Псориаз — системное иммуноассоциированное заболевание мультифакторной природы с доминирующим значением генетических факторов, характеризующееся ускоренной пролиферацией эпидермоцитов и нарушением их дифференцировки; иммунными реакциями в дерме и синовиальных оболочках; дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, хемокинами; частыми патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата [1].

Псориаз является системным хроническим воспалительным заболеванием, преимущественно поражающим кожу. Им страдают 2—3% населения [2, 3]. Распространенность псориаза в Российской Федерации в 2015 г. составила 264,5 на 100 тыс. взрослого населения [4]. Распространенность псориаза в мире варьирует в зависимости от регионов [5]. Наиболее подвержены заболеванию жители Кавказа и Скандинавии [6].

В большинстве случаев манифестация псориаза происходит в молодом социально активном возрасте, что неблагоприятно сказывается на качестве жизни больного [7, 8]. По данным нескольких исследований, у 35—50% пациентов дерматоз имеет среднее и тяжелое течение [9, 10]. У 30% больных псориаз сопровождается развитием псориатического артрита (ПсА), который может стать причиной инвалидности пациентов и утраты функции со стороны структур опорно-двигательного аппарата [11—13]. У больных псориазом повышен риск развития коморбидности. Наиболее часто отмечают артериальную гипертензию (21,1%), дислипидемию (18,4%), инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, ожирение, реактивные депрессии (15,3%), болезнь Крона (9,6—11%), неспецифический язвенный колит (5,7%) [14—16].

Клинические формы псориаза

Клинические проявления псориаза подразделяют на два основных типа: псориаз бляшечный, или вульгарный (ВП), и пустулезный псориаз (ПП) [6]. Также различают подвиды ВП: каплевидный, инверсный, эритродермический, ладонно-подошвенный, себорейный, псориаз ногтей, псориатический артрит.

Вульгарный псориаз является самой распространенной формой (80—90%); возникает до 40 лет и проявляется бляшками, покрытыми серебристыми чешуйками (см. рисунок,

а). Характерным признаком является зуд, который часто предшествует формированию видимых бляшек. Чаще всего высыпания появляются на разгибательной поверхности локтевых, коленных суставов, любых складках кожи, волосистой части головы, то есть в местах, подверженных механическим и термическим нагрузкам. Примерно у половины больных ВП наблюдается псориаз волосистой части головы. Размер поражения может значительно варьировать. Чаще всего ВП протекает в легкой форме и характеризуется поражением 3—5% площади кожи.

Пустулезный псориаз (ПП) является редкой формой, возникает в старшем возрасте (после 40 лет) и требует лечения в условиях стационара (см. рисунок, б). При П.П. на коже образуются стерильные пустулы, окруженные воспаленной кожей. ПП часто возникает на верхних и нижних конечностях (ладонно-подошвенная форма), но может поражать и другие участки кожи (генерализованный ПП). Дебют П.П. может возникать после инфекционных заболеваний, приема ряда лекарств или их резкой отмены.

Псориаз ногтей выявляют у половины больных ВП (см. рисунок, в). Наблюдается размягчение и болезненность ногтевых пластинок, отслоение ногтя от ногтевого ложа, изменение его цвета, присоединение грибковых инфекций. У 90% больных псориатическим артритом наблюдают псориаз ногтей.

Каплевидный псориаз является подвидом ВП, встречается у 10% больных псориазом (чаще у детей и подростков) и характеризуется появлением большого количеством мелких папул по всему телу (см. рисунок, г). Каплевидный псориаз часто возникает после перенесенной инфекции дыхательных путей и может разрешаться без лечения или после местной терапии. В некоторых случаях заболевание становится хроническим с постепенной трансформацией в ВП.

Инверсный (обратный) псориаз появляется в виде темных блестящих гладких красных папул в области кожных складок, на сгибательных поверхностях конечностей (см. рисунок, д). Из-за потоотделения процесса отшелушивания кожи нет. Процесс болезненный, может возникать на локтевых и коленных сгибах, ягодицах, под молочными железами, в подмышечных впадинах. Заболевание возникает в старшем возрасте, впоследствии может присоединяться ВП в виде бляшек.

Себорейный псориаз локализуется в себорейных участках кожи (волосистая часть головы, носогубные и заушные складки, грудь и межлопаточная область) с выраженным шелушением кожи головы; высыпания могут переходить с волосистой части головы на кожу лба, образуя «псориатическую корону» (см. рисунок, е).

Ладонно-подошвенный псориаз диагностируется у людей от 30 до 50 лет, занимающихся физическим трудом; гиперкератотический процесс локализован на подошвенной поверхности стоп и ладонях.

Эритродермический псориаз (псориатрическая эритродермия) является наименее распространенной формой псориаза, возникающей чаще всего как обострение в результате нерационального лечения ВП или при большой площади поражения (см. рисунок, ж, з). Заболевание проявляется диффузным покраснением, утолщением и воспалением всего кожного покрова, зудом, жжением, болезненностью пораженных участков кожи. Патологический процесс может распространяться на 90% кожного покрова.

Псориатический артрит (ПсА) (см. рисунок, и) в большинстве случаев развивается после появления высыпаний (см. рисунок, и). Однако в 10—25% случаев ПcА возникает до появления псориатического процесса на коже. Чаще всего поражаются крупные суставы только с одной стороны, что нехарактерно для ревматоидного артрита. Однако возможно развитие симметричного ревматоидноподобного артрита, при котором происходит повреждение крупных и мелких суставов сразу с двух сторон. Чаще страдают пястно-фаланговые сочленения и дистальные межфаланговые суставы, что приводит к деформации суставов и разрушению костной ткани (мутилирующий артрит). В тяжелых случаях в процесс могут вовлекаться суставы между позвонками и ребрами (спондилит).

В патогенез псориаза вовлечены компоненты как адаптивной, так и врожденной иммунной системы. При В.П. преобладают реакции адаптивного иммунитета; при пустулезных формах более выражено участие врожденного иммунитета [3]. Стресс, хронические инфекции (чаще стрептококковые), злоупотребление алкоголем, прием лекарственных средств (соли лития, бета-адреноблокаторы, противомалярийные препараты, нестероидные противовоспалительные средства и т. д.) являются факторами риска для всех форм псориаза [17—20].

Генетическая предрасположенность

PSORS. Исследования геномных связей у родственников, болеющих псориазом, выявили 60 хромосомных локусов, связанных с предрасположенностью к псориазу; наиболее важным локусом при вульгарном псориазе является PSORS1 (от Psoriasis Susceptibility), который выявляют у 50—60% больных ВП, что повышает риск развития псориаза в 9—23 раза [21, 22]. PSORS1 расположен на хромосоме 6p21 в регионе генов, кодирующих молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) HLA (от Human Leukocyte Antigens), и включает 9 генов. Из них максимальная ассоциация с псориазом обнаружена с вариантом HLA-Cw6 (C*06:02), что подтверждено несколькими масштабными исследованиями. Молекулы ГКГС I класса HLA-ABC представляют фрагменты различных антигенов Т-клеткам. К настоящему моменту выявлено, что вариант HLA-Cw6 может представлять аутоантиген меланоцитов ADAMTS-подобный белок 5, а также фрагменты антимикробного пептида LL-37 [23]. Наличие аллеля HLA-C*06:02 не связано с развитием ПП [24].

Интерлейкин-36. При генерализованном ПП, обычно начинающемся после 40—50 лет, не выявлена ассоциация с HLA-Cw6 (C*06:02) [24]. В 2011 г. при аутосомно-рецессивном типе семейного ПП был обнаружен дефицит антагониста рецептора IL-36 — IL-36Ra, кодируемого геном IL36RN [25, 26]. IL-36, наряду с IL-1, 18, 33, 37—38, относится к тканевым цитокинам и продуцируется эпителиальными клетками, в том числе кератиноцитами. IL-36 представлен четырьмя формами: IL-36α, IL-36β, IL-36γ и IL-36Ra. Последняя форма является конкурентным ингибитором IL-36, поскольку при связывании с рецептором IL-36R/IL1RAP не вызывает активации клеток. Все подтипы IL-36 высоко экспрессируются в поражениях кожи при псориазе и являются индукторами хемокинов, привлекающих макрофаги, Т-клетки и нейтрофилы [25, 26]. IL-36R экспрессируют кератиноциты и миелоидные дендритные клетки, но не Т-клетки; однако все типы клеток экспрессируют рецептор IL1RAP, с которым также связывается IL-36. Подобно цитокинам семейства IL-1 клетки синтезируют IL-36 в виде неактивного предшественника. Для получения активной формы IL-36 требуется внутриклеточный протеолиз белка катепсином G, эластазой и протеиназой-3, что повышает активность IL-36 более чем в 500 раз. Мутацию гена IL36RN выявляют у 46—82% больных ПП [27].

TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22 сигнальная ось. Среди выявленных локусов и точечных замен нуклеотидов, ассоциированных с псориазом, наибольший вклад вносят гены ряда сигнальных путей. В настоящее время центральным сигнальным путем при псориазе является формирование так называемых Т-хелперов-17 (Тh₁₇), продуцирующих IL-17 [19, 23].

Показано, что в коже при псориазе процесс начинается с повышения экспрессии фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), что постепенно приводит к продукции IL-23. Далее уже IL-23 вызывает дифференцировку Т-клеток в Тh₁₇. Исследованиями последних лет показана ассоциация как ВП, так ПП с определенными аллелями, кодирующими субъединицы IL-23 (IL12B and IL23A), его рецептора IL-23R (IL23R), а также ряда белков сигнального пути IL-17 [23, 28]. В коже больных псориазом выявляют цитотоксические Т-клетки и нейтрофилы, содержащие IL-17. В экспериментах на мышах инактивация IL-23 или IL-17 уменьшала развитие псориаза. В настоящее время с высокой эффективностью для терапии псориаза применяют антитела против IL-17, а также низкомолекулярные ингибиторы TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22 сигнального пути. Соответственно Тh₁₇ рассматривают как ключевое звено патогенеза псориаза. Длительная продукция IL-17 вызывает дифференцировку Т-клеток в Тh₂₂, продуцирующих IL-22, который обеспечивает патологическую пролиферацию кератиноцитов при псориазе, а в норме — репарацию кожи при травме.

Уровни IL-36γ в сыворотке периферической крови коррелируют с тяжестью заболевания (площадью псориатических поражений кожи и индексом тяжести) и снижаются при лечении антителами к TNF-α. Соответственно, уровень IL-36γ в крови является биомаркером при псориазе и может быть использован как для диагностических целей, так и для мониторинга активности заболевания во время лечения [29]. Роль IL-12, IFN-γ и IL-22 при псориазе менее важна, поскольку в клинических испытаниях антитела против IL-12 p35-p40, IFN-γ и IL-22 оказались неэффективными [30—33].

Сигнальный путь TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22 является важным как для ВП, так и ПП, поскольку блокада IL-23 антителами эффективна в терапии как ВП, так и ПП [34].

Инфламмасомы. Нарушения врожденных и адаптивных иммунных реакций в коже лежат в основе развития и поддержания воспаления при псориазе [35]. Отличительной чертой псориаза является длительное воспаление, которое приводит к неконтролируемой пролиферации кератиноцитов и отсутствию их дифференцировки [19]. При гистологическом исследовании псориатических высыпаний отмечается акантоз (эпидермальная гиперплазия) с инфильтрацией воспалительными клетками (макрофаги, Т-клетки и нейтрофилы), также присутствует неоваскуляризация [6]. Однако развитие псориатических высыпаний не ограничено воспалением в эпидермальном слое, а определяется взаимодействием кератиноцитов со многими типами клеток (врожденные и адаптивные иммунные клетки, сосудистая сеть), охватывающими дермальный слой кожи. Дендритные клетки (DC), по-видимому, могут запускать патологический процесс при псориазе. Один из механизмов их активации может опосредоваться ответом на антимикробные пептиды (AMP), секретируемые кератиноцитами в ответ на повреждение. В пораженной коже больного псориазом повышено количество кателицидина LL-37, β-дефензина и S100 [36—38]. Кателицидин LL-37 занимает значительное место в патогенезе псориаза. Все AMP являются катионными пептидами. В случае любого повреждения кожи из кератиноцитов высвобождается ДНК и РНК, имеющие отрицательный заряд. LL-37 и другие AMP образуют комплексы с ДНК и РНК, снижая активность AMP, но увеличивая фагоцитоз и эндоцитоз комплексов дендритными клетками. Внутриклеточный процессинг комплекса АМР с ДНК/РНК приводит к активации дендритных клеток за счет связывания собственной ДНК или РНК с внутриклеточными Toll-подобными рецепторами (TLR) 9 и 7 соответственно [36, 39]. Активированные дендритные клетки секретируют TNF-α, что постепенно приводит к активации ФНО-α/IL-23/IL-17/IL-22 сигнального пути. В модели псориаза на мышах агонист TLR7/8 имиквимод вызывает воспаление, при этом у мышей с дефицитом IL-23 или IL-17R ответ на имиквимод отсутствует, что также свидетельствует об участии оси TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22 в патогенезе псориаза [40]. В экспериментах с ксенотрансплантатами неповрежденной кожи от пациентов с псориазом мышам nude или SCID ингибирование высвобождения или передачи сигналов интерферона I типа с помощью DC блокировало активацию патогенных Т-клеток, что предотвращало развитие псориаза [41—43]. В норме формирование комплексов AMP с ДНК/РНК приводит к восстановлению кожного барьера за счет сбалансированного синтеза активаторов и ингибиторов иммунных реакций.

Комплексы LL-37 с ДНК или РНК являются индукторами формирования и лицензирования инфламмасом. Инфламмасомой называют белковый комплекс в макрофагах, нейтрофилах, тучных клетках, который приводит к запуску воспалительной реакции при контакте клетки с микроорганизмами или эндогенными факторами стресса, которыми являются, наряду с прочими, комплексы LL-37 с собственной ДНК или РНК. К настоящему времени описано четыре типа инфламмасом: NLRP3 (криопириновые), NLRP1, AIM2 и NLRC4. При псориазе показано увеличение количества всех четырех типов инфламмасом [38, 44—47]. Генетический анализ показал точечные замены в аллели NLRP1, ассоциированные с повышенным риском и более ранним началом псориаза [47].

Патогенез псориаза

На основе имеющихся данных можно предположить два основных механизма запуска патологического процесса при ВП и ПП псориазе соответственно. Известно, что первые клинические проявления при псориазе локализованы в области разгибательной поверхности конечностей, особенно в области локтевых и коленных суставов, волосистой части головы, реже туловища, т. е. на участках, где клетки кожи могут повреждаться чаще. С большой вероятностью при обеих формах псориаза в этих областях происходит выброс АМР на обычном для здоровой кожи уровне. АМР стимулируют выброс цитокинов и хемокинов, вызывают гибель собственных кератиноцитов, что привлекает некоторое количество клеток врожденного (макрофаги, нейтрофилы) и адаптивного иммунитета (Т-клетки). Происходит также высвобождение некоторого количества собственной ДНК и РНК, что связано с действием АМР. АМР вызывают некроз части клеток из-за высокого положительного заряда и электростатического взаимодействия с отрицательно заряженными клетками млекопитающих. В норме процесс протекает постоянно и не вызывает патологии.

У больных ВП выявлена аллель HLA-Cw6, имеющая сродство с LL-37 [23]. Возможно, именно эти клетки активируются и начинают синтез TNF-α. Возникает самоподдерживающийся процесс: TNF-α стимулирует выброс LL-37 кератиноцитами, активацию DC и CD8+Т-клеток, отвечающих выбросом дополнительных цитокинов и хемокинов, что в результате запускает весь TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22 каскад. В этот процесс вовлекаются все остальные участники: макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, формируются инфламмасомы, что приводит к распространению процесса. Таким образом, при ВП ключевым механизмом является активация адаптивного иммунитета, врожденный иммунитет присоединяется на второй фазе развития патологического состояния.

Иной дебют может наблюдаться при П.П. Выброс LL-37 повреждает кератиноциты, в ответ на повреждение кератиноциты синтезируют тканевые цитокины, к которым относится IL-36. Комплексы LL-37 с поврежденной ДНК/РНК фагоцитируются DC, в которых формируются инфламмасомы. Ряд инфламмасом активируется, что приводит к синтезу про-IL-1/18 и их протеолизу каспазами. IL-1/18 стимулируют синтез про-IL-36 и его протеолиз до активного IL-36. В норме процесс контролируется антагонистом IL-36Ra. При П.П. антагонист IL-36Ra неактивен и уровень IL-36 повышается. Кроме того, у больных псориазом имеется дефектный аллель NLRP1, что усиливает синтез провоспалительных цитокинов IL-1 и IL-18. В результате начинается процесс, привлекающий Т-клетки, нейтрофилы и макрофаги. Активация Т-клеток приводит к запуску TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22 каскада, что в результате вызывает клиническую картину П.П. Таким образом, при ПП запускающим механизмом является аномальная генетически-ассоциированная реакция врожденного иммунитета, а активация адаптивного иммунитета присоединяется на втором этапе.

Снижение защитных механизмов репарации кожи приводит к изменению микробиома кожи при псориазе [48, 49]. Микробиом кожи играет важную роль в иммунной регуляции и защите от патогенов, стимулирует выработку антимикробных пептидов и образует биопленки. Провоцирующим фактором при псориазе является обсеменение кожи бактериями Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, вирусом папилломы человека и эндогенными ретровирусами, грибами Malassezia и Candida albicans [50]. Роль бактерий, в частности стрептококков, как фактора, запускающего псориаз, была показана давно. Поверхностные антигены М стрептококка гомологичны человеческим кератинам, в частности кератину типа 1 [51]. Эта гомология может привести к перекрестной реактивности с последующими Т-клеточно-опосредованными ответами [52]. Показано, что стрептококковые инфекции горла могут провоцировать дебют ВП и обострять хронический процесс [53]. L. Fry и соавт. предположили, что псориаз может быть аномальным врожденным иммунным ответом на микробиом кожи, а не аутоиммунным заболеванием, что с нашей точки зрения маловероятно [54].