Изучение микробиоты кожи у пациенток с поздними акне при лечении препаратом азелаиновой кислоты

Авторы:
  • О. А. Сидоренко
    ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия
  • Е. А. Аркатова
    ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия
  • Л. А. Анисимова
    ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия
Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(5): 599-607
Просмотрено: 731 Скачано: 39

Среди хронических воспалительных дерматозов неинфекционного генеза акне занимает исключительное положение. Акне (угревая болезнь, acne vulgaris) — широко распространенное хроническое полиэтиологическое заболевание кожи со сложным мультифакториальным механизмом развития, с генетической предрасположенностью, оказывающее выраженное влияние на психоэмоциональную сферу и социальную адаптацию пациентов. Принято считать, что дерматоз является преимущественно заболеванием пубертатного возрастного периода и в той или иной степени выраженности встречается, по данным разных авторов, у 92% подростков [1—3]. Пик заболеваемости приходится, как правило, на 15—16 лет. Следует отметить, что результаты последних эпидемиологических исследований показывают наличие акне у значительного числа женщин старше 25 лет. Такие акне классифицируют как поздние (acne tarda). Так, согласно данным Сh. Colleir и соавт., в подростковом возрасте заболеваемость акне практически одинакова у представителей обоих полов, при этом acne tarda наблюдается преимущественно у женщин. По данным различных исследований, доля пациенток в возрасте 25—40 лет с угревыми высыпаниями составляет 40—54%. В исследованиях, проведенных G. Dummont-Wallon и соавт., J. Rosso, C. Williams и соавт., средний возраст женщин с акне составил 31,8, 32,4 и 26,5 года соответственно. В многоцентровом исследовании, проведенном в США в 1990—1999 гг., было выявлено, что средний возраст больных акне увеличился с 26,5 до 40,5 года [4—6].

Клиническая характеристика поздних акне имеет свои особенности, отмечены также четкие дифференциально-диагностические критерии юношеских и поздних акне. Так, при acne tarda локализация высыпаний преобладает в U-зоне (периоральная область, нижняя часть подбородка, щеки), в отличие от Т-зоны (лоб, нос, верхняя часть подбородка), свойственной для пубертатных акне. В отличие от юношеских акне, для которых характерно преимущественно среднетяжелое и тяжелое течение патологического процесса, при поздних акне наиболее часто встречаются легкие и среднетяжелые формы с наличием комедонов и папуло-пустул, а также очень часто формируются гиперпигментации. Тяжелая форма узловато-кистозных акне, рубцы при acne tarda встречаются редко. В зависимости от возраста дебюта и времени появления клинической симптоматики в настоящее время принято выделять несколько подтипов поздних акне: персистирующие акне (persistent acne), дебютирующие в пубертатном периоде, и поздние акне (late-onset acne), впервые появляющиеся после 25 лет и старше [2].

Определенные различия в клинической картине акне вызывают дискуссию о преобладании тех или иных патогенетических механизмов акне у подростков и женщин.

Согласно современной концепции патогенеза, акне рассматривают как воспалительное заболевание с хроническим рецидивирующим течением, характеризующееся гиперплазией сальных желез, гиперкератозом и образованием комедонов — сально-роговых пробок в протоках сальных желез с частичной или полной их закупоркой, а также повышенной продукцией измененного по составу кожного сала. Результаты исследований показали, что развитие и течение угревой болезни во многом зависит также от семейной наследственной предрасположенности и связано с высоким семейным накоплением (50%). Показано, что патогенез заболевания ассоциирован с полиморфизмом генов. Основные патогенетические факторы развития акне ассоциированы с генетически опосредованными явлениями — увеличенной продукцией кожного сала и дисбалансом липидов секрета сальных желез [7—10]. Экспрессия генов зависит от множества факторов, которые влияют на степень тяжести, а также на распространенность и персистирование акне. Это гормоны, отягощенный семейный анамнез, стресс, а также воздействие всех факторов окружающей среды, описываемое как экспосом. Экспосом акне определяется как сумма всех факторов окружающей среды, влияющих на возникновение, продолжительность и тяжесть заболевания [11]. Показана связь акне и инсулиноподобного ростового фактора-1 (IGF-1) [12]. Показано, что повышение IGF-1 ведет к повышению дигидротестостерона в крови. Дигидротестостерон запускает целый каскад процессов, приводящих к изменению состава липидов кожи, дифференцировке кератиноцитов. Значительную роль в развитии акне играют бактерии, в частности Propionibacterium acnes, которые несут на своей поверхности лиганды toll-подобных рецепторов (TLR) и вызывают активацию врожденного иммунитета. В обзоре B. Dreno и соавт. (2018 г.) сообщают о внесении изменений в таксономию бактерий. В современной классификации изменено название Propionibacterium acnes на Cutibacterium acnes в систематике бактерий. C. acnes относится к роду Cutibacterium, который входит в семейство пропионовокислых бактерий Propionibacteriaceae. Таким образом, патофизиология акне представляет собой сложный процесс, в котором следует учитывать несколько факторов и искать доминирующие. На современном этапе врожденному иммунитету и микробиоте отводят одно из центральных звеньев среди патогенетических факторов, которые принимают участие в развитии воспалительной реакции кожи. Также патогенгез включает два других фактора: повышенная выработка кожного сала с изменением его состава; гиперкератинизация волосяных фолликулов в результате гиперпролиферации и аномальной дифференциации кератиноцитов верхней части фолликула [12, 13]. Дальнейшее изучение патогенеза акне открывает новые перспективы в лечении этого заболевания.

В настоящее время внимание дерматологов приковано к изучению изменения бактериальной колонизации кожи как одному из важнейших патогенетических механизмов акне. Бактерии, вирусы и эукариоты, такие как грибы и членистоногие, населяют нашу кожу. Однако сообщество микроорганизмов на коже человека сложнее, чем считали раньше. Понимание состава микробного сообщества кожи — значительный шаг вперед по сравнению со старыми классификациями микробиоты, основанными на делении микроорганизмов на патогенные и условно-патогенные, появившимися благодаря развитию методов, основанных на технологиях визуализации, не зависящих от необходимости культивировать микроорганизмы. Таким образом, изучение изменения микробиоценоза кожи при акне на фоне различных схем наружной терапии, рекомендуемых в стандартах лечения, поможет дополнительно оптимизировать подходы к терапии с учетом возрастных особенностей данной проблемы

Топическая терапия — основной стандарт лечения акне — назначается больным независимо от степени тяжести заболевания. Наружное лечение включает применение ретиноидов, бензоил пероксида (БПО), топических антибиотиков, комбинированных препаратов, азелаиновой кислоты (АК) [14].

С учетом особенностей клинических проявлений поздних акне у женщин и частым формированием гиперхромий препаратом выбора для наружной терапии может стать А.К. Имеются данные по бактерицидному действию в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая антибиотик-резистентные штаммы. АК широко применяется для лечения акне. По данным клинических исследований, АК эффективна как в виде монотерапии, так и в сочетании с антибиотиками, ретиноидами и БПО. АК в виде монотерапии может быть рекомендована для поддерживающей терапии, для лечения комедональных акне, папуло-пустулезных акне легкой и средней степени тяжести. Эффективность и благоприятные характеристики безопасности являются важным достоинством АК при длительном лечении. При сравнении эффективности АК с БПО, местными ретиноидами, также назначаемыми в форме монотерапии, был показан близкий терапевтический эффект. Так, в работе H. Gollnick и соавт. (351 и 229 больных акне) приведены данные двух клинических исследований по изучению эффективности геля 15% АК по сравнению с гелем 5% БПО и гелем 1% клиндамицина [15]. Авторы показали, что при применении препаратов в течение 4 нед была достигнута эффективность 70% по снижению числа воспалительных элементов во всех группах. Побочные эффекты в виде локального жжения и раздражения больше были выражены в группе пациентов, применявших БПО, чем в группе АК. В связи с возможностью терапевтического действия при гиперпигментациях, АК может стать эффективной терапией выбора при поздних акне у женщин.

Цель исследования: изучить особенности микробиоты кожи у пациенток с поздними акне легкой и средней степени, а также влияние наружной монотерапии 15% геля АК на микробный баланс.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находились 34 пациентки в возрасте 25 лет и старше, среди них было 22 пациентки с поздними акне легкой и средней степени тяжести, а 12 составили группу контроля. Диагноз устанавливали в соответствии с МКБ-10 («Другие угри»; L70.8) на основании клинической картины и анамнестических данных. В соответствии с целью и задачами исследования пациенты были распределены в три группы.

Критерии включения в исследование: пациенты женского пола в возрасте 25 лет и старше, наличие подписанного информированного согласия по форме, утвержденной локальным этическим комитетом.

Критерии исключения из 1-й группы: наличие клинических проявлений акне и других дерматозов лица на момент исследования, а также сведений о вышеупомянутых дерматозах в анамнезе.

1-ю, контрольную, группу составили 12 женщин без проявлений акне, которые участвовали для получения сведений о состоянии микробиоты здоровой кожи в возрасте 25 лет и старше в глубоких слоях эпидермиса, в дерме и внутри сально-волосяного аппарата кожи с помощью методики инвазивной пункционной биопсии.

Критерии включения во 2-ю и 3-ю группы: пациентки в возрасте 25 лет и более с клиническими проявлениями папуло-пустулезной формы акне легкой и средней степени тяжести соответственно, с продолжительностью заболевания от 6 мес и более 2 лет, отсутствием наружной терапии акне в течение последних 3 мес, наличием подписанного информированного согласия по форме, утвержденной локальным этическим комитетом.

Критерии исключения из 2-й и 3-й групп: возраст больных до 25 лет, тяжелые папуло-пустулезные акне и узловато-кистозные акне, гиперчувствительность или аллергия к используемым препаратам (АК) в анамнезе, наличие ранее предшествующей терапии акне в течение последних 3 мес, тяжелые соматические заболевания и наличие психических расстройств.

При папуло-пустулезной форме у больных акне степень тяжести соответствовала количеству воспалительных элементов: легкая степень — до 10 папуло-пустул; средняя степень — от 10 до 25 папуло-пустул при отсутствии узловатых элементов; тяжелая степень — от 26 до 50 папуло-пустул и менее 5 узловатых элементов.

Для изучения видового состава микробиоты кожи применялась газовая хромато-масспектрометрия (ГХ-МС; разрешение на применение новой медицинской технологии ФС № 2010/038 от 24 февраля 2010 г. выдано Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития).

Была разработана индивидуальная карта с учетом анамнеза заболевания, жалоб, клинических проявлений дерматоза, топического диагноза.

Российский врач сегодня имеет в арсенале несколько препаратов, содержащих АК; один из них — 15% гель Азелик («Акрихин»). Важным преимуществом геля Азелик является содержание в его составе сквалана, который восстанавливает барьерные свойства кожи и улучшает переносимость препарата. Пациентки 2-й и 3-й групп получали топическую терапию в виде геля 15% АК (Азелик) в качестве монотерапии. Гель наносили на область высыпаний 2 раза в день в течение 4 нед.

Клиническую эффективность оценивали по индексу ДИШС (дерматологический индекс шкалы симптомов) по 3-балльной системе ретенционных элементов (открытые и закрытые комедоны), воспалительных элементов (папулы, пустулы), рубцов постакне; суммарный индекс при максимальном значении составлял 15 баллов.

Результаты

Статистическую обработку данных проводили с использованием статистического пакета STATISTICA 6.1 (StatSoft Inc., США). При описании признаков в качестве меры центральной тенденции использовали медиану (Me) и значения квартилей Q1 и Q3 в формате Me (Q1; Q3). При сравнении различий между непрерывными показателями двух групп использовали критерий Манна—Уитни. При сравнении трех групп применяли ранговый анализ вариаций по Краскелу—Уоллису. Использовался общепринятый уровень значимости (p<0,05).

В 1-ю группу (группа контроля) вошли 12 женщин с медианным значением возраста 31,5 года, интерквартильный размах возраста — 25,0—36,0 года. Во 2-ю группу вошли 12 женщин с медианой возраста 30,5 года интерквартильный размах возраста — 25,0—35,0 года. В 3-ю группу (группа среднетяжелых акне) вошли 10 женщин с медианой возраста 31,5 года; интерквартильный размах возраста — 25,0—34,0 года.

Анализ полученных образцов биоматериала методом ГХ-МС позволил произвести хемодифференциацию по 57 показателям (микроорганизмы) в каждом клиническом образце (табл. 1;

Таблица 1. Показатели пациентов 1-й, 2-й и 3-й групп (n=34)
рис. 1).
Рис. 1. Результаты исследования микробных маркеров методом газовой хроматографии масс-спектрометрии у пациентов трех групп до лечения. * — р<0,05, значимость различий между показателями 1-й, 2-й и 3-й групп.
Результаты распределились следующим образом.

При анализе всего спектра микроорганизмов мы выделили 11 показателей, как наиболее значимые в патогенезе акне. Из 11 представленных на графике микроорганизмов отмечались различия с группой контроля (1-я группа) в сравнении со 2-й и 3-й группами только для трех микроорганизмов: Actinomyces viscosus, Clostridium difficile и Clostridium perfringens. Между 2-й и 3-й группами значимых различий для всех представленных микроорганизмов не обнаружено. Измеренные медианные значения маркеров Actinomyces viscosus равнялись 0 для 2-й и 3-й групп, против 675·105 кл/г в группе контроля (p<0,05 для сравнении 1-й и 2-й групп, а также 1-й и 3-й групп). Для микроорганизмов Clostridium difficile и Clostridium perfringens обратная ситуация: в группе контроля медианные значения показателей этих микробов равны 0, однако измеренные значения Clostridium difficile во 2-й и 3-й группах составили 199·105 и 538·105 кл/г соответственно, для Clostridium perfringens при 0 значении медианы этого показателя в группе контроля, для 2-й и 3-й групп измеренные значения составили 42·105 и 126·105 кл/г соответственно. Для микроорганизмов Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. и Candida spp. измеренные значения в группе контроля в 2 раза и более превышали таковые во 2-й и 3-й группах, однако статистической значимости эти различия не достигли.

В приведенной таблице можно отметить значимые различия в динамике показателей до и после лечения для микроорганизмов Clostridium tetani, Lactobacillus spp. и Staphylococcus spp. (табл. 2;

Таблица 2. Показатели пациентов 2-й и 3-й групп до и после лечения (n=22) Примечание. p — значимость различий между показателями до и после лечения.
рис. 2).
Рис. 2. Динамика значений микробных маркеров пациентов 2-й и 3-й групп до и после лечения. * — р<0,05, значимость различий между показателями до и после лечения.
Для остальных микроорганизмов подобных различий между показателями до и после лечения не обнаружено.

На фоне проводимой терапии 1% гелем АК отмечена выраженная положительная клиническая динамика, сопоставимая во 2-й и 3-й группах пациенток. Во 2-й группе индекс снизился с 10,8±0,6 (р<0,001) до 2,1±0,3 балла (р<0,05), в 3-й группе — с 11, 5±0,4 до 1,9±0,3 балла.

Выводы

1. У пациенток с acne tarda имеются особенности микробиоты кожи в сравнении с женщинами без акне. Значимые различия выявляются в отношении трех микроорганизмов: Actinomyces viscosus, Clostridium difficile и Clostridium perfringens, что нехарактерно для пациентов с вульгарными акне, где доминируют Р. аcne и свидетельствуют о более глубоких нарушениях микробиоценоза при поздних акне.

2. Микробный пейзаж при легком и среднетяжелом течении акне не имеет значимых различий для всех представленных микроорганизмов.

3. Выявленные изменения в динамике показателей микробиоты (для микроорганизмов Clostridium tetani, Lactobacillus spp. и Staphylococcus spp.) до и после курса лечения топическим препаратом 15% геля АК (Азелик) в качестве монотерапии в корреляции с положительной динамикой индекса ДИШС, свидетельствуют о высокой клинической эффективности и благоприятном влиянии на микробиоту кожи данной терапии у пациенток с легкой и среднетяжелой степенью папуло-пустулезных форм поздних акне.

Сведения об авторах

Сидоренко О.А. — https://orcid.org/0000-0002-7387-2497

Аркатова Е.А. — https://orcid.org/0000-0001-6966-4153

Анисимова Л.А. — https://orcid.org/0000-0002-9696-9179

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Сидоренко О.А., Аркатова Е.А., Анисимова Л.А. Изучение микробиоты кожи у пациенток с поздними акне при лечении препаратом азелаиновой кислоты. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(5):-606. https://doi.org/10.17116/klinderma201918051

Автор, ответственный за переписку: Аркатова Е.А. —
e-mail: arcatova@gmail.com

Список литературы:

  1. Скрипкин Ю.К., Бутов Ю.С., Иванов О.Л. Дерматовенерология. Национальное руководство. Краткое издание. М., 2013.
  2. Dreno B, Layton A, Zouboulis CC, et al. Adult female acne: a new paradigm. JEADV. 2013;27:1063-1070.
  3. Потекаев Н.Н., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В. и др. Акне и розацеа. Под ред. Потекаева Н. Н.; М., 2007.
  4. Dumont-Wallon G, Dreno B. Specificity of acne in woman older than 25 years. Presse Med. 2008;37:585-591.
  5. Williams C, Layton AM. Persistant acne in woman: implications for the patient and for therapy. Am. J. Clin. Dermatol. 2006;7:281-290.
  6. Colleir Ch, Haper J, Cantell W. The prevalence of acne in adults 20 years and older. J. Am. Acad. Dermatol. 200;58:56.
  7. Lynn DD, Umari T, Dunnick CA, Dellavalle RP. The epidemiology of acne vulgaris in late adolescence. Adolescent Health Med. Ther. 2016;7:13-25.
  8. Zhang M, Qureshi AA, Hunter DJ, Han J. A genome-wide association study of severe teenage acne in European Americans. Human genetics. 2014;33(3):259-264.
  9. Hussain S, Faraz A, Iqbal T. The RETN gene rs1862513 polymorphism as a novel predisposing marker for familial Acne vulgaris in a Pakistani population. Iran J. Basic Med. Sci. 2015;18(5):526-528.
  10. Yaykasli KO, Turan H, Kaya E, Hatipoglu O.F. Polymorphisms in the promoters of MMP-2 and TIMP-2 genes in patients with acne vulgaris. Internat. J. Clin. Experiment Med. 2013;6(10):967-972.
  11. Dreno B, Bettoli V, Araviiskaia E, et al. The influence of exposome on acne. J. Eur. Acad. of Dermatol. and Venereol. 2018;32:812-819.
  12. Hoyt G, Hickey MS, Cordain L. Dissociation of the glycaemic and insulinaemic responses to whole and skimmed milk. Br. J. Nutr. 2005;93:175-177.
  13. Dreno B. What is new in the pathophysiology of acne, an overview. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2017;31(Suppl.5):8-12.
  14. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных акне. М., 2016.
  15. Gollnick HP, Graupe K, Zaumseil RP. Azelaic acid 15% gel in the treatment of acne vulgaris. Combined results of two double-blind clinical comparative studies. J Dtsch Dermatol Ges 2004;2(10):841-847.