Кожа — самый большой орган тела, выполняющий функцию барьера, который предотвращает потерю воды и проникновение различных агрессивных агентов. Актуальными задачами в дерматологии являются защита кожи от многочисленных ирритантов, аллергенов, физических, климатических и других факторов, а также восстановление поврежденных барьерных свойств эпидермиса кожи [1].

Кроме того, нарушения структуры эпидермального барьера у людей, страдающих воспалительными дерматозами, вызывают многочисленные внешние воздействия, в том числе экскориации, травмы, различные аллергены и ирританты, вторичная инфекция, а зачастую и неправильный уход за кожей [1]. Нарушает в известной степени барьерные свойства кожи и беспорядочное использование больными наружных лечебных и косметических средств. В особенности это касается так часто применяемых глюкокортикостероидных лекарственных препаратов, которые вызывают изменения липидного барьера кожи при длительном применении [2].

Одно из ведущих мест среди защитных барьеров эпидермиса в настоящее время отводят роговому слою, изучение которого легло в основу создания терапевтического направления в дерматологии, названного Альбертом Клигманом корнеотерапией [3].

Ранее считали, что роговой слой — это отмершие участки кожи с аморфной массой кератиновых нитей. Однако результаты исследований последних лет показали, что это живая, динамичная и очень активная ткань с выраженным метаболизмом липидов в межкератиноцитарном матриксе, таких как керамиды, гликосилкерамиды, свободные сфингоидные основания, холестерол и его сульфаты, жирные кислоты, фосфолипиды и другие, а также кератиноциты с упорядоченной структурой и движением [1].

Среди разнообразных составляющих эпидермального барьера привлекают внимание физиологические липиды, а именно керамиды (церамиды). Они составляют 45—50% массы рогового слоя эпидермиса и являются важнейшей составляющей билипидного барьера. По своей химической структуре керамиды состоят из жирных кислот, которые соединены амидной связью со сфингоидным основанием. Оно представляет собой длинноцепочечный аминоспирт, также именуемый длинноцепочечным основанием [4].

Различная длина цепи зависит от степени гидро-ксилирования, насыщенности и строения эпидермального сфинголипида. Алифатические цепи жирных кислот являются насыщенными и имеют высокую точку плавления. Это означает, что при физио-логических температурах длинные цепи жирных кислот в билипидном слое эпидермиса находятся главным образом в виде геля. Такая структура строения керамидов обусловливает их выраженные гидрофобные свойства. Примечательно, что есть подгруппа керамидов, содержащих линолевую кислоту, этерифицированную до омега-углерода омега-гидроксижирных кислот (CER [EOS], CER [EODS], CER [EOP] и CER [EOH]). Они находятся исключительно в эпидермисе и помогают формировать многослойные мембранные листы, важные для барьерной функции кожи [4].

Эпидермис содержит омега-гидроксилированные керамиды линолевой кислоты и сложного эфира оснований 6-гидрокси-сфингозина, сфингозина и фитосфингозина (CER [EOH], CER [EOS] и CER [EOP] соответственно), которые имеют решающее значение для образования эпидермального барьера, обеспечивающего защиту от факторов окружающей среды и предотвращающего трансэпидермальную потерю воды (ТЭПВ) [5].

Кроме того, большое количество керамидов, производных одних и тех же сфингоидных оснований и различных жирных кислот, продуцируется дермальными и эпидермальными клетками и выполняет сигнальные функции в клеточном метаболизме, начиная от дифференцировки до апоптоза [5].

Керамиды «прошивают» соседние липидные слои и связывают их в единую структуру. При недостатке линоленовой кислоты страдает синтез керамидов, вследствие чего липидная прослойка рогового слоя кожи теряет целостность и распадается, появляются сухость кожи и связанные с этим другие симптомы (шелушение, повышенная чувствительность, раздражение и т. д.). Керамиды способствуют восстановлению эпидермального барьера и выполняют роль проводников активных биологических веществ в дерму за счет липидных структур в эпидермальном слое кожи [6].

К функциям керамидов относят также транскутанную регуляцию потери воды, контроль темпа дес-квамации, дифференцировку кератиноцитов путем синтеза филаггрина. Так, снижение числа керамидов приводит к нарушению экспрессии сфингомиелиндеацилазаподобных энзимов, обеспечивающих защитные свойства кожи. В этих условиях бактериальная микрофлора, в норме колонизирующая кожу, секретирует церамидазу — фермент, разлагающий керамиды на сфингозин и жирные кислоты, тем самым понижая барьерную функцию кожи [4].

В эпидермисе человека S. Motta и соавт. [9] выделили 12 подклассов керамидов, обозначаемых [NdS], [AdS], [EOdS], [NS], [AS], [EOS], [NP], [AP], [EOP], [NH], [AH] и [EOH]. Первая буква обозначает тип жирной кислоты, соединенной с длинноцепочечным основанием амидной связью: N — не содержащая гидроксильных групп, A — α-гидрокси, O — ω-гидрокси. Последняя буква обозначает сфингоидное основание: S — сфингозин, P — фитосфингозин, H — 6-гидро-кси-сфингозин и dS — дигидросфингозин. Кроме того, двум буквам может предшествовать третья, если керамид этерифицирован еще одной жирной кислотой (E) или связан с белком (P). В литературе им нередко присваивают порядковые номера от 1 до 12 [7].

Alexandra C. Kendall и соавт. (2017 г.) провели исследование и выявили в эксплантатах кожи 12 семейств керамидов. Используя UPLC/ESI-MS/MS, авторы измерили распространенность 321 вида керамидов из 11 различных семейств в дерме и эпидермисе. Они включали 57 CER [NS], 75 CER [NDS], 30 CER [NH], 39 CER [NP], 23 CER [AS], 28 CER [ADS], 19 CER [AH], 20 CER [AP], 10 CER [EOS], 8 CER [EOP] и 12 CER [EOH]-керамидных разновидностей. Из них только 16 видов кожи (6 CER [NDS], 2 CER [AS], 1 CER [ADS] и 7 CER [AH]) и 15 эпидермальных видов (6 CER [NDS], 2 CER [AS], 1 CER [ADS] и 6 CER [AH]) были ниже предела обнаружения. Как и ожидалось, CER [EOS], CER [EOH] и CER [EOP] семейства были обнаружены только в эпидермисе, в то время как все остальные семейства были обнаружены как в дерме, так и в эпидермисе, хотя пропорции семейств керамидов действительно различались между двумя кожными отсеками [4].

Соотношение керамидов в коже различно в разном возрасте. У доношенных новорожденных, молодых людей и людей старческого возраста барьерная функция эпидермиса почти не различается, но при повреждении кожи восстановление барьерной функции у детей и пожилых происходит значительно медленнее [7]. У детей липидный состав соответствует взрослому человеку, а у людей старческого возраста наблюдается уменьшение липидов в роговом слое. Пониженный уровень керамидов обусловливает появление дефектов в межклеточных липидных пластах и соответственно нарушает их барьерную функцию. Это способствует повышенной проницаемости рогового слоя для воды, ее потере путем испарения, что приводит к дегидратации эпидермиса и формированию клинических проявлений ксероза. Снижение уровня керамидов коррелирует с увеличением патологических изменений кожи: чем ниже уровень керамидов, тем более выражены клинические проявления ксероза, что может привести к преждевременному старению кожи [8].

Для обеспечения надежности эпидермального барьера важное значение имеет и наличие на его поверхности водно-липидной мантии, являющейся смесью кожного сала, секрета эккринных потовых желез и керамидов рогового слоя [5]. Эмульгирование кожного сала происходит благодаря гидрофильным высокомолекулярным спиртам и холестеролу, входящему в его состав. При этом на поверхности кожного покрова создается слабокислый рН (4,5—5,5). Благодаря такому составу данная водно-липидная эмульсионная пленка выполняет ряд уникальных функций [1]:

— поддержание нормальной эластичности кожи, препятствуя ее пересушиванию;

— поддержание постоянной температуры тела (за счет изменений ее физического состава);

— нейтрализация щелочей органическими жирными кислотами, поддержание постоянного слабокислого pH;

— подавление размножения микроорганизмов благодаря свободным низшим жирным кислотам кожного сала;

— один из путей экскреции продуктов метаболизма, лекарственных и токсических веществ.

Таким образом, сложная динамическая система межклеточных взаимодействий и межкератиноцитарного обмена липидов создает стойкий, малопроницаемый эпидермальный барьер, надежно защищающий от воздействия факторов внешней среды и предотвращающий ТЭПВ [1].

Одним из частых клинических проявлений многих кожных заболеваний, таких как ихтиоз, кератодермии, атопический дерматит (АтД), экзема, псориаз, хейлит, болезнь Дарье, болезнь Девержи и других, является сухость кожи (ксероз), возникающая вследствие изменения соотношения и содержания липидов [1]. Причинами сухости, как правило, служат дегидратация рогового слоя и «сбой» процессов кератинизации, свидетельствующие о нарушении барьерной функции кожи. В некоторых случаях нарушение проницаемости является первичным патогенетическим звеном, влекущим за собой комплекс патологических изменений, в других случаях нарушение барьерной функции рогового слоя ухудшает течение уже существующих заболеваний [9].

При повреждении рогового слоя в эпидермисе разворачивается ответная реакция, направленная на восстановление его липидных структур. Если восстановление происходит недостаточно быстро, то клетки эпидермиса подвергаются массированной атаке со стороны микроорганизмов и токсинов, в процессе которой поврежденные кератиноциты начинают секретировать цитокины, запускающие воспалительную реакцию. Воспаление всегда сопровождается продукцией свободных радикалов, что обусловливает дальнейшее повреждение клеток эпидермиса, которые уже не могут обеспечить полное восстановление липидного барьера, в связи с чем эпидермис постепенно обезвоживается. Кожа становится сухой, шелушащейся и воспаленной [10].

Эпидермис пациентов, страдающих хроническими дерматозами, отличается уменьшением продукции поверхностных липидов, нарушениями в системе липиды—вода—корнеоцит, что приводит к чрезмерной ТЭПВ и нарушению защитно-барьерных свойств кожи [11—12].

Наиболее распространенным заболеванием кожи в детской дерматологической практике, сопровождающимся ксерозом, является АтД [13]. Нарушение барьерных свойств кожи при этом дерматозе связано со сложными процессами, протекающими в эпидермисе. Было выяснено, что дефицит керамида 1 (EOS), компонента межклеточного «цемента», отвечающего за скрепление корнеоцитов с липидами матрикса, является одной из главных причин многих дерматозов, в том числе АтД [8]. Сухость кожи, которая сопровождает заболевание практически в 100% случаев, является результатом врожденной/приобретенной мутации гена филаггрина, повышенной ТЭПВ и снижения содержания керамидов и других липидов в роговом слое эпидермиса [14].

В последнее время произошли весьма значимые изменения в подходах к терапии АтД, которые стали возможны в связи с уточнением механизмов течения болезни. J. Ishikawa и соавт. (2010 г.) продемонстрировали увеличение содержания в пораженной коже больных АтД керамидов NS с короткой цепью (общим числом атомов углерода 34) на фоне снижения содержания длинноцепочечных ацилцерамидов [15]. Было отмечено, что у пациентов с АтД общее содержание липидов в коже снижено как в очагах поражения, так и вне их [16].

Нарушения барьерных свойств кожи наблюдают также у пациентов с псориазом. Эти изменения происходят вследствие снижения концентрации свободных и связанных керамидов C3b, C5 и керамидов В соответственно. Вместе с тем отмечается снижение уровня экспрессии свободных керамидов C2, C3a и C4, гидроксикислот, жирных кислот (олеатов и линолеатов, ковалентно связанных с корнеоцитами). Совокупность указанных трансформаций приводит к изменениям сцепления корнеоцитов и нарушениям десквамации [10]. В отличие от АтД при псориазе патологические изменения эпидермиса имеют место только в очагах поражения, а остальные зоны не вовлечены в процесс [11].

Особенностями нарушений барьерных свойств кожи при ихтиозе являются снижение уровней свободных керамидов C3b, C5 и уровня сфингозина на фоне повышенной концентрации свободных керамидов C2, C3a и C4. Результатом этих процессов является формирование ретенционного гиперкератоза [1].

При себорейном дерматите происходят также изменения со стороны кожного барьера и липидов эпидермиса. У больных c данным дерматозом выявлено значительное снижение содержания кератина 1-го, 10-го и 11-го типов, что свидетельствует о неполной терминальной дифференцировке клеток. При количественном определении эпидермальных межклеточных липидов установлено снижение общего содержания керамидов и сфингооснований, что является одной из причин нарушения барьерной функции кожи. Характерная слоистая структура, образованная керамидами, замещается гораздо более широким неструктурированным липидным веществом. Липиды сального секрета изменяются под действием липазы, выделяемой Malassezia, с образованием свободных жирных кислот. Они в свою очередь являются основой для продуктов перекисного окисления липидов — основных факторов, провоцирующих воспаление [17].

Сухость кожи у больных хронической экземой прежде всего связана с резким повышением ТЭПВ вследствие механического или химического повреждения верхних слоев эпидермиса. Кроме того, под действием химических агентов разрушается липидная прослойка. Увеличение уровня рН до 6,5 на поверхности кожи отрицательно влияет на воспроизводство липидов (в том числе керамидов). Нарушение отражательной способности рогового слоя у больных хронической экземой, выявленное методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии, вероятно, связано с нарушением липидных структур и частичной потерей воды верхними слоями эпидермиса. В связи с этим достижение полноценной биоревитализации кожи является основной задачей рационального наружного лечения больных хроническими дерматозами [11, 17].

Для длительной негормональной наружной терапии научно обосновано использование лечебных косметических средств на основе керамидов, идентичных кожным керамидам, что позволяет повысить эффективность терапии при хронических воспалительных дерматозах [11, 17].

Наружные средства, действие которых направлено на восстановление эпидермального барьера, смягчение и увлажнение кожи, известны человечеству с давних времен. Сегодня уже не представляется возможным точно установить, когда человек начал использовать с этой целью растительные масла и животные жиры. В наше время эти средства получили название «эмоленты» (в переводе с англ. — смягчающие). Основные компоненты, входящие в состав подобных средств, условно можно разделить на три категории:

1. Окклюзивные компоненты, препятствующие ТЭПВ за счет ингибирования испарения. К этой группе относятся прежде всего так называемые нефизиологические липиды — вазелин, парафин, ланолин, пчелиный воск, а также окклюзивные агенты нелипидной природы (например, силиконы).

2. Гигроскопические компоненты, связывающие и удерживающие воду в эпидермисе, — глицерин (в эпидермисе человека образуется при липолизе триглицеридов и является одним из важнейших гумектантов), аминокислоты (в эпидермисе образуются при протеолизе белка илаггрина), мочевина, гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитинсульфат, кератансульфат и т. д.) и др.

3. Физиологические липиды (керамиды, холестерин, свободные жирные кислоты) [18].

Восстановление барьерной функции кожи при различных патологических состояниях связывают с реконструкцией липидобогащенной внутриклеточной субстанции рогового слоя. Процесс этот состоит из двух фаз — инициирующей быстрой фазы и поздней пролонгированной, которая включает, в частности, синтез новых липидов в корнеоцитах (керамидов, холестерола, жирных кислот) с помощью ряда транскрипционных факторов и протеинов [19].

Один из подходов наружной терапии заключается в использовании липидов или их предшественников, которые в норме содержатся в ЛТ (керамиды, холестерин, свободные жирные кислоты). Аппликация на кожу эквимолярной смеси этих липидов способна значительно ускорить восстановление барьерных свойств эпидермиса. Физиологические липиды проникают через роговой слой в клетки зернистого слоя эпидермиса и проходят через эндоплазматический ретикулум и проксимальную часть аппарата Гольджи в его дистальные отделы (сеть транс-Гольджи), где формируются ЛТ; в этих отделах происходит смешение экзогенных липидов с эндогенными. При этом важно, чтобы липиды в применяемой экзогенной смеси находились в правильном соотношении, поскольку при использовании неполной смеси либо смеси с нарушенным балансом трех указанных категорий физиологических липидов нарушается структура ЛТ, что негативно влияет на барьерную функцию эпидермиса [20—22].

В некоторых клинических ситуациях, когда наблюдается особенно выраженное снижение какой-либо одной из трех категорий физиологических липидов, наибольший эффект может дать применение смеси липидов с преобладанием недостающего в эпидермисе компонента. Например, при АтД наиболее выражен дефицит керамидов, в связи с чем предпочтительны смеси с преобладанием данного компонента [23]. Так, смесь, содержащая керамиды, холестерин и свободные жирные кислоты в молярном соотношении 3:1:1, оказалась эффективной в лечении АтД [24, 25]. В одном из опытов S. Chamlin и соавт. было продемонстрировано уменьшение проявлений АтД и улучшение барьерных свойств эпидермиса у детей с АтД, которым заменили обычные эмоленты на смесь физиологических липидов с преобладанием керамидов [26].

Промышленное получение керамидов организовано из рисовых зерен, а также из соевого масла. Обеспечение ухода за кожей при помощи керамидов, введенных в составы из натуральных масел и экстрактов трав, дает возможность активизировать регенерационные и обменные процессы в кожном покрове [27—28].

Одним из современных методов промышленного производства наружных средств является получение путем «зеленой» биотехнологии из малиновых зерен, богатых ненасыщенными жирными кислотами (омега-3 и омега-6), синтетических молекул — омега-церамидов. Особенностью «зеленой» биотехнологии является то, что в процессе производства используют не растворители, а только натуральные растительные масла; полученный комплекс стабилен к окислению, имеет более прочные амидные связи (по сравнению с обычными сложноэфирными связями), отличается повышенной эффективностью и продолжительностью действия [29]. Фитостеролы, связанные в комплексе с омега-церамидами, получены методом экстракции из неомыленных фракций генетически немодифицированного рапсового масла, содержат натуральные компоненты эпидермального барьера, что также обеспечивает восстановление кожи и снижение высвобождения медиаторов воспаления (PGE2, PGI2) [30]. В ряде исследований было установлено, что синтетические псевдокерамиды способны заменить натуральные, при этом достигается дополнительный положительный эффект в виде отсутствия избыточного апоптоза [28].

Практикующим врачам будет интересна новая инновационная косметическая линия эмолентной дерматологической косметики Сенсадерм на основе физиологических липидов омега-3, -6, -9, которые позволяют полноценно восстанавливать эпидермальный барьер, а также способствуют питанию и смягчению кожи на длительное время. Линию Сенсадерм можно применять для увлажнения сухой и атопичной кожи взрослых и детей с рождения; следует также отметить благоприятное соотношение цена/качество. С помощью средств линии Сенсадерм (крем, специальный крем и эмульсия для тела) возможно подобрать оптимальную программу ухода за сухой кожей с учетом индивидуальных потребностей пациента как в период обострения, так и во время ремиссии заболевания. А при обострении хронических дерматозов уже хорошо зарекомендовал себя комбинированный препарат — крем Комфодерм К (комбинация метилпреднизолона ацепоната и керамидов).

Таким образом, восстановление эпидермального барьера кожи является важным моментом в фармакологическом сопровождении пациентов, страдающих различными дерматологическими заболеваниями. Средства, в состав которых входят керамиды, восстанавливают барьерные свойства эпидермиса кожи и ликвидируют явления ксероза, что позволяет в дальнейшем минимизировать рецидивы заболевания и повысить качество жизни пациентов.

Сведения об авторах

Ковалёва Ю.С. — https://doi.org/0000-0002-4401-3722

Ведлер А.А. — https://doi.org/0000-0003-4093-9170

Кожевникова П.Е. — https://doi.org/0000-0001-7360-1075

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Ковалёва Ю.С., Ведлер А.А., Кожевникова П.Е. Роль керамидов в сохранении эпидермального барьера. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(4):-518. https://doi.org/10.17116/klinderma201918041

Автор ответственный за переписку: Ковалева Ю.С. —
e-mail: julia_jsk@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Кукало С.В. — e-mail: svetlana_kukalo@inbox.ru