Введение
В настоящее время акне признано одним из самых распространенных заболеваний кожи, способствующих частому развитию психо-эмоциональных нарушений и стойких косметических дефектов [1]. Изучению патофизиологии и совершенствованию терапии этого дерматоза уделяется пристальное внимание ученых различных специальностей во всем мире. С конца XX века самым эффективным терапевтическим средством в лечении акне считается системный изотретиноин (СИ). За последнее десятилетие в значительной степени расширены показания к применению СИ в лечении акне, что обусловлено большим количеством проведенных исследований по изучению эффективности и безопасности этого препарата, а также богатым практическим опытом его применения на протяжении более 35 лет [2]. Однако у врачей-дерматовенерологов до сих пор остается много вопросов по ведению пациентов, принимающих курсовое лечение СИ (оптимальное дозирование препарата, предупреждение развития нежелательных явлений и др.).
Механизм действия системного изотретиноина
Механизм действия изотретиноина окончательно не изучен, и многие эффекты ретиноидов пока необъяснимы. В отличие от третиноина (полностью транс-ретиноевой кислоты), изотретиноин не способен связываться с клеточными ретинол-связывающими белками или ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (RAR и RXR), а действует как пролекарство, которое метаболизируется внутриклеточно и выступает агонистом ядерных рецепторов RAR и RXR [3]. Основным достоинством СИ в отличие от других препаратов для системной терапии акне является его способность влиять на все основные факторы патогенеза заболевания. Известно, что СИ обладает себосупрессивным, комедонолитическим, прямым противовоспалительным свойствами и, возможно, дает иммуномодулирующий эффект [4]. Помимо этого подавление продукции кожного сала за счет апоптоза себоцитов, нормализация его качественного состава и уменьшение активности терминальной дифференцировки кератиноцитов снижают активность C. acnes. Большинство терапевтических эффектов СИ ассоциировано с его супрессивным действием на толл-подобные рецепторы 2-го класса (TLR2), взаимодействие с которыми проявляется уже на первых этапах лечения, зависит от суточной и курсовой дозы препарата и продолжается еще как минимум 2 мес после его отмены. Возможно, именно длительная супрессия TLR2 в результате курсового приема СИ и достижения его пороговой накопительной концентрации способствует формированию стойкой и длительной клинической ремиссии у 80% больных акне [5].
Дозирование системного изотретиноина
Несмотря на то что в инструкциях по применению препаратов СИ, а также в международных и Российских клинических рекомендациях даны четкие указания по режиму приема СИ при лечении акне, в литературе и в устных сообщениях экспертов продолжается обсуждение вопроса о его оптимальном дозировании.
Исследования, проведенные перед внедрением СИ в клиническую практику в 1982 г., были направлены на определение средней суточной и курсовой доз с целью достижения максимального клинического эффекта. На основании полученных результатов сформулированы основные рекомендации по дозированию: суточная доза 0,5–1,0 мг/кг, курсовая доза 120–150 мг/кг [6]. В дальнейшем появилось много сообщений об эффективности применения низких доз СИ в терапии акне. С целью разрешения многочисленных споров проведено масштабное исследование по сравнению клинической эффективности и противорецидивной активности низкой (0,1 мг/кг), средней (0,5 мг/кг) и высокой (1,0 мг/кг) суточной дозы СИ. Установлено, что независимо от дозы препарата у большинства пациентов регистрируется выраженный клинический эффект в период от 12 до 20 нед лечения. Наблюдение за пациентами продолжалось в течение 18 мес после окончания курса лечения, в результате установлена прямая корреляционная зависимость необходимости проведения повторного курса терапии от дозы СИ. Наиболее низкая потребность в повторном лечении отмечена у пациентов, принимавших СИ в дозе 1 мг/кг в сутки [7].
Важным аспектом использования изотретиноина является определение кратности его приема. Считалось, что однократное применение СИ в сутки может повысить приверженность пациентов к проводимой терапии. Однако фармакокинетический анализ показал, что суточную дозу желательно разделить на 2 приема. Это позволяет избежать пиковых и минимальных колебаний уровня препарата в крови и снижает риск развития нежелательных явлений [8].
Рекомендации по продолжительности терапии варьируют в зависимости от дозы, вводимой в течение всего периода лечения. Диапазон продолжительности курса лечения обычно составляет 16–30 нед, при этом пациентам, получающим 0,5 мг/кг/сут, требуется более длительная терапия для достижения хороших результатов. Установлено, что рецидив акне после применения СИ сводится к минимуму при лечении с курсовой дозой не менее 120 мг/кг, но не более 150 мг/кг [9]. В последующих наблюдениях показано, что увеличение курсовой дозы более 220 мг/кг снижает вероятность рецидивов акне, однако увеличивает выраженность нежелательных явлений со стороны кожи и слизистых оболочек [10].
Побочные эффекты при лечении системным изотретиноином
Одним из факторов, останавливающих пациентов и врачей от применения СИ, является риск развития нежелательных явлений. Как в инструкциях, так и в кинических рекомендациях перечислен целый ряд побочных эффектов препарата, что определяет необходимость лечения СИ под контролем врача-дерматовенеролога с клиническим опытом его использования.
Побочные эффекты со стороны кожи, ее придатков и слизистых оболочек
Развитие ретиноевого поражения кожи и слизистых оболочек — самое распространенное нежелательное явление. Хейлит во время лечения СИ регистрируется у 90% пациентов и является индикатором адекватного подбора режима дозирования и соблюдения рекомендаций по его применению во время приема пищи. Сухость и шелушение кожи в зонах, богатых сальными железами (лицо, грудь, спина), наблюдаются практически у половины больных, чаще отмечаются у пациентов с атопическим дерматитом в анамнезе или на момент лечения и напрямую зависят от суточной дозы препарата. Ксероз слизистой оболочки носа, носовые кровотечения и ксерофтальмия развиваются у 2/3 больных [11]. В арсенале современных врачей-дерматовенерологов большой ассортимент профессиональных косметических средств, позволяющих быстро и эффективно уменьшить проявления данных побочных реакций. Для уменьшения сухости и шелушения кожи рекомендуется использование кремов, содержащих зеленый чай, алоэ, ромашку, солодку, аллантоин, витамины C, PP, соли цинка [12]. С целью уменьшения сухости слизистой оболочки носа применяют капли, содержащие декспантенол, а конъюнктивы глаз — капли с гиалуронатом натрия [13].
В первые 1–1,5 мес применение СИ может привести к экзацербации акне, что наиболее часто (примерно в 6% случаев) отмечается при цистных и фульминантных формах заболевания. При наличии акне, сопровождаемых выраженным воспалением кожи, для предотвращения реакции обострения терапию СИ следует начинать с низких суточных доз препарата и/или проводить ее в комбинации с краткосрочным использованием системных глюкокортикостероидов или антибиотиков [14, 15].
Крайне редко, как правило, при использовании СИ в суточной дозе более 1 мг/кг или при длительном курсе лечения у пациентов может наблюдаться стимуляция роста грануляционной ткани, что клинически выражается возникновением пиогенных гранулем или гипертрофических рубцов. Это может потребовать назначения системных глюкокортикостероидов, нитрата серебра или внутриочагового введения ГКС [16].
Истончение кожных покровов и выраженная десквамация эпидермиса на фоне применения СИ сопутствует формированию повышенной травматизации кожи и склонности к гиперпигментации. В связи с этим во время лечения и в последующие 6 мес после окончания курса терапии не рекомендуется проводить процедуры, сопровождающиеся нарушением целостности кожи (фракционный фототермолиз с использованием углекислотных лазеров, Er:YAG-лазеров, а также инфракрасных лазеров с длиной волны 1540 и 1550 нм, лазерная эпиляция, микродермабразия с кристаллами алюминия, инъекционные косметологические процедуры, биопсия кожи). С целью профилактики гиперпигментации кожи при лечении СИ рекомендуется регулярно использовать солнцезащитные лосьоны и кремы с фактором защиты не менее 50 [17].
Длительное применение СИ (как правило, в высоких дозах) приводит к истончению стержня и телогеновому выпадению волос, а также к дистрофии ногтевых пластин. Нарушения апоптоза в волосяном фолликуле и матриксе ногтей обычно не требуют специальной терапии и нормализуются через 2 мес после прекращения лечения [18].
Тератогенность системного изотретиноина
Тератогенное действие СИ доказано в лабораторных исследованиях и in vivo и в отличие от других побочных эффектов не зависит ни от дозы препарата, ни от продолжительности применения. Основные пороки, развивающиеся у детей, связаны с повреждением нервной трубки и сердечно-сосудистой системы (краниоцефальные пороки развития, когнитивные нарушения без органического поражения головного мозга, конотрункальные пороки сердца и дуги аорты, а также микротия, анотия, микрогнатия, эктопия тимуса). Кроме того, у женщин, принимающих СИ, беременность может закончиться спонтанным абортом, преждевременными родами и мертворождением плода. В связи с этим все женщины в течение 1 мес до начала, во время курса и в течение 1 мес после прекращения терапии изотретиноином должны использовать 2 эффективных метода контрацепции (барьерные средства + комбинированные оральные контрацептивы). Показано, что 30-дневной контрацепции после приема последней дозы изотретиноина достаточно для предупреждения развития тератогенных эффектов [19].
Нередко у пациентов и врачей возникает вопрос о возможном риске влияния СИ на плод при условии приема препарата мужчинами во время зачатия и при последующей беременности у партнерши. В исследовании J.K. Amory и соавт. обнаружено, что содержание изотретиноина в сперме во время лечения средними суточными дозами составляет менее 25 нМ. При этих титрах и при условии полного всасывания 5 см3 эякулята через слизистую оболочку влагалища уровень 13-цис-ретиноевой кислоты в плазме крови составит приблизительно 35 нг/мл. Эта концентрация на несколько порядков ниже концентрации, выявляемой при использовании стандартных доз СИ (0,5–1,0 мг/кг), способных вызвать развитие тератогенных эффектов. В том же исследовании показано, что у значительной части мужчин с олигоастенозооспермией терапия изотретиноином способствует повышению синтеза и подвижности сперматозоидов [20].
Влияние системного изотретиноина на функцию печени и липидный обмен
Повышение уровня печеночных трансаминаз во время лечения СИ развивается примерно у 15–20% больных и является строго дозозависимым и транзиторным эффектом. Следует иметь в виду, что существует несколько причин повышения печеночных ферментов, которые необходимо исключить во время терапии акне данным препаратом. В проведенных исследованиях не установлено клинически значимых повышений содержания ферментов печени, которые сопровождались нарушением функции органа. Однако с учетом вероятности развития указанных отклонений, при приеме СИ необходимо контролировать лабораторные показатели каждые 3 мес. Более частый мониторинг не является клинически необходимым [21]. Интересно отметить, что данные наших наблюдений [22], а также исследований J. Wang и соавт. и P. Fernandez-Crehuet и соавт. свидетельствуют о возможности нормализации уровня общего билирубина (без повышения содержания триглицеридов и липопротеидов) при лечении СИ пациентов с акне и синдромом Жильбера на этапе от 3 до 4 мес терапии [23, 24].
СИ, как и другие ретиноиды, влияет на липидный обмен, повышая уровень триглицеридов, холестерина и липопротеидов низкой плотности не более чем в 2 раза у 25–44% пациентов. Однако прямой зависимости возникновения дислипидемии от дозы СИ не установлено. Наиболее часто изменение липидного профиля при лечении акне наблюдается либо у пациентов с избыточной массой тела, либо при исходно повышенном уровне липидов. Установлено, что применение СИ не повышает риск развития атеросклероза коронарных сосудов или панкреатита у молодых соматически здоровых пациентов даже в случаях значительного нарушения липидного обмена в процессе терапии. До начала лечения изотретиноином пациентам следует поддерживать сбалансированную диету с низким содержанием холестерина, животных жиров и ограничением потребления алкоголя. В большинстве случаев обменные процессы нормализуются через 1–2 мес после окончания курса терапии [25].
Влияние системного изотретиноина на кости и мышцы
Некоторые исследования по безопасности СИ показывают, что его применение может существенно влиять на состояние костной ткани: способствовать развитию преждевременного закрытия ростковых зон длинных костей у детей с последующим уменьшением роста [26], увеличивать риск формирования диффузного скелетного гиперостоза или остеопороза [27], замедлять регенерацию костной ткани [28].
При анализе биохимических маркеров обмена костной ткани установлено влияние СИ на уровень остеобластов, остеокластов и 25-OH(D3) только у крыс при суточной дозе более 1,3 мг/кг. У людей при использовании терапевтических доз такой эффект не зарегистрирован, однако при планировании оперативных вмешательств на костях или суставах, а также при ринопластике рекомендуется снизить дозу препарата или полностью прервать лечение с обязательной коррекцией уровня витамина D при условии его дефицита [29]. В большинстве случаев сообщения о преждевременном закрытии эпифизов связаны с длительным применением высоких доз препарата, при стандартных режимах приема СИ таковые не наблюдались [30].
Токсическое влияние изотретиноина на мышцы чаще всего проявляется миалгией или ригидностью с повышением уровня креатинфосфокиназы и редким развитием миопатии или рабдомиолиза, что наиболее часто отмечают у пациентов, которые занимаются спортом, или при периодической физической нагрузке [31]. Как правило, интенсивность мышечной боли на фоне применения СИ не является значительной и легко переносится, однако при повышении креатинфосфокиназы более чем в 5 раз пациент должен быть обследован на предмет рабдомиолиза и доза изотретиноина должна быть скорректирована [32].
Влияние системного изотретиноина на нервную систему
В общей популяции в урбанизированных странах депрессивные расстройства регистрируются у 13–16%, а у пациентов с косметическими дефектами или хроническими дерматозами эти показатели значительно выше. Систематический обзор с метаанализом публикаций показал улучшение качества жизни и психического состояния больных акне при лечении СИ, а также отсутствие риска развития депрессии во время курса терапии [33]. В других исследованиях сообщается, что вероятность появления суицидальных мыслей и действий может быть обусловлена совместным приемом СИ с каннабисом или ЛСД (психоактивным веществом из семейства лизергамидов), а также коморбидными психическими заболеваниями [34].
Лечение акне СИ на начальных этапах может привести к повышению внутричерепного давления, что сопровождается головной болью, пульсирующим шумом в ушах, диплопией, тошнотой и рвотой. Эти симптомы наблюдаются у пациентов с наличием исходно существующей внутричерепной гипертензией или при совместном применении СИ с тетрациклинами. В таких случаях рекомендовано использование низких суточных доз препарата в первые 1–3 мес лечения с последующим переходом к стандартным терапевтическим дозам [35].
Влияние системного изотретиноина на состояние желудочно-кишечного тракта
В ряде исследований показано, что лечение акне СИ может обусловливать формирование язвенного колита, но не болезни Крона [36]. В некоторых более ранних исследованиях сообщалось об улучшении течения воспалительных заболеваний кишечника у больных, принимавших СИ [37]. Однако при исследовании более обширной когорты пациентов статистически значимых различий в заболеваемости воспалительными заболеваниями кишечника в общей популяции и у больных, принимавших СИ, не установлено [38]. Тем не менее при наличии у пациента язвенного колита или указаний в анамнезе на наличие воспалительных заболеваний кишечника у родственников при назначении СИ необходимы предварительная консультация и последующее наблюдение гастроэнтеролога.
В табл. 1 представлены собственные наблюдения за больными акне, которые проходили лечение на кафедре кожных и венерических болезней МГМСУ им. А.И. Евдокимова с использованием препарата СИ Сотрет (суточная доза 0,5–1,0 мг/кг, курсовая доза 120–150 мг/кг).
Таблица 1. Характеристика пациентов, клинические результаты курсовой терапии и частота возникновения нежелательных явлений на фоне лечения пациентов с акне с использованием препарата Сотрет
| Показатель | Значение (%) | Показатель | Значение (%) |
| Количество больных | 125 | Хейлит | 123 (98,4) |
| Возраст, лет | 27,3±5,2 | Ретиноевый дерматит | 119 (95,2) |
| Средняя степень тяжести акне | 74 (59,2) | Сухость слизистой оболочки носа | 2 (1,6) |
| Тяжелая степень тяжести акне | 38 (30,4) | Клинически значимое увеличение уровня ферментов печени | 7 (5,6) |
| Конглобатные акне | 9 (7,2) | Дислипидемия | 11 (8,8) |
| Другие формы акне | 4 (3,2) | Миалгия | 2 (1,6) |
| Беременность | 0 | Поредение волос | 2 (1,6) |
| Ремиссия | 123 (98,4) | Внутричерепная гипертензия | 3 (2,4) |
| Рецидив акне через 18 мес | 8 (6,4) | – | – |
В результате лечения 125 больных различными формами акне с использованием препарата Сотрет в стандартных рекомендуемых суточных и курсовых дозах клиническая эффективность зарегистрирована у 100% пациентов с достижением полной ремиссии заболевания у 98,4% больных. Из нежелательных явлений наиболее часто наблюдали хейлит и ретиноевый дерматит — соответственно у 98,4 и 95,2% пациентов. Остальные побочные эффекты развивались значительно реже (см. табл. 1). Все побочные эффекты не требовали отмены терапии и полностью разрешались в течение 1–4 мес после окончания лечения. При последующем наблюдении в течение 1,5 лет рецидив заболевания констатирован у 6,4% пациентов, однако ни одному из них не потребовалось назначения повторного курса лечения СИ. Таким образом, наши данные свидетельствуют о высокой эффективности применения препарата Сотрет в терапии различных форм акне. Нежелательные явления пациенты переносили легко, а частота их развития значительно меньше, чем представлено в литературе.
В табл. 2 приведены рекомендации по ведению пациентов с акне при развитии у них нежелательных явлений во время лечения СИ.
Таблица 2. Рекомендации по ведению пациентов с акне при лечении системным изотретиноином (СИ) и развитии нежелательных явлений
| Нежелательные явления | Рекомендации |
| Тератогенность (только для женщин) | Провести тест на беременность за 1 мес до лечения, перед приемом первой дозы, каждый месяц во время лечения и через 1 мес после окончания терапии. Использовать 2 эффективных средства контрацепции (барьерные + комбинированные оральные контрацептивы) за 1 мес до начала, во время и 1 месяц после окончания лечения. Начинать прием СИ с 1–2-го дня от начала менструации |
| Ретиноевый хейлит | В течение всего курса лечения использовать помады и бальзамы для губ, содержащие ланолин, декспантенол, алоэ, мочевину, витамин Е, масло чайного дерева и др. |
| Ретиноевый дерматит | В течение всего курса лечения использовать солнцезащитные некомедоногенные кремы и лосьоны (UVA/UVB, SPF50), содержащие ланолин, декспантенол, алоэ, витамин Е, масло чайного дерева и др. |
| Экзацербация акне | Провести краткосрочный курс (10 дней) лечения системными кортикостероидами (преднизолон 20–30 мг/сут). Провести краткосрочный курс лечения системными антибиотиками (за исключением тетрациклинов) |
| Ксероз слизистой оболочки носа | Применять капли в нос с декспантенолом |
| Ксерофтальмия | Применять офтальмологические капли с гиалуронатом натрия |
| Клинически значимое повышение ферментов печени | Перед началом терапии для исключения заболеваний печени и изучения образа жизни (вредные привычки и приверженность в питании) провести обследование пациента с регистрацией данных анамнеза (семейного и жизни). Осуществлять мониторинг ферментов печени: через 1 мес после начала лечения, в последующем каждые 3 мес. При повышении уровня ферментов печени в крови более чем в 2 раза от исходных показателей провести коррекцию суточной дозы СИ |
| Дислипидемия | Перед началом терапии для исключения заболеваний печени и изучения образа жизни (вредные привычки и приверженность в питании) провести обследование пациента с регистрацией данных анамнеза (семейного и жизни). Осуществлять мониторинг липидного профиля: через 1 мес после начала лечения, в последующем каждые 3 мес При повышении содержания в крови триглицеридов и/или холестерина и/или ЛПНП (при снижении ЛПВП) более чем в 1,5 раза от исходных показателей провести коррекцию режима питания с исключением животных жиров и углеводов |
| Миалгия и ригидность мышц | Рекомендовать снижение физической активности. Контроль содержания в крови креатинфосфокиназы При повышении уровня креатинфосфокиназы более чем в 5 раз от исходных показателей провести обследование с целью исключения рабдомиолиза, рекомендовать снижение суточной дозы СИ |
| Патология костей | Не назначать подросткам или пациентам старшего возраста СИ в суточной дозе более 1 мг/кг. Перед назначением СИ определить исходный уровень 25-OH(D3). Отказаться от плановых операций на костной ткани, а также от ринопластики. При срочных операциях прекратить прием СИ |
| Психические расстройства | Регистрировать данные анамнеза о психических заболеваниях у пациента или родственников. Не назначать СИ пациентам при подозрении на наличие психических отклонений без консультации психиатра |
| Головная боль, шум в ушах, трудности при засыпании | Регистрировать данные анамнеза о наличии внутричерепной гипертензии. В первые 1–3 мес использовать низкие суточные дозы СИ (10 мг/сут) с последующим переходом к стандартному режиму дозирования препарата |
| Воспалительные заболевания кишечника | Регистрировать данные анамнеза по патологии кишечника. Осуществлять динамическое наблюдение гастроэнтерологом во время проведения курса СИ |
Заключение
Применение СИ привело к значительному повышению эффективности лечения акне (до 80%), а большой клинический опыт позволил расширить показания к его назначению. Анализ современной литературы и собственные клинические наблюдения свидетельствуют о транзиторном течении нежелательных явлений, наблюдаемых при лечении изотретиноином, а также о низкой вероятности развития тяжелых побочных реакций. В настоящее время ни один из препаратов для наружной или системной терапии акне не обладает сопоставимой клинической эффективностью с СИ, что позволяет рекомендовать его для широкого применения в дерматологической практике.
Участие авторов:
Сбор и обработка материала — Ю.Н. Перламутров, К.Б. Ольховская
Написание текста — К.Б. Ольховская
Редактирование — Ю.Н. Перламутров
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.