Эпидемиология атопического дерматита
Атопический дерматит (АД) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризуемое зудом и покраснением кожи. Анализ 69 когортных исследований показал, что АД в настоящее время является общемировым явлением и составляет от 20 до 40% в структуре кожных заболеваний [1]. Встречаемость АД варьирует в зависимости от страны и даже регионов одной страны, заболевание встречается у женщин (56%) и возникает в детском возрасте. В России заболеваемость АД за последние 16 лет выросла в 2,1 раза. Распространенность АД среди детского населения достигает 20% в зависимости от региона, среди взрослого населения — 1–3%. Установлена генетическая предрасположенность к развитию АД. Так, АД развивается у 80% детей, оба родителя которых страдают этим заболеванием, и более чем у 50% детей, если болен только один родитель. При этом риск развития заболевания увеличивается в 1,5 раза, если больна мать. Аналогичная генетическая предрасположенность выявлена к развитию респираторной аллергии. Раннее возникновение АД (в возрасте от 2 до 6 мес) отмечают у 45% больных, в течение 1-го года жизни — у 60% больных. К 7 годам у 65%, а к 16 годам у 74% детей с АД наступает спонтанная ремиссия заболевания. У пациентов с АД наиболее часто регистрируемыми сопутствующими заболеваниями являются астма, аллергический ринит и/или риноконъюнктивит, пищевая аллергия и поллиноз [2]. Распространенность астмы у больных АД достигает 20–45% [3, 4], распространенность аллергического ринита и пищевой аллергии варьирует между 33–45 и 13–47% соответственно [5, 6]. Астма, пищевая аллергия и аллергический ринит у больных АД могут сохраняться в течение нескольких лет, а в некоторых случаях разрешаться с возрастом [7]. Факторами, влияющими на развитие АД, являются климат, урбанизация, образ жизни и принадлежность к тому или иному социально-экономическому классу.
Среди внешних факторов, влияющих на течение АД, важную роль играет жесткость воды, которая определяется количеством растворенного в ней карбоната кальция (CaCO3) [8]. В исследовании, включившем 1303 3-месячных ребенка, установлено увеличение доли детей с АД при высоком содержании CaCO3 в воде [8], что может быть связано с осушающим действием на кожу жесткой воды. Показано отсутствие влияния грудного вскармливания на развитие АД [9]. Хорошо известна гигиеническая гипотеза, которая утверждает, что уменьшение воздействия инфекций в раннем детстве вследствие улучшения качества жизни, меньшего контакта с животными и вакцинации детей повышает риск развития АД и аллергических заболеваний в целом [10, 11]. Так, в Нигерии частота встречаемости АД в 1960-х годах составила 0,3%, в 1970-х — 2,6%, в 1980-х — 6,1%, в 2000-х — 13,8% [12, 13].
Патогенез атопического дерматита
Генетическая предрасположенность
Установлено, что к возникновению АД имеется генетическая предрасположенность. Наиболее охарактеризована мутация в гене FLG, кодирующем белок эпидермального барьера филаггрин (filament aggregating protein) [14, 15]. Филаггрин является структурным белком кератиноцитов кожи, образующимся из предшественника — профилаггрина. По мере продвижения клеток в верхние слои эпидермиса профилаггрин гидролизуется до филаггрина, где он связывается с рядом белков. В результате кератиноциты теряют ядро, уплощаются и теряют контакты друг с другом, что приводит к образованию чешуек. Мутации с потерей функции в гене филаггрина проявляются нарушением барьерных функций эпидермиса, повышением рН кожи, усилением трансэпидермальной потери воды, повышением колонизации кожи условно-патогенными бактериями и развитием в конечном счете АД и астмы.
Дефектный эпидермальный барьер обеспечивает более легкое проникновение аллергенов окружающей среды через кожу, облегчая взаимодействие аллергенов с клетками иммунной системы. Это приводит к системной сенсибилизации, запуску продукции IgE и переходу кожи из неатопического в атопическое состояние. Однако дефект в гене филаггрина выявляют только у 20–40% больных АД [16]. Роль филаггрина при астме неоднозначна. В легочном эпителии филаггрин не экспрессируется [17]. В целом ассоциация мутации филаггрина с астмой наблюдается только при сочетании АД и астмы.
В настоящее время, кроме мутации в гене филаггрина у больных АД, выявлено 19 мутаций в других генах, таких как SPINK5, FLG-2, SPRR3, CLDN1 и др. [18]. Все тяжелые формы АД связаны с теми или иными мутациями в генах, кодирующих белки гомеостаза кожи.
Нарушение нормального гомеостаза кожи
В основе патогенеза АД лежит нарушение барьерных свойств кожи. В норме рН кожи кислый — 5,4–5,9, при АД рН может достигать нейтральных значений [19]. Закисление рН в коже по мере дифференцировки кератиноцитов имеет принципиальное значение. Повышение рН кожи при АД приводит к изменению градиента кальция, нарушает нормальный процесс дифференцировки кератиноцитов, изменяет уровень экспрессии генов ряда белков, ферментов, а также состав липидов [10]. Дифференцировка кератиноцитов кожи является скоординированным процессом преобразования белков филаггрина, лорикрина и инволюкрина, для чего требуется определенный уровень активности ферментов. В результате деградации профилаггрина высвобождаются свободные аминокислоты, карбоновая и уроканиновая кислоты, обеспечивающие увлажнение кожи и низкий рН [14]. В процессе поддержания кислого рН участвуют также продукты синтеза свободных жирных кислот и обмена натрия. Кислый рН предотвращает колонизацию кожи микроорганизмами. В процессе ороговения кератиноцитов принимают участие сериновые протеазы калликреины 5 и 7 с оптимумом активности при нейтральном рН. Повышение рН до 7 может увеличивать их активность в 2 раза [20, 21]. Так как калликреины 5 и 7 участвуют в десквамации (слущивании верхнего слоя эпидермиса), их чрезмерная активация может привести к изменению кожного барьера. В верхних слоях кожи функционируют ферменты бета-глюкоцереброзидаза и сфингомиелиназа, обеспечивающие биосинтез липидов рогового слоя кожи. Оптимум работы этих ферментов находится в кислом диапазоне рН.
Активация врожденного иммунитета
Нарушение структуры кожи и появление эрозий снижают протективные свойства кожи и открывают доступ патогенам, колонизирующим поверхность в том числе здоровой кожи внутрь, что приводит к запуску воспалительной реакции. Первой фазой присоединения воспалительной реакции при нарушении целостности кожи является активация эпителиальных клеток в ответ на повреждение и синтез ими факторов, называемых тканевыми цитокинами: интерлейкинов (ИЛ) 25, 33 и тимического стромального лимфопоэтина [22—25]. Тканевые цитокины активируют резидентные клетки иммунной системы, к которым относятся дендритные клетки, фибробласты, а также лимфоидные клетки врожденного иммунитета [26, 27]. Показано, что ИЛ-33 стимулирует приток эозинофилов, что повышает зуд [28, 29], а терапия, направленная на его снижение, оказывает терапевтический эффект при лечении больных АД [30]. Тимический стромальный лимфопоэтин связывается с рецепторами ионных каналов на нейронах, что также усиливает зуд [25]. При АД выявляется полиморфизм генов толл-подобных рецепторов (TLR), в частности TLR-2, предрасполагающего к тяжелому течению АД [31]. На ранних стадиях АД регистрируется повышение уровней цитокинов и хемокинов, высвобождаемых клетками врожденного иммунитета: ИЛ-1, -16, -17, -18, CXCL8, а также факторов, стимулирующих ангиогенез Flt-1, субстанции Р, кальцитонинподобного белка CGRP и др. [32]. Не установлено фактора врожденной иммунной системы, играющего доминантную роль в патогенезе АД. Все эти факторы действуют одновременно в результате нарушения кожного покрова. Активация резидентных клеток иммунной системы в зоне поражения стимулирует миграцию нейтрофилов и эозинофилов [33—35], что приводит к отеку и зуду. Поскольку процесс поддерживается притоком новых патогенов, реакция становится хронической.
Активация адаптивного иммунитета
Первичная активация врожденного иммунитета в пораженной коже приводит к выбросу цитокинов и хемокинов в кровь и хомингу иммунных клеток в области воспаления. Известно, что активация Тх1 требует продукции антиген-представляющими клетками ИЛ-12 [36]. В отличие от сигналов, необходимых для активации Тх1, активация Тх2 запускается значительно проще. Ключевыми факторами в активации Тх2 являются ИЛ-4, -5 и -13, стимулирующие переключение В-клеток на синтез IgE, а также приток эозинофилов. Эти цитокины продуцируются не только Тх2, но и лимфоидными клетками врожденного иммунитета [37, 38], что предрасполагает к формированию локального адаптивного ответа по типу Тх2. В отсутствие восстановления кожного барьера процесс становится хроническим. В настоящий момент показано участие в патогенезе АД еще двух субпопуляций Т-хелперов: 17 и 22 [39—41]. Тх17 отличаются от Тх2 тем, что дополнительно продуцируют ИЛ-17. Формирование Тх22 является компенсаторной реакцией. ИЛ-22 стимулирует репарацию ткани [42]. Рецепторы к ИЛ-22 экспрессируются на кератиноцитах, эндотелиальных клетках и фибробластах. Активация Тх2 способствует повышению уровня IgE в крови и сенсибилизации к различным белкам бактерий кожи и микроокружения, что может приводить к присоединению респираторной аллергии.
Суммируя механизмы патогенеза АД, можно заключить, что основным методом предупреждения развития АД является компенсация дефектов кожного покрова. Основные зоны повреждения кожного покрова при АД локализуются в местах трения (шея, подмышечные впадины, локтевые и подколенные ямки, паховые складки), а также на лице, которое более всего подвержено воздействию внешних повреждающих факторов (температура, ветер, солнце, применение косметических средств и др.) (рис. 1). К основным средствам предупреждения и терапии АД относятся топические препараты, действие которых направлено на восстановление кожного барьера и подавление активации иммунной системы.
Рис. 1. Локализация основных зон повреждения кожи при атопическом дерматите.
Данные взяты с сайта https://infoplastika.ru/problemy/dermatity/
Fig. 1. Localization of the main skin damage zones in atopic dermatitis.
Data taken from the sitehttps://infoplastika.ru/problemy/dermatity/
Роль цинка в гомеостазе кожи
Нарушение целостности кожного покрова является одной из основных причин развития АД. Показана эффективность применения увлажняющих препаратов в предупреждении и лечении АД [43]. В исследовании I. Cardona и соавт. сравнивается эффективность применения увлажняющего препарата 2 раза в неделю с ежедневным его применением 2 раза в день. Авторы показали, что ежедневное использование увлажняющего средства более эффективно снижало индекс SCORAD [44].
В организме человека содержится 2–3 г цинка (Zn), из них примерно 5% в коже [45]. Концентрация Zn в эпидермисе выше, чем в дерме и подкожной клетчатке, что может быть связано с необходимостью Zn для активной пролиферации и дифференцировки кератиноцитов. Цинк участвует в более чем 1000 ферментативных реакций, и около 10% белков человека связываются с ним. Таким образом, нарушение содержания Zn в эпидермисе вследствие дефицита питательных веществ или генетических аномалий транспортеров Zn влияет на различные ферментативные реакции, транскрипционную активность и функции ряда белков в эпидермисе, приводя к нарушению гомеостаза кожи [46—48].
Zn в организме переносится специализированным белком-переносчиком ZIP10; потеря ZIP10 вызывает эпидермальную гипоплазию [49]. Исследование участков пораженной кожи больных АД показало значительное снижение в них экспрессии гена ZIP10 по сравнению со здоровой кожей. Иммуногистохимический анализ выявил также снижение уровня белка ZIP10, что показывает возможный дисбаланс цинка в очагах АД, вызванный дисфункцией ZIP10 [50]. Среди 14 членов семейства белков ZIP ZIP10 хорошо экспрессируется в эпидермисе и доставляет цинк для поддержки функций нескольких цинк-связывающих белков, включая факторы транскрипции. Из них фактор p63 является главным регулятором формирования эпидермиса. ZIP10 также играет важную роль в функционировании ферментов, участвующих в эпигенетических механизмах, включая гистонацетилтрансферазу. Снижение синтеза ZIP10 приводит к уменьшению активности гистонацетилтрансферазы, тем самым нарушая генную регуляцию образования кожного барьера, что может снизить уровень цинка в эпидермисе и еще больше ухудшить проницаемость и барьерную функцию кожи при АД.
Анализ 14 клинических исследований показал, что у больных АД снижен уровень Zn в сыворотке крови, эритроцитах и волосах по сравнению со здоровыми лицами [51].
Цинк пиритион, активированный в терапии атопического дерматита
Одним из эффективных соединений Zn является цинк пиритион (ЦП). Структура ЦП приведена на рис. 2. Такая структура соединения Zn обеспечивает компенсацию положительного заряда Zn, что увеличивает его сорбцию липидами кожи.
Рис. 2. Структура цинк пиритиона.
Fig. 2. Zinc pyrithione structure.
ЦП обладает выраженным антибактериальным и фунгицидным свойством, что используется не только в медицине, но и в технологических продуктах для защиты различных покрытий от бактерий и грибов. Механизм действия ЦП на грибы рода Malassezia, персистирующие на коже (особенно коже головы), связан с повышением внутриклеточного уровня Zn, подавлением активности клеточного дыхания и снижением синтеза липидов [52]. Под действием ЦП в клетках эпидермиса, так же как и в грибах, увеличивается концентрация Zn и развивается окислительный стресс, что приводит к гибели клеток эпидермиса [53], главным образом клеток, поврежденных в результате патологического процесса. Соответственно ЦП, с одной стороны, помогает очищать зону поражения, с другой — обеспечивает рост и функционирование здоровых кератиноцитов. Многолетнее использование ЦП в составе средств для наружной терапии дерматозов показало его эффективность и безопасность.
Лечение АД включает раннюю диагностику заболевания, поддержание барьерной функции кожи, применение противовоспалительных и увлажняющих препаратов и сопутствующую стратификацию риска развития пищевой аллергии, астмы и аллергического ринита. В международных и Российских клинических рекомендациях по лечению больных АД основными топическими противовоспалительными препаратами являются глюкокортикостероиды и ингибиторы кальциневрина [54, 55]. Они применяются как для лечения обострения, так и для проактивной терапии.
Среди нестероидных наружных средств особо следует выделить ЦП активированный (ЦПА), обладающий противовоспалительной, антибактериальной и противогрибковой активностью [56—58]. Он входит в состав оригинального лекарственного препарата Скин-кап. Показано, что ЦПА отличается большой стабильностью и высокой антиоксидантной активностью, что во многом может объяснить более высокую фармакологическую активность препарата Скин-кап.
Противовоспалительная активность
Показано, что в условиях in vitro ЦПА вызывает гибель активированных лимфоцитов, что может снижать количество Т-лимфоцитов, инфильтрирующих кожу больных АД [58, 59]. Авторы отмечают выраженное снижение количества Т-лимфоцитов при минимальном воздействии на плотность эпидермальных клеток Лангерганса. ЦПА характеризуется высокой стабильностью, а также более широким спектром фармакологической активности благодаря лучшему проникновению в глубокие слои кожи.
Ряд исследований показал высокую эффективность и хорошую переносимость крема Скин-кап в лечении АД. В многоцентровом исследовании КАДЕТ проведено сравнение эффективности ЦПА в виде крема или аэрозоля с группой плацебо, в которой использовали аналогичные по форме препараты без ЦПА. В исследование включены 94 ребенка, больных АД. В группе ЦПА наблюдали более быстрое снижение тяжести патологического процесса, уменьшение количества применяемых стероидных препаратов и улучшение сна [60]. Использование ЦПА в качестве наружного средства в базисной терапии АД позволяет достичь существенного регресса симптомов. Показано, что у препарата хороший профиль безопасности, он практически не проникает в кровь и не оказывает цитостатического действия на системный иммунитет [61].
Антибактериальная и противогрибковая активность
Хорошо изучена антибактериальная и противогрибковая активность ЦПА, что может иметь важное значение при АД. В работе М.А. Мокроносовой и соавт. показано, что применение ЦПА при АД оказывает значительное положительное действие на клиническое течение и колонизацию кожи S. aureus, сопоставимое с комбинированным использованием мометазона фуроата и антисептика повидон-йода [62]. Авторы отметили снижение колонизации кожи S. aureus почти у 70% больных АД, получавших монотерапию ЦПА. Полной элиминации удалось достичь у 21% пациентов. Положительный терапевтический эффект через 1 мес лечения препаратом Скин-кап отмечен у 91% пациентов. Антибактериальная активность ЦПА также может иметь значение в профилактике вторичного инфицирования высыпаний, связанных с расчесами.
Доказана эффективность применения свойства ЦПА как препарата с высокой терапевтической активностью при заболеваниях кожи, ассоциированных с активным ростом грибов рода Malassezia [63, 64]. В исследовании, проведенном М.А. Мокроносовой и соавт., показано антимикотическое действие этого препарата на рост грибов M. sympodialis у больных АД [65]. Обнаружена активация роста дрожжей M. sympodialis (наиболее часто встречающихся на коже больных АД) при введении в питательную среду кортикостероидных препаратов, обычно используемых в терапии АД. Введение в питательную среду ЦПА, наоборот, существенно ингибировало рост грибов. Отсутствие стимулирующего действия ЦПА на рост грибов Malassezia свидетельствует о возможности использования его без риска провокации синдрома отмены, ассоциированного с размножением липофильных дрожжей.
Отсутствие синдрома отмены у препаратов Скин-кап продемонстрировано ранее в исследовании КАДЕТ, где ни у одного из пациентов в период 2-недельного наблюдения после окончания лечебного периода не зарегистрировано «дерматита отмены» [60]. ЦПА широко используется в клинической практике на протяжении более 20 лет, в том числе при лечении детей. За этот период ни в ходе клинических исследований, ни в рутинной практике не отмечено серьезных нежелательных реакций при использовании. Как правило, применение препарата может сопровождаться только небольшим чувством жжения в месте нанесения, не требующим его отмены.
Противозудное действие
Терапия ЦПА оказывает значительное влияние на зуд. Так, в работе Е.И. Даниловой и соавт. показано, что средняя продолжительность снижения интенсивности зуда кожи в основной группе составила 3 дня против 5,8 дня в группе сравнения [61], что может быть связано со способностью ЦПА ингибировать выход гистамина из тучных клеток дермы либо прямым цитотоксическим действием его на эозинофилы. В исследовании КАДЕТ снижение выраженности кожного зуда сопровождалось уменьшением нарушений сна и потребности в приеме антигистаминных препаратов [60].
В работе О.В. Зайцевой разработан алгоритм лечения АД у детей и четко указаны стадии заболевания, при которых с позиции педиатра необходимо применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Назначение их рекомендовано при появлении первых признаков воспаления, что позволяет предупредить развитие обострения АД и длительно контролировать течение заболевания [66]. Таким образом, оригинальный препарат Скин-кап (формы выпуска аэрозоль 0,2%, крем 0,2% и шампунь 1%) является нестероидным препаратом с широким спектром фармакологических эффектов. Он снижает колонизацию кожи Malassezia furfur и другими грибами, а также S. aureus, участвующими в патогенезе АД; уменьшает плотность периваскулярных инфильтратов; нормализует структуру рогового слоя. Применение ЦПА сопровождается уменьшением кожного зуда, активности и тяжести кожного процесса, снижением потребности в использовании топических кортикостероидов и антигистаминных препаратов. В Федеральных клинических рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов ЦПА занимает 3-е место среди топических препаратов после кортикостероидов и ингибиторов кальциневрина [55]. Рекомендуется наносить крем Скин-кап 2 раза в сутки, возможно применение его под окклюзионную повязку. Аэрозоль используют в случаях выраженного мокнутия, распыляют с расстояния 15 см 2–3 раза в сутки. Препарат может применяться у детей старше 1 года, допускается использование его на всех участках тела без ограничений по площади.
Выводы
Анализ данных литературы российских и зарубежных исследований позволяет сделать вывод о высокой эффективности применения топического препарата Скин-кап в лечении АД. Наличие противовоспалительного, антибактериального и противогрибкового действия, высокая безопасность, приверженность врачей и пациентов позволяют рассматривать препарат Скин-кап как оптимальное нестероидное топическое средство лечения АД.
Участие авторов:
Концепция и дизайн статьи, сбор и обработка материала; написание текста, редактирование — Свирщевская Е.В., Матушевская Е.В
Сбор и обработка материала — Владимирова Е.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
<