Введение

Акне — часто встречаемый, многофакторный патологический процесс, затрагивающий сальную железу, волосяной фолликул и окружающие их структуры кожи. В России 85% населения страдают акне в начале пубертатного периода и молодом возрасте (12–24 года) и до 8% населения — в возрасте 25–34 лет [1]. В США угревой болезнью ежегодно заболевают 17 млн человек [2] (75–95% подростков [3]). Угревая сыпь также возникает у взрослых, при этом чаще у женщин на фоне сопутствующих патологий эндокринной системы. Отмечено, что акне поражает до 54% женщин старше 18 лет [4]. К 44 годам угревая болезнь развивается приблизительно у 12% женщин и только у 3% мужчин [4]. В большинстве случаев появление этого заболевания является большей неожиданностью и большим стрессом для взрослых, чем для подростков. Для достижения удовлетворительных результатов и восстановления внешнего вида кожи во всех случаях появления угрей следует как можно раньше прибегать к индивидуально подобранной терапии.

Существует ряд схем лечения угревой болезни. Большинство из них направлено скорее на предотвращение рецидива данного заболевания, чем на лечение текущего его состояния, поэтому необходимо продолжить поиск схем лечения акне на начальной стадии развития, влияющих на этиопатогенез заболевания. Одним из основных средств в лечении акне признаны ретиноиды.

Ретиноиды — синтетические производные витамина А. К этой группе относятся такие вещества, как ретинол, третиноин и изотретиноин, они содержат в своей структуре кольцо бета-ионона и непредельную боковую цепь. Такие соединения, как тазаротен и адапален можно отнести к ретиноедоподобным веществам, поскольку они не содержат в своей структуре ядра ретинола, но способны взаимодействовать с теми же рецепторами и запускать сходные биохимические процессы. К провитамину А часто относят каротиноиды, в частности бета-каротин. Ретиноиды в течение многих лет используют в качестве местных и системных препаратов для лечения ряда дерматологических заболеваний, в частности акне.

В 1931 г. П. Каррер и соавт. были награждены Нобелевской премией за исследования по определению строения ретинола [4]. Спустя 20 лет ретинол успешно синтезировали, после чего начали активно применять в медицине, а препараты, его содержащие, стали доступны в продаже.

Первым шагом в лечении акне, по данным исследований, является предотвращение склеивания кератиноцитов друг с другом после десквамации, т.е. применение топических препаратов, влияющих на кератинизацию и обладающих кератолитическим свойством [5].

Доказано, что ретиноиды снижают способность кератиноцитов склеиваться друг с другом за счет процесса нейтрализации положительных и отрицательных зарядов клеток, которые лежат в основе их сцепления друг с другом, а также за счет уменьшения концентрации трансглутаминазы. Трансглутаминаза является ферментом, активирующим белки, которые локализованы в мембранах кератиноцитов и участвуют в склеивании клеток друг с другом. В процессе ультраструктурного исследования установлено, что применение ретиноидов приводит к устранению закупорки фолликулов кератиноцитами, а в микрокомедонах уменьшаеся способность кератиноцитов к склеиванию [6]. Поэтому считается, что ретиноиды обладают способностью устранять существующие комедоны и препятствовать образованию новых [7], а значит, их можно отнести к препаратам первой линии, так как их применение способствует устранению закупорки выводного протока сальной железы, благодаря чему удается снизить внутри- и парафолликулярное воспаление и обеспечить поступление действующих компонентов лекарственных средств к зоне действия в более высоких концентрациях [7]. Кроме того, влияние ретиноидов на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов способствует снижению кератинизации в области устья выводных протоков сальных желез (рис. 1).

Рис. 1. Схема действия ретиноевой кислоты на клетку-мишень.

Fig. 1. Scheme of action of retinoic acid on target cell.

Ретиноиды обладают способностью нормализовать процессы отшелушивания роговых чешуек, воздействовать на гиперкератоз в области устья сально-волосяного фолликула, а также на развитие воспаления. Следствием этого является устранение участков фолликулярного гиперкератоза (кератолитический эффект) и предотвращение формирования новых микрокомедонов (комедонолитический эффект), в результате ретиноиды можно эффективно применять в качестве монотерапии при начальной (легкой и средней) степени тяжести течения акне.

Установлено, что пациентов с комедональными формами угрей или больных, не реагирующих на другие препараты, следует лечить с помощью наружных ретиноидов, которые оказывают наиболее выраженное противовоспалительное, а также себорегулирующее действие среди препаратов, рекомендованных для лечения акне [8].

Еще одним важным звеном в патогенетическом подходе к терапии акне является себорегулирующее действие ретиноидов. Ретиноевая кислота (изотретиноин) — жирорастворимая молекула, влияющая на пролиферацию и дифференцировку клеток, а также на процессы поддержания гомеостаза, апоптоз и эмбриональное развитие. В действительности эффект ретиноидов при лечении акне достигается на внутриклеточном уровне путем регуляции транскрипции генов и деятельности клеток, таких как дифференцировка и пролиферация.

Важное значение имеет и основа топического лекарственного средства, в которую помещена ретиноевая кислота. Так, эмульсионная основа, представляющая из себя структуру «масло в воде», позволяет преодолевать гидролипидный барьер кожи, который также является эмульсией, и обеспечивать транспорт молекулы ретиноевой кислоты к собственным рецепторам, расположенным в сальной железе, где и реализуется ее противовоспалительное и себорегулирующее действие.

Таким образом, в настоящее время базовыми высокоэффективными препаратами для лечения акне с легкой степенью воспаления являются топические ретиноиды [8].

Цель исследования — определение эффективности монотерапии мазью, содержащей изотретиноин (Ретиноевая мазь 0,1 и 0,05%), у больных с комедональной формой акне.

Материал и методы

Под наблюдением на кафедре дерматовенерологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова находились 62 пациента в возрасте от 18 до 37 лет (средний возраст 24,5±2,7 года) с малым количеством комедонов и воспалительных поражений. Среди них были 36 (58,1%) женщин и 26 (41,9%) мужчин. У всех пациентов отмечен распространенный характер высыпаний, локализованных на коже лица. Эффективность терапии оценивали 1 раз в месяц в течение 12 нед, далее назначали поддерживающую терапию от 3 до 12 мес.

Критерии включения пациентов в исследуемую группу:

— мужчины и женщины в возрасте 18–37 лет с акне начальной степени тяжести (комедональная форма), находящиеся на амбулаторном лечении;

— пациенты, готовые к соблюдению указаний врача в отношении назначенного лечения.

Критерии исключения:

— наличие аллергических реакций на лекарственные средства, а также на ретинол в анамнезе;

— общее состояние здоровья пациента, обусловленное соматической патологией, которое не позволяет пациенту соблюдать режим, предписанный дизайном исследований;

— отсутствие готовности к сотрудничеству со стороны пациента;

— невозможность соблюдения условий протокола лечения.

Способ применения

Пациенты основной группы наружно наносили на чистую, сухую кожу Ретиноевую мазь 0,1 и 0,05% 2 раза в день в течение 12 нед. Далее по мере улучшения клинической картины назначали Ретиноевую мазь 0,05% 1–2 раза в день еще на 4–6 нед. Затем рекомендовали поддерживающую терапию Ретиноевой мазью 0,05% сроком до 12 нед. Пациенты группы сравнения (n=20) получали наружную терапию кремом, содержащим адапален. Во время терапии обязательным являлось нанесение на кожу средства, содержащего солнцезащитный фактор SPF 50+.

Предотвращение побочных действий

Во избежание побочных действий следовало:

— проверять переносимость препарата на отдельном участке кожи;

— не допускать инсоляции;

— не назначать препарат одновременно с другими фотосенсибилизаторами (сульфаниламиды, производные фенотиазина);

— исключить применение при беременности и лактации.

Для оценки проводимого лечения проводили исследование среднего показателя количества элементов акне у больных, клинический осмотр пациентов с определением дерматологического индекса акне (ДИА), который характеризует количество комедонов, папул, пустул и узлов по следующим параметрам: единичные (порядка 20 комедонов, 10 пустул) — <5 баллов, умеренное количество — 6–10 баллов, значительное количество — >10 баллов.

Результаты интерпретировали по следующим параметрам: ДИА <5 баллов — легкая степень тяжести, 6–10 баллов — средняя, 10–15 баллов — тяжелая степень акне [9];

— оценивали эффективность проводимого лечения методом клинических осмотров пациентов, качество жизни больных с помощью дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ). Для этого применяли опросник, где каждый вопрос оценивали от 1 до 5 баллов;

— при инструментальном обследовании определяли активность продукции сальных желез при помощи себометра Multi Probe Adapter MPA Courage+Khazaka electronic GmbH. Исследование уровня продукции себума реализовано фотометрическим методом измерения прозрачности жирных пятен, остающихся на специальной абсорбирующей ленте после ее контакта с поверхностью образца. Степень прозрачности оценивали фотометрически при помощи оптической системы, встроенной в устройство с давлением до 5 бар. После лечения оценивали терапевтический эффект и переносимость назначенной терапии;

— провели сравнительную оценку безопасности и переносимости лечения акне в основной и контрольной группах.

Результаты

В ходе сбора анамнеза установлено, что 44 (71%) пациента проходили терапию у косметологов, чаще всего применялись механические чистки и химические пилинги, 51 (82,26%) пациент до начала исследования использовал лечебные косметические средства, 12 (19,35%) пациентов — препараты на основе азелаиновой кислоты, 10 (16,13%) пациентов наружно применяли топические антибиотики, однако статистически значимого эффекта от терапии не отмечено. При этом терапию пациенты назначали себе самостоятельно, и только 17 (27,42%) пациентов консультировались с врачами.

У всех пациентов наблюдали характерные клинические проявления открытых и закрытых комедонов.

В основной группе в результате проводимой терапии количество высыпаний невоспалительного характера (открытые и закрытые комедоны) за 1 мес уменьшилось соответственно на 37 и 27,8%, за 2 мес — на 62 и 69,9%, за 3 мес — на 82,5 и 85,5%, в контрольной группе — на 12,6 и 12,8, 58,3 и 59,1, 78,6 и 78% (табл. 1).

Таблица 1. Динамика снижения среднего количества элементов сыпи невоспалительного характера

Table 1. Dynamics of reducing the average number of elements of non-inflammatory rash

В результате терапии зафиксировано улучшение клинической картины у всех пациентов, но в основной группе результаты оказались лучше — 85,5% против 78% в группе сравнения (см. табл. 1). Все пациенты основной группы, у которых сохранялось незначительное количество высыпаний, в дальнейшем получали поддерживающую терапию Ретиноевой мазью 0,05% от 3 до 12 мес, отмечен положительный результат, рецидивов не было.

В основной группе при легкой степени тяжести снижение средних значений ДИА через 2 мес составило 40%, через 3 мес — 20%; в группе сравнения показатели ДИА снижались менее интенсивно и через 3 мес составили только 40% (рис. 2).

Рис. 2. Корреляция клинических результатов лечения и ДИА.

Fig. 2. Correlation of clinical results of treatment and DIA.

Из табл. 2 следует, что монотерапия с использованием Ретиноевой мази способствовала достоверному снижению продукции кожного сала в 2 раза уже через 4 нед от начала терапии. При продолжении терапии динамика в отношении данных показателей продолжала снижаться, при этом уровень секреции сальных желез сохранял достоверно более низкие значения, чем в группе сравнения.

Таблица 2. Динамика изменения показателей себометрии в результате терапии

Table 2. Dynamics of changes in sebometry as a result of therapy

Примечание. * — внутригрупповые различия показателей относительно исходного уровня статистически значимы при p<0,05.

Детальный анализ ДИКЖ (табл. 3), проведенный в группах до и после лечения, продемонстрировал существенное и позитивное влияние обеих схем терапии на качество жизни участников исследования. Об этом свидетельствует клинически и статистически значимое снижение ДИКЖ как в основной, так и в группе сравнения с 12,0±1 до 4,2±1,07 балла и с 12,2±1,3 до 6,9±0,6 балла соответственно.

Таблица 3. Динамика изменения ДИКЖ (качество жизни пациентов)

Table 3. Dynamics of changes in QLP (quality of life of patients)

Примечание. * — внутригрупповые различия показателей относительно исходного уровня статистически значимы при p<0,05; ^# — межгрупповые различия показателей статистически значимы при p<0,05.

При этом в основной группе пациенты отмечали более высокие темпы купирования основных симптомов заболевания, относительно большую степень разрешения его клинических и сенсорных проявлений.

Анализ переносимости монотерапии топическими препаратами, содержащими изотретиноин или адапален, показал следующие нежелательные реакции: ретиноевый дерматит у 9 (21,4%) пациентов основной группы и 12 (60%) пациентов группы сравнения, повышенная фоточувствительность кожи — соответственно у 2 (4,8%) и 14 (70%), реакция «незначительное обострение» — у 5 (11,9%) и 14 (70%). Все нежелательные явления со стороны кожи пациенты переносили легко, в основной группе они встрачались в 2 раза реже, чем в группе сравнения (табл. 4). Менее выраженное раздражающее действие на кожу связано с основой Ретиноевой мази, представляющей собой эмульсию «масло в воде». Ретиноевая кислота при этом помещена в эмульсионную каплю, которая легко проникает сквозь липидную субстанцию эпидермиса, не разрушая ее. Такое строение позволяет облегчить взаимодействие ретиноевой кислоты с рецепторами, что обеспечивает высокую клиническую эффективность (рис. 3, 4).

Таблица 4. Сравнительная оценка безопасности и переносимости терапии

Table 4. Comparative assessment of safety and tolerability of therapy

Рис. 3. Структура эмульсионной основы Ретиноевой мази 0,1 и 0,05%.

Fig. 3. The structure of emulsion base Retinoic ointment of 0.1 and 0.05%.

Рис. 4. Поступление масляной фазы эмульсии в структуры кожи.

Fig. 4. The intake of oil phase of emulsion in the skin structure.

Сравнительный анализ вероятности возникновения нежелательных побочных эффектов показал, что больший удельный вес случаев применения лечения, осложненного развитием побочных эффектов (15% против 33,4%), свидетельствует о значительно лучшей переносимости и большей безопасности наружного метода лечения, использованного в основной группе.

Хорошая переносимость Ретиноевой мази позволяет применять ее в качестве средства для поддерживающей терапии в течение длительного времени (от 6 мес и более, ежедневно или по интермиттирующей схеме — 2 раза в неделю) в целях профилактики рецидивов акне, в том числе после отмены системного изотретиноина [10].

Обсуждение

Анализ наблюдаемых реакций при применении Ретиноевой мази 0,1 и 0,05% у пациентов с акне комедональной формы дает основания для положительной оценки применения этого средства у больных с данной формой заболевания. Сила лечебного воздействия, хорошие показатели терапевтической эффективности и переносимости, высокий уровень безопасности и удобство применения позволяют сделать положительный вывод о возможности и обоснованности использования препарата Ретиноевая мазь 0,1 и 0,05% у пациентов с акне комедональной формы.

Вывод

1. Изотретиноин для наружного местного применения (Ретиноевая мазь 0,1 и 0,05%) может быть использован в качестве самостоятельного изолированного метода терапии у пациентов для лечения как легких, так и среднетяжелых форм акне комедональной формы. Об этом свидетельствует ряд объективных показателей основных клинических проявлений изучаемого патологического процесса — динамика ДИА и ДИКЖ, продемонстрировавших позитивное изменение в процессе лечения.

2. Применение мази, содержащей изотретиноин 0,1 и 0,05%, при терапии пациентов с акне комедональной формы позволяет достоверно улучшить клинические показатели эффективности лечения и достичь желаемого позитивного результата в более короткие сроки.

3. Эмульсионная основа Ретиноевой мази 0,1 и 0,05%, представляющая собой структуру «масло в воде», позволяет длительно применять данное топическое средство с минимальным риском развития местных осложнений на коже.

4. Динамика показателей терапии мазью, содержащей изотретиноин 0,1 и 0,05%, у пациентов основной группы, а также кремом, содержащим адапален, у пациентов группы сравнения по таким критериям, как симптомы и ощущения, отдых (досуг), работа и учеба, ежедневная деятельность, межличностные отношения, лечение, продемонстрировали клинически и статистически значимое снижение ДИКЖ с 12,0±1 до 4,2±1,07 балла у пациентов основной группы и с 12,2±1,3 до 6,9±0,6 балла у пациентов группы сравнения. Полученные результаты позволяют сделать вывод о высоком уровне комплаентности пациентов к предложенной терапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Ключарева С.В., Карпова А.В.

Сбор и обработка материала: Ключарева С.В.

Статистическая обработка: Ключарева С.В.

Написание текста: Ключарева С.В., Карпова А.В.

Редактирование: Карпова А.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

<