Введение

Атопический дерматит (АД) — одно из самых распространенных воспалительных заболеваний кожи, имеет мультифакторную этиологию, характеризуется зудом, хроническим рецидивирующим течением, возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения. Механизм развития АД многогранен и сложен. Основную роль в патогенезе заболевания отводят генетически детерминированным патологическому функционированию иммунной системы и дефектам барьерных свойств кожи. Реализация этих механизмов опосредована многочисленными пусковыми факторами, в том числе генетически обусловленными патологическими типами функционирования нервной, пищеварительной, эндокринной систем, нейрососудистой регуляции и т.д. Гены атопического полиморфизма кодируют специфические (IgE-опосредованные) и неиммунные механизмы развития атопии. В частности, мутации гена, кодирующего белок филаггрин (ключевой белок кератогиалиновых гранул, участвующих в конечной дифференцировке кератиноцитов и реализации барьерных свойств кожи), детерминируют нарушения липидного и протеинового метаболизма в коже, приводя к нарушению процессов кератинизации эпидермиса, ослаблению барьерных свойств кожи, повышению ее проницаемости для аллергенов, ирритантов, токсических и инфекционных агентов (бактерии, вирусы, грибы), усилению трансэпидермальной потери воды [1—3].

В результате развивающегося патологического процесса происходят нарушение липидной мантии (снижение уровня церамидов, повышение содержания свободного холестерола, изменения структуры и синтеза липидов) с последующей дегидратацией кожи и нарушением процесса десквамации кератиноцитов; колонизация патогенными организмами (в большей степени Staphylococcus aureus и Malassezia furfur); функциональный дисбаланс вегетативной нервной системы. В результате формируются основные клинические проявления — зуд, кожные высыпания, психосоматические нарушения. Расчесы в области кожных высыпаний замыкают порочный круг, приводящий к увеличению воспаления и зуда, нарушающего психоэмоциональный комфорт [4, 5].

Несмотря на большую распространенность заболевания среди различных групп населения (возрастных, гендерных, профессиональных, наследственных и т.д.), диагностика и лечение АД у беременных не нашла всестороннего отражения в документах, регламентирующих диагностику и лечение. В связи с этим в клинической практике зачастую возникают разночтения в алгоритмах терапии у пациенток данной категории, в том числе в различные сроки беременности, при разной степени тяжести заболевания и т.д. Это диктует необходимость обмена опытом и поиск научно обоснованных подходов к разработке и систематизации терапевтической тактики лечения АД у беременных.

АД в период беременности наблюдается примерно в 50% случаев, нередко проявляется впервые или обостряется как самостоятельное заболевание, а также на фоне уже имеющейся экстрагенитальной патологии. Наступление беременности рассматривается в качестве одного из триггерных механизмов, способствующих обострению заболевания. Это объясняет тот факт, что АД у беременных часто хорошо поддается симптоматической терапии и спонтанно регрессирует после родов, но нередко рецидивирует при повторных беременностях [6—8].

Процессами, способствующими манифестации или обострению АД у беременных, являются физиологические изменения кожи под действием гиперэстроген- и гиперпрогестеронемии, особенно во второй половине беременности [7, 9, 10]:

— в базальном слое эпидермиса нарушается пигментообразование, приводя в разных участках кожи (половые органы, область сосков молочных желез, передняя линия живота) к образованию мелазмы, хлоазмы и т.д.;

— изменения сосочкового слоя дермы (субэпидермальная часть) проявляются нарушением деятельности пилосебационного комплекса (гиперсеборея, диффузная алопеция, редко — гирсутизм);

— изменения в сетчатом слое (надгиподермальная часть), проявляющиеся гипергидрозом, онихолизом;

— изменения эластичности кожи (стрии беременности), развиваются сосудистые изменения (эритема ладоней, паукообразная ангиома, гемангиомы, варикозный синдром).

Роль периода беременности в возникновении или обострении АД носит спорный характер. Считается, что заболевание чаще проявляется в первых двух триместрах беременности. Более тяжелое течение АД отмечается в I триместре беременности, в последующем происходит адаптация иммунной системы к изменившимся условиям (гормональный фон, развивающийся эмбрион, характер питания и т.д.) [11, 12].

В любом случае патологический процесс опосредован многофакторными механизмами, в том числе их сочетанием: усилением гуморального иммунитета и продукции цитокинов (IL-4, IL-10) под действием прогестерона; угнетением Т-клеточного звена иммунитета под влиянием высокого уровня эстрогенов и простагландина E2, прогестерона, кортизола и хорионического гонадотропина человека [13]; нейроэндокринной дизрегуляцией [14]; влиянием психогенных факторов; нарушением кожного барьера из-за изменения метаболизма основных жирных кислот, недостатка γ-линоленовой кислоты [15].

У беременных с АД увеличивается общая бактериальная обсемененность кожи, в том числе Staphylococcus aureus [16, 17].

Для достижения положительного эффекта лечения необходимо проведение профилактических мероприятий, базисной, местной противовоспалительной и системной терапии. С целью профилактики обострения АД пациенты должны соблюдать гипоаллергенную диету, максимально исключать контакты с непищевыми аллергенами. Базисная терапия используется при любом варианте течения АД и включает применение средств для увлажнения и смягчения кожи.

Наиболее эффективно функцию исходно нарушенного при АД кожного барьера восстанавливают средства базового ухода за кожей, так называемые эмолиенты. Использование эмолиентов приводит к уменьшению сухости и зуда кожи, увлажнению эпидермиса, улучшению микроциркуляции и восстановлению функции эпидермального барьера (корнеотерапия). Средства базового ухода при АД рекомендовано применять постоянно. Наиболее перспективным является применение современных средств лечебной дерматологической косметики, максимально приближенных по своему составу к физиологическому соотношению липидов (идентичные натуральным липидам кожи — церамиды, холестерин, жирные кислоты).

При отсутствии значительного эффекта базисную терапию дополняют препаратами с местным противовоспалительным действием (топические глюкокортикостероиды (ГКС), топические ингибиторы кальциневрина). Дальнейшее отсутствие желаемого лечебного эффекта обосновывает назначение системной терапии с использованием системных ГКС, циклоспорина А, антигистаминных и антибактериальных препаратов, фототерапии.

Одной из основных групп препаратов для лечения АД, применяемых с целью купирования симтомов (зуд, кожные высыпания), прерывания патогенетических звеньев для снижения активности патологического процесса являются ГКС. Их назначение дифференцировано степенью тяжести АД, определяющей вид терапии: при тяжелых формах используют препараты внутрь или внутримышечно для достижения системного действия, в остальных случаях используют топические ГКС [4, 5].

ГКС обладают антиаллергическим, иммунодепрессивным, противошоковым, противовоспалительным свойствами, которые реализуются по негеномному и геномному механизмам действия. Негеномный механизм — результат физико-химического взаимодействия молекулы ГКС с биомембранами и/или стероид-селективными мембранными рецепторами. Итогом негеномного механизма действия ГКС является торможение транскрипции провоспалительных и иммуномодулирующих генов, стабилизация лизосомальных мембран, уменьшение проницаемости клеточных мембран, снижение кровотока в участках воспаления. Геномный механизм действия ГКС осуществляется посредством связывания со специфическими глюкокортикоидными цитоплазматическими рецепторами (альфа-изоформа), что приводит к регуляции транскрипции генов. Образовавшийся комплекс гормон—рецептор перемещается в ядро, где связывается с коактивирующими молекулами и чувствительным элементом генов. Это приводит к стимуляции или супрессии образования м-РНК и изменению синтеза регуляторных белков (в частности, белков, обладающих противовоспалительным свойством: липокортина-1, IL-10, антагониста рецепторов IL-1, нейтральной эндопептидазы и других соединений), опосредующих клеточные эффекты. После абсорбции более 90% кортикостероидов обратимо связывается в плазме с кортикостероид-связывающим глобулином (транскортин) и альбумином; оставшаяся часть в несвязанном состоянии взаимодействует с клетками-мишенями и далее метаболизируется в печени путем окисления, восстановления и конъюгирования до водорастворимых соединений, которые выделяются почками в виде сульфатов и глюкуронидов [18, 19].

Фармакотерапия во время беременности предполагает воздействие лекарственных средств на материнский организм. При этом эмбрион или плод оказывается реципиентом с уникальной специфической чувствительностью к лекарственным препаратам, в той или иной степени проникающим через плаценту. Вместе с тем подавляющее количество современных фармакологических препаратов не имеют достоверной информации и возможности применения при беременности. Это связано с отсутствием соответствующих исследований по фармакокинетике и фармакодинамике по этическим соображениям, а также со сложностью клинической фармакологии в комплексе мать—плод [20, 21].

Очевидно, что в таких случаях препаратами выбора становятся средства с высокой эффективностью и продолжительным клиническим эффектом в малых дозах, не оказывающие резорбтивного действия на организм матери и плода.

Применительно к рассматриваемой проблеме для лечения беременных с АД предпочтительно использование топических ГКС, в связи с тем что системные ГКС обладают большей биодоступностью и, таким образом, имеют более высокий потенциал фетотоксичности.

Подробный анализ преимуществ топических перед системными ГКС препаратами приведен в обзоре Европейского дерматологического форума [22]. В обзоре представлены основные сведения о физиологии кортикостероидов, фармакокинетики и фармакодинамики глюкокортикоид-содержащих препаратов у женщин во время беременности. Показано, что выраженность системных эффектов топических ГКС в значительной степени зависит от интенсивности их чрескожной абсорбции и системной биодоступности. Так, воспалительные и другие процессы в коже при обострении АД в 11–31 раз больше, чем в период ремиссии, могут увеличить резорбцию 1% геля кортизола. С учетом того, что во время беременности возможны изменения в гидратации кожи и кровотоке, системная доступность топических ГКС также может изменяться. Кроме того, во время беременности развивается физиологический гиперкортицизм. Циркулирующие в крови ГКС легко проникают через плацентарный барьер. Ключевой фермент метаболизма ГКС в плаценте — 11β-гидроксистероиддегидрогеназа, которая преобразует биологически активный кортизол/гидрокортизон в неактивный кортизон, регулируя тем самым количество материнского кортизола для защиты плода от потенциального вреда. В связи с этим считается, что гидрокортизон безопасен для применения у беременных в связи с его низкой биологической активностью и интенсивным метаболизмом в плаценте. От матери к плоду проникают через плаценту в неизмененном состоянии: преднизолон — до 10%, 3H-кортизол — 15%, дексаметазон — 67%, метилпреднизолон — 45%, бетаметазон — 30%. Флутиказон и будесонид не метаболизируются плацентарной 11β-гидроксистероиддегидрогеназой и поэтому полностью проникают через плацентарный барьер. В обзоре также представлены данные клинических наблюдений, свидетельствующие об отсутствии прямой связи между приемом топических кортикостероидов и врожденными аномалиями, преждевременными родами или мертворождением.

В настоящее время препараты топических ГКС, в том числе содержащие антибактериальные, антисептические, противогрибковые компоненты, разрешенные для лечения АД у беременных (бетаметазона дипропионат, метилпреднизолона ацепонат, преднизолон, гидрокортизон, алклометазона дипропионат, гидрокортизона бутират, бетаметазон + гентамицин, гидрокортизон + окситетрациклин, гидрокортизон + фузидовая кислота, бетаметазон + клотримазол + гентамицин и др.) применяются с осторожностью. В основном это связано с отсутствием результатов соответствующих клинических исследований. В большинстве случаев при необходимости препараты применяют, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. В связи с этим накопление опыта применения топических ГКС у беременных с АД является чрезвычайно актуальной научно-практической задачей.

Поиск эффективных препаратов для лечения АД у беременных целесообразно проводить среди препаратов с иммуннорегуляторными свойствами в комплексе со средствами, восстанавливающими структуру и функцию кожи. Этим требованиям отвечают препараты топических ГКС, содержащие в своем составе средства лечебной дерматокосметологии, способствующие восстановлению липидной мантии и барьерной функции кожи. Такие препараты содержат липиды, церамиды, мочевину, незаменимые жирные кислоты. Фармакологическими эффектами этих препаратов при АД являются обеспечение целевой доставки активных веществ в патологические очаги при сохранении клеточных мембран, структуры липидного барьера и эпидермального барьера [23].

Одним из современных и безопасных топических ГКС является метилпреднизолона ацепонат, который относится к классу препаратов средней силы и отличается от других топических ГКС тем, что его химическая структура с двойной эстерификацией усиливает липофильность и улучшает распределение препарата в дерме и накопление в пораженной ткани; наличие метильной группы в положении С6 обусловливает высокую активность препарата за счет силы связывания с рецепторами в очаге воспаления, обеспечивая эффективность при нанесении на зону воспаления 1 раз в день; отсутствие атомов фтора или хлора в позициях С6, С9 или С21 не только не замедляет инактивацию ГКС, но и не снижает силы связывания с транспортным белком транскортином, сводя к минимуму системные побочные явления [24].

Обладает перечисленными свойствами топический ГКС крем метилпреднизолона ацепонат. Метилпреднизолона ацепонат — негалогенизированный синтетический стероид, не кумулируется в организме, обладает противовоспалительным действием, реализующимся в виде подавления аллергических кожных реакций, усиленной пролиферации, уменьшения выраженности зуда, раздражения, боли. Показания к применению: воспалительные заболевания кожи, чувствительные к терапии топическими ГКС, в том числе АД, нейродермит, детская экзема и др.

Цель исследования — оценить клиническую эффективность топического глюкокортикостероидного препарата (крем метилпреднизолона ацепонат) в сочетании с эмолиентом (с физиологическими липидами омега-3-6-9) у беременных женщин с АД.

Материал и методы

В программу исследования включены 28 женщин в возрасте от 22 до 35 лет (средний возраст 27±4 года) со сроком беременности от 6 до 40 нед. Все пациентки были осведомлены о проводимом исследовании и дали добровольное согласие на участие в нем. Критериями включения явились: наличие подтвержденного диагноза АД легкой или средней степени тяжести.

Диагноз установлен на основании жалоб, анамнеза и клинических проявлений. Тяжесть течения АД оценивали с помощью индекса SCORAD, предусматривающего суммарную балльную оценку выраженности субъективных ощущений (жалобы на зуд, нарушение сна), местных проявлений (сухость кожи, эритема, лихенификация, экскориации) и их распространенности [25]. Выраженность объективных симптомов оценивали от 0 до 3 баллов (0 — отсутствие, 1 — легкая, 2 — средняя, 3 — тяжелая степень), субъективных — от 1 до 10 баллов. Распространенность процесса оценивали в процентах по правилу «девяток» (у пациенток кожные проявления локализовались на лице и шее, сгибательных поверхностях рук, локтевых и коленных сгибах, животе, ягодицах). Индекс SCORAD рассчитывали по формуле: SCORAD=A/5+7×B/2+C, где A — площадь пораженной кожи (в%), B — сумма баллов объективных признаков, C — сумма баллов субъективных признаков.

Всем пациенткам назначено лечение: топический кортикостероид крем метилпреднизолона ацепонат 1 раз в день тонким слоем на пораженные участки кожи в течение 10 дней с последующим переходом на интермиттирующую схему применения 2 раза в неделю до окончания периода наблюдения (до родоразрешения). В течение всего периода наблюдения для ухода за кожей применяли эмолиент — крем с физиологическими липидами омега-3-6-9, который наносили на кожу за 15 мин перед применением крема метилпреднизолона ацепонат и далее 2 раза в день до окончания периода наблюдения.

Применение крема метилпреднизолона ацепонат по интермиттирующей схеме обосновано тем, что рекомендованная длительность его использования составляет не более 12 нед. В последние годы интермиттирующая схема применения топических ГКС при АД применяется для снижения системного действия ГКС, входящего в состав препарата, с целью достижения стойкой ремиссии [26].

Статистическую обработку данных проводили в программе Statistica v. 10 с помощью U-критерия Манна—Уитни и χ²-критерия Пирсона. Различия считали значимыми при p<0,05. В таблицах числовые значения представлены в виде M±x, где M — среднее значение показателя в группе, x — стандартное отклонение.

Результаты и обсуждение

До начала лечения все пациентки предъявляли жалобы на зуд, в ряде случаев (25%) вызывающий нарушение сна. Результаты осмотра констатировали наличие сухости кожи и эритемы во всех случаях и в большинстве случаев — лихенификации и экскориации (табл. 1).

Таблица 1. Структура жалоб пациенток с атопическим дерматитом со сроками беременности от 6 до 40 нед в динамике применения крема с метилпреднизолона ацепонатом и керамидами

Примечание. * — статистически значимое различие (p<0,05) относительно исходных значений (χ2-критерий Пирсона).

В динамике наблюдения уже через 7 дней после начала лечения у пациенток отсутствовали жалобы на зуд (в 78,6% случаев), нарушение сна (в 100% случаев); по данным осмотра отсутствовали эритема (в 100% случаев), сухость кожи (в 22,3% случаев), экскориации (в 42,8% случаев). Позитивная динамика показателей эффективности лечения среди пациенток сохранялась в последующие периоды наблюдения, так что через 1 мес все пациентки, участвующие в исследовании, жалоб в отношении кожных проявлений и сна не предъявляли, характерные кожные симптомы АД отсутствовали. Анализ частоты симптомов заболевания в динамике лечения позволил установить, что в ранние сроки после начала лечения наиболее значительного лечебного эффекта удалось достичь в отношении купирования зуда, эритемы, экскориаций. Сравнительно меньшее влияние терапия оказала на исчезновение сухости кожи и лихенификацию (полное отсутствие эффекта). Тем не менее данные симптомы исчезли к исходу первого месяца лечения, что можно расценивать как достижение клинического эффекта, позволившего говорить о высокой клинической эффективности комбинированного лечения (см. табл. 1).

Динамика частоты проявления симптомов атопического дерматита у беременных пациенток сопровождалась стабильной динамикой снижения их выраженности. Индекс SCORAD через 7 и 14 дней после начала лечения был в среднем в 3 и 6 раз ниже относительно исходных значений. При этом выраженность зуда, как одного из наиболее значимых для пациенток симптомов (по частоте встречаемости и выраженности), уменьшилась в 2,5 раза (p<0,001) через 7 дней от начала лечения, что существенно повлияло на восстановление качества сна. Через 14 дней зуд был полностью купирован у всех пациенток. Из местных симптомов АД наиболее чувствительным к лечению оказалась эритема, которая не проявлялась во всех случаях уже через 7 дней после начала лечения. Более резистентными к лечению проявлениями АД оказались сухость кожи, лихенификация и экскориации, что, возможно, обосновано более долговременными периодами и сложными процессами формирования этих симптомов. Через 7 и 14 дней после начала лечения общая площадь поражения уменьшилась в среднем в 1,4 раза (p>0,05) и 3,3 раза (p<0,001) соответственно (табл. 2).

Таблица 2. Выраженность симптомов у пациенток с атопическим дерматитом со сроками беременности от 6 до 40 нед в динамике применения местной терапии кремом Комфодерм-К (M±x)

Примечание. M — среднее значение, x — стандартное отклонение; */** — статистически значимое различие (p<0,05/p<0,001) относительно исходных значений (U критерий Манна—Уитни).

По итогам контрольных осмотров через 1 мес после начала лечения у всех пациенток наступило клиническое выздоровление, в течение всего периода наблюдения обострений кожного процесса или ухудшения общего состояния не отмечено, негативного влияния на течение беременности и развития плода не зарегистрировано.

Положительные результаты применения крема метилпреднизолона ацепонатом у женщин с АД в период беременности обусловлены особенностью его состава.

Активный компонент (метилпреднизолона ацепонат) представляет собой негалогенизированный синтетический стероид. Двойная эстерификация обусловливает оптимальную липофильность молекулы, обеспечивая быстрое ее проникновение через эпидермис и накопление в дерме, где под влиянием эстераз подвергается диэстерификации. Главным и наиболее активным метаболитом является 6α-метилпреднизолон-17-пропионат, обладающий высоким сродством к внутриклеточным глюкокортикостероидным рецепторам кожи [27]. Стероидрецепторный комплекс связывается с определенными участками генома клеток иммунного ответа, что приводит к индукции синтеза макрокортина, ингибирующего образование медиаторов воспаления по пути торможения высвобождения арахидоновой кислоты. Таким реализуется противовоспалительное действие, которое проявляется купированием кожных проявлений (зуд, эритема, отечность). Системное действие метилпреднизолона ацепоната при наружном применении в рекомендуемой дозе минимально как у человека, так и у животных. После многократного нанесения метилпреднизолона ацепоната на большие поверхности (40–60% поверхности кожи) уровень кортизола в плазме и его циркадный ритм остаются в пределах нормы, снижения уровня кортизола в суточной моче не происходит. Чрескожная абсорбция у детей и взрослых с АД составляет не более 2,5%, что незначительно выше по сравнению с показателями у здоровых добровольцев (0,5–1,5%). Метилпреднизолона ацепонат и его метаболиты не кумулируют в организме в связи с тем, что после попадания в системный кровоток 6α-метилпреднизолон-17-пропионат быстро конъюгирует с глюкуроновой кислотой и в форме 6α-метилпреднизолон-17-пропионат глюкуронида инактивируется и элиминируется главным образом почками (инструкция по применению препарата). Кроме того, интермиттирующая схема применения в течение продолжительного времени способствовует снижению накопления ГКС в организме.

Анализируя хороший клинический результат применения топического ГКС у беременных с АД, следует акцентировать внимание на роли сочетанного применения препарата, включая использование эмолиентов с физиологическими липидами. Применение эмолиентов — необходимая часть терапии АД с целью восстановления функций эпидермального барьера, восполнения недостатка липидов, восстановления водно-липидного слоя кожи для уменьшения зуда, эритемы, трещин [4]. Снижение количества физиологических липидов и керамидов в коже является одним из патогенетических звеньев АД [28]. Физиологические липиды (омега-3-6-9) в виде естественных полиненасыщенных жирных кислот необходимы для синтеза керамидов в эпидермисе и обладают антиоксидантными, антипролиферативными и антибактериальными свойствами. Включение керамидов и физиологических липидов в комплексную терапию заболевания способствует восстановлению барьерных свойств и глубокому увлажнению кожи, стимуляции обновления ее клеток [29, 30].

Таким образом, на основании полученных результатов можно говорить о высокой эффективности и хорошей переносимости крема метилпреднизолона ацепонат, применяемого в интермиттирующем режиме в сочетании с эмолиентом с физиологическими липидами (омега-3-6-9), и целесообразности его использования для лечения беременных с АД. Лечение в ранние сроки после его начала устраняет зуд, сухость кожи и другие проявления заболевания, улучшая общее самочувствие пациенток, удобно для применения (1 раз в день), доступно по стоимости.

Заключение

Анализ результатов исследования показал, что у женщин со сроком беременности от 6 до 40 нед с АД легкой или средней степени тяжести применение комплексного лечения с включением топического препарата на основе ГКС (крем метилпреднизолона ацепонат) в режиме 1 раз в день в течение 10 дней с последующим переходом на интермиттирующую схему применения — 2 раза еженедельно постоянно до родоразрешения) в сочетании с применением эмолиента с физиологическими липидами эффективно уже в ранние сроки после начала терапии (от 7 до 14 дней), позволяет добиться значительного улучшения состояния кожи, достичь клинического выздоровления к исходу 4-й недели лечения и стойкой ремиссии заболевания на протяжении всего приема препаратов. Высокая клиническая эффективность, хорошая переносимость и безопасность комплексной терапии обосновывает целесообразность ее использования для лечения беременных с АД.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Шперлинг Н.В., Шперлинг И.А.

Сбор и обработка материала — Шперлинг Н.В., Шперлинг И.А.

Статистическая обработка — Шперлинг И.А.

Написание текста — Шперлинг Н.В.

Редактирование — Шперлинг И.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.