжали формироваться рубцы, а их общее количество увеличилось (рис. 5).

Общую оценку степени выраженности атрофических рубцов постакне проводили с учетом шкалы SGA. Через 3 мес применения фиксированной комбинации 0,1% адапалена/2,5% бензоила пероксида в 2 раза увеличилось количество пациентов с чистой кожей, в 1,5 раза улучшились качественные характеристики и рельеф рубцовых деформаций умеренно выраженных рубцов. Через 6 мес в 1-й группе в 7 раз увеличилось количество пациентов с оценкой по шкале SGA «почти чистая кожа», в то время как во 2-й группе через 3 и 6 мес положительная динамика отсутствовала. Таким образом, фиксированная комбинация 0,1% адапалена/2,5% бензоила пероксида обладает определенной профилактической направленностью в отношении формирования атрофических рубцов, что подтверждалось отсутствием новых вторичных элементов, при этом доля пациентов с оценкой SGA «почти чистая кожа» (едва заметные рубцы) увеличилась с 6,4 до 46,7% при применении комбинированного препарата и не изменилась в группе контроля (рис. 6).

1. При изучении полиморфизма генов выявлены предикторы развития рубцов постакне: высокое значение шифра аллелей генов Col1A2, MMP3, среднее значение шифра аллелей генов ESR1, MMP1, MMP7. Основываясь на результатах исследования, можно предположить наличие определенных генетических предикторов формирования атрофических рубцов постакне.

2. Применение фиксированной комбинации 0,1% адапалена/2,5% бензоила пероксида обладает определенной профилактической направленностью в отношении формирования рубцов постакне и способствует снижению степени выраженности преимущественно легкой степени тяжести атрофических рубцов.

Сведения об авторах

Н.Е. Мантурова — главный внештатный специалист, пластический хирург Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой пластической и реконструктивной хирургии, косметологии и клеточных технологий ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, д.м.н., врач высшей категории, член «Российского общества пластических, реконструктивных и эстетических хирургов», член Общества эстетической медицины, член ISAPS, член редколлегии журнала «Пластическая хирургия и косметология», заслуженный врач Российской Федерации. https://orcid.org/0000-0003-4281-1947

А.М. Талыбова — ФГБУ ДПО ЦГМА УДП РФ, к.м.н., врач-дерматовенеролог, косметолог

Л.С. Круглова — д.м.н., проф., проректор по учебной работе, заведующая кафедрой дерматовенерологии и косметологии ЦГМА УДП РФ. https://orcid.org/0000-0002-5044-5265

А.Г. Стенько — д.м.н., проф. каф. дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО ЦГМА УДП РФ, заведующий отделением косметологии Института пластической хирургии и косметологии, врач-дерматовенеролог, косметолог.

https://orcid.org/0000-0002-6686-4253

N.E. Manturova — Chief part-time plastic surgeon of the Ministry of Health of the Russian Federation, Head of the Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Cosmetology, and Cell-bases Technologies of N.I. Pirogov Russian State Research Medical University, MD, Institute of Plastic Surgery and Cosmetology, Moscow, Russia. https://orcid.org/0000-0003-4281-1947

A.M. Talibova — Cosmetologist, Candidate of Medicine, Dermatovenereologist. Institute of Plastic Surgery and Cosmetology, Moscow, Russia; Central State Medical Academy of Affairs Administration of the President of the Russian Federation, Moscow, Russia

L.S. Kruglova — Vice-principal for Academic Affairs, Doctor of Medicine, Professor, Head of the Department of Dermatovenereology and Cosmetology, Federal State Institution of Additional Postgraduate Education «Central State Medical Academy» of Affairs Administration of the President of the Russian Federation. https://orcid.org/0000-0002-5044-5265

A.G. Stenko — Doctor of Medicine, Professor of the Department of Dermatovenereology and Cosmetology (Central State Medical Academy of Affairs Administration of the President of the Russian Federation, Moscow, Russia); Head of the Department of Cosmetology, Cosmetologist, Institute of Plastic Surgery and Cosmetology, Moscow, Russia. Dermatovenereologist. https://orcid.org/0000-0002-6686-4253

Концепция и дизайн исследования — Н.Е. Мантурова, Л.С. Круглова, А.Г. Стенько

Сбор и обработка материала — Н.Е. Мантурова, Л.С. Круглова, А.Г. Стенько, А.М. Талыбова

Статистическая обработка данных — Л.С. Круглова, А.М. Талыбова

Написание текста — А.М. Талыбова, Л.С. Круглова

Редактирование — Н.Е. Мантурова, Л.С. Круглова, А.Г. Стенько

The concept and design of the study — N.E. Manturova, L.S. Kruglova, A.G. Stenko

Collecting and interpreting the data — N.E. Manturova, A.M. Talibova, L.S. Kruglova, A.G. Stenko

Statistical analysis — A.M. Talibova, L.S. Kruglova

Drafting the manuscript — A.M. Talibova, L.S. Kruglova

Revising the manuscript — N.E. Manturova, L.S. Kruglova, A.G. Stenko

The authors declare no conflicts of interest.

Автор, ответственный за переписку: Круглова Лариса Сергеевна —
ФГБУ ДПО «Центральная государственная академия» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва, Россия. e-mail: kruglovals@mail.ru

Corresponding author: Kruglova Larisa Sergeevna — Central State Medical Academy of Affairs Administration of the President of the Russian Federation, Moscow, Russia. e-mail: kruglovals@mail.ru