Введение

Атопический дерматит — хроническое заболевание кожи с гетерогенным и многофакторным патогенезом, в основе которого лежат генетические и иммунологические факторы [1]. Это заболевание отличается довольно высокой распространенностью в популяции, при этом наблюдается среди как детей и подростков, так и взрослых [2]. Атопический дерматит оказывает выраженное негативное влияние не только на общее состояние здоровья пациентов, но и на качество их жизни, что делает данное заболевание существенной и актуальной проблемой здравоохранения во всем мире [3].

Разработаны различные достаточно эффективные схемы лечения атопического дерматита. Терапия первой линии состоит из местных кортикостероидов и/или местных ингибиторов кальциневрина, при этом увлажняющие и смягчающие средства являются неотъемлемой частью терапевтической стратегии, направленной на восстановление барьерной функции кожи. Однако при тяжелых случаях заболевания топической терапии может быть недостаточно. Атопический дерматит средней степени тяжести наблюдается у 44–57% (в зависимости от региона) взрослых больных, в тяжелой форме этот дерматоз протекает у 12–21% пациентов [4]. В таких случаях часто требуется комбинированное лечение, включающее системное введение лекарственных средств, главным образом обладающих иммуномодулирующими свойствами.

С учетом того, что атопический дерматит одинаково часто встречается у лиц обоих полов во всех возрастных группах, ведение женщин, страдающих данным заболеванием и желающих забеременеть, является важной проблемой, особенно на фоне необходимости применения такими пациентками иммуномодулирующих лекарственных препаратов, что может иметь определенные последствия как для матери, так и для будущего ребенка.

Атопический дерматит и беременность

Как известно, во время беременности особенностью работы иммунной системы является преобладание Th2-ответа для развития толерантности к плоду [5]. Атопический дерматит — иммуноопосредованное заболевание с преобладанием именно Th2-иммунного ответа. Этот факт определяет относительно высокий риск развития/обострения данного заболевания в период беременности, наиболее часто во II или III триместре [5, 6].

Кроме самого атопического дерматита, на фоне беременности может наблюдаться и атопическое поражение кожи беременных. Это заболевание, которое клинически и гистологически неотличимо от атопического дерматита, однако считается специфичным для периода вынашивания ребенка, поскольку у 80% пациенток в анамнезе не отмечают кожных заболеваний [7]. Этот дерматоз беременных в отличие от атопического дерматита хорошо поддается симптоматической терапии, спонтанно регрессирует после родов, не влияет на здоровье плода, но потенциально может повышать риск развития у последнего атопического дерматита.

Что касается атопического дерматита, то, несмотря на высокую распространенность в популяции, влияние этого заболевания кожи на фертильность до конца не изучено. Есть единичные сообщения об осложнениях во время беременности, непосредственно связанных с атопическим дерматитом. Стафилококковая неонатальная септицемия и преждевременный разрыв плодных оболочек являются единственными осложнениями беременности, риск которых достоверно значительно увеличивается на фоне атопического дерматита [8].

Атопический дерматит и стресс

Известно, что атопический дерматит оказывает негативное влияние на качество жизни больных, причем степень данного влияния пропорциональна тяжести заболевания [9]. Кроме того, на фоне обострения атопического дерматита отмечается развитие депрессии. Однако влияние психоэмоциональных расстройств на течение беременности у женщин, страдающих атопическим дерматитом, подробно не изучалось. Тем не менее есть данные о том, что у матерей, находящихся в депрессии, повышен уровень кортизола в крови; у детей, рожденных таким женщинами, также отмечается повышение уровня кортизола, что свидетельствует о влиянии психоэмоциональных расстройств у матери на плод [9].

Таким образом, негативный психоэмоциональный фон, который развивается на фоне атопического дерматита, может иметь потенциально отрицательное влияние и на плод, что, несомненно, требует соответствующей коррекции.

Лечение атопического дерматита у беременных

Топические кортикостероиды

Топические кортикостероиды (ТКС) являются препаратом первой линии для лечения атопического дерматита во всех группах больных, включая беременных. Механизм действия данных лекарственных средств заключается в связывании молекул действующего вещества с глюкокортикоидными рецепторами, расположенными в цитоплазме клеток, и перемещении его в ядро, где происходит активация транскрипции противовоспалительных и ингибирование транскрипции провоспалительных цитокинов. Нежелательные побочные эффекты ТКС могут развиться при длительном воздействии на кожу сильнодействующих глюкокортикоидов, а также при нанесении их под окклюзионные повязки и главным образом проявляются в виде атрофических изменений кожного покрова.

Негативное воздействие ТКС на плод может происходить только при условии, когда общая доза сильнодействующего препарата превышает 300 г в течение всей беременности. При этом повышенного риска преждевременных родов или пороков развития, связанных с использованием ТКС во время беременности, не выявлено [10, 11]. Потенциальное воздействие ТКС на плод зависит от особенностей химической формулы. Так, нефторированные стероиды (преднизолон и метилпреднизолон) метаболизируются в плаценте ферментом 11-b-гидроксистероиддегидрогеназой. Флуоринированные стероиды (бетаметазон и дексаметазон) метаболизируются с гораздо меньшей скоростью, флутиказон вообще не следует применять во время беременности, так как он проникает через плацентарный барьер в неизмененном виде [11, 12].

В связи с вышеизложенным можно констатировать, что ТКС являются эффективным и относительно безопасным методом лечения атопического дерматита во время беременности и лактации.

Комфодерм К крем для наружного применения, активным компонентом которого является негалогенизированный синтетический стероид — метилпреднизолона ацепонат, согласно инструкции к применению данного препарата в случае клинической необходимости может быть рекомендован для лечения во время беременности и в период грудного вскармливания при условии тщательного анализа потенциального риска для плода и ожидаемой пользы лечения для матери.

При наружном применении Комфодерм К подавляет воспалительные и аллергические кожные реакции, что приводит к уменьшению объективных симптомов воспаления на коже (эритема, отек, мокнутие) и субъективных ощущений (зуд, жжение, боль).

При наружном применении метилпреднизолона ацепонат гидролизуется в эпидермисе и дерме. Основным и наиболее активным его метаболитом является 6α-метилпреднизолон-17-пропионат, обладающий более высоким сродством к ГКС-рецепторам кожи, что указывает на наличие биоактивации лекарственного препарата в коже. После попадания в системный кровоток 6α-метилпреднизолон-17-пропионат быстро конъюгирует с глюкуроновой кислотой и инактивируется. Метилпреднизолона ацепонат и его метаболиты не кумулируют в организме и метаболизируются почками.

В организме человека метилпреднизолона ацепонат (особенно его основной метаболит 6α-метилпреднизолон-17-пропионат) связывается с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами, затем стероидрецепторный комплекс встраивается в определенные участки ДНК клеток иммунного ответа, вызывая серию эффектов: индуцирование синтеза макрокортина, что приводит к подавлению высвобождения арахидоновой кислоты, и образование медиаторов воспаления. Ингибирование глюкокортикоидом синтеза вазодилатирующих простагландинов и потенцирование сосудосуживающего действия адреналина приводят к вазоконстрикторному эффекту, снижающему отек, эритему в частности, в коже.

Таким образом, крем Комфодерм К может являться одним из топических средств, которые могут быть рекомендованы для лечения атопического дерматита во время беременности. При применении метилпреднизолона ацепоната наружно в рекомендуемой дозе его системное действие минимально как у человека, так и у животных. Поэтому с учетом достаточно высокого профиля эффективности и безопасности препарат может быть включен в терапию атопического дерматита у беременных.

Ингибиторы кальценеврина

Ингибиторы кальциневрина для местного применения с успехом используются для лечения атопического дерматита с целью снижения транскрипции цитокинов в T-лимфоцитах и тучных клетках в коже больных. Преимуществами этих лекарственных средств является возможность их длительного применения без риска развития атрофии кожи.

Имеются публикации результатов исследований, свидетельствующих о том, что при системном применении такролимуса примерно 50–70% препарата проходит через плацентарный барьер [13]. Однако при ежедневном применении местных ингибиторов кальциневрина системного накопления препарата не происходит [14]. Кроме того, известно, что системные ингибиторы кальциневрина в достаточно высоких дозах продолжают применяться у реципиентов донорских органов во время беременности без ущерба как для матери, так и для плода. В связи с этим можно полагать, что местное использование данных средств безопасно для беременных. Отметим, что опубликованных исследований о влиянии топических ингибиторов кальциневрина на фертильность женщин и безопасность лактации мы не обнаружили.

Системная терапия

Системные кортикостероиды

Иногда при тяжелом течении атопического дерматита топической терапии бывает недостаточно. В таких случаях целесообразно системное введение лекарственных средств. Безусловно, такая терапия для беременных всегда вызывает опасения как у дерматологов, так и у акушеров-гинекологов.

Для лечения тяжелых форм атопического дерматита краткосрочные курсы системных кортикостероидов назначают с целью реализации их противовоспалительного и иммуносупрессивного действия. Однако эти лекарственные средства могут оказывать влияние на фертильность у женщин. Так, системные кортикостероиды воздействуют на местную регуляцию стероидогенеза в яичниках, созревание яйцеклетки и ее выход из яичника, на поддержание желтого тела [15]. Основной спектр нежелательных побочных эффектов, вызываемых системными кортикостероидами, у беременных принципиально не отличается от такового у небеременных. Однако в период вынашивания ребенка особенное значение имеет повышение риска развития артериальной гипертензии, развития толерантности к глюкозе и др.

Причины высоких рисков применения системных кортикостероидов для плода основаны на определенной закономерности в изменениях уровня эндогенного кортизола на протяжении всей беременности. Во время беременности эндогенная выработка кортизола увеличивается в 2–4 раза по сравнению с аналогичными показателями до беременности [16]. Наблюдается также снижение воздействия 11-b-гидроксистероиддегидрогеназы, которая регулирует физиологическую выработку кортизола в организме матери, что способствует увеличению стероидного воздействия на плод и обеспечивает созревание органов. В результате синтетические глюкокортикоиды аналогичным образом не инактивируются при прохождении через плацентарный барьер [13].

Системное введение кортикостероидов не вызывает тератогенного эффекта, но такая терапия (в среднем 20 мг/сут) может нарушать рост плода в период внутриутробного развития, что приводит к рождению детей с низкой массой тела [14]. В связи с этим системное введение кортикостероидов в период вынашивания ребенка допустимо, но требует серьезного анализа соотношения рисков и пользы от проводимой терапии.

Циклоспорин А, азатиоприн и метотрексат

Влияние циклоспорина А, азатиоприна, метотрексата на организм беременной известно в основном при наблюдении контингента пациентов с пересаженными солидными органами.

Так, циклоспорин А является иммуносупрессивным макролидом, который ингибирует кальциневрин и, таким образом, антиген-опосредованную активацию лимфоцитов. В результате его воздействия снижается выработка T-клетками провоспалительных цитокинов. Этот препарат рекомендован для лечения тяжелых форм атопического дерматита, а также экземы, псориаза у взрослых. Основным побочным эффектом данного препарата является нарушение функции почек, в ряде случаев необратимое. Кроме того, около 64% дозы, принятой матерью, проникает трансплацентарно [17, 18]. В исследованиях с участием пациентов, перенесших трансплантацию органов, не было однозначно показано, что циклоспорин вызывает осложнения беременности или пороки развития плода [19].

Азатиоприн является пролекарством, которое превращается в 6-меркаптопурин под воздействием тиопурин-S-метилтрансферазы. Активные метаболиты лекарственного средства встраиваются в реплицирующиеся ДНК и РНК, тем самым ингибируя деление клеток. В дозах, которые используются для лечения атопического дерматита, азатиоприн оказывает противовоспалительное действие и в первую очередь воздействует на быстро делящиеся клетки, такие как T-лимфоциты. Показано, что препарат не влияет на фертильность у женщин, перенесших трансплантацию или страдающих аутоиммунными заболеваниями [20], однако таких публикаций с результатами исследований на данную тему очень мало.

Плацента считается относительно хорошим барьером для 6-меркаптопурина, но плод все же подвергается воздействию этого препарата в некоторой степени. Тем не менее азатиоприн используется для лечения беременных с воспалительными заболеваниями [21]. Поэтому применение данного препарата для лечения тяжелых форм атопического дерматита у беременных должно проводиться опытными специалистами при наличии абсолютных показаний.

Метотрексат — антиметаболит с противовоспалительным эффектом, реализуемым за счет высвобождения из лимфоцитов аденозина, мощного противовоспалительного медиатора. Препарат оказывает цитостатическое действие, ингибируя синтез ДНК за счет снижения доступности фолиевой кислоты. Метотрексат может быть рекомендован для лечения тяжелого атопического дерматита у небеременных пациенток в тех случаях, когда другие лекарственные препараты оказались неэффективными. Однако данное средство обладает доказанным тератогенным свойством и противопоказано при беременности и лактации [22].

Биологическая терапия

Дупилумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело к IgG4, которое блокирует альфа-субъединицу рецептора IL-4 Ra. Эта субъединица является частью рецептора IL-13, поэтому ее блокада способствует подавлению эффектов IL-4 и IL-13, которые, как известно, являются медиаторами атопического дерматита [23]. Препарат является эффективным средством лечения тяжелых форм этого дерматоза. При этом, по данным недавнего метаанализа, применение дупилумаба и циклоспорина более эффективно при лечении атопического дерматита, чем метотрексат и азатиоприн [24].

Пока нет убедительных результатов исследований относительно влияния дупилумаба на фертильность, течение беременности, эмбриотоксичности или последствий для грудного вскармливания. Однако известно, что в середине беременности в плаценте образовываются транспортные системы для иммуноглобулинов, в результате чего IgG4 быстро переносится через плацентарный барьер [25]. Накоплено мало знаний о возможных осложнениях воздействия дупилумаба на организм беременной и последствиях его воздействия на плод. Поэтому в настоящее время дупилумаб не рекомендуется применять до зачатия, а также во время беременности или грудного вскармливания.

Клинический случай

Под нашим наблюдением находилась больная О., 26 лет, которая обратилась за консультацией врача-дерматолога в семейный медицинский центр «Пангея» с жалобами на высыпания на коже лица, туловища, конечностей, сопровождающиеся сильным зудом (рис. 1, 2). Из анамнеза известно, что пациентка с раннего детского возраста страдает атопическим дерматитом с обострениями 3–4 раза в год, которые главным образом связывает с погрешностями в диете и психоэмоциональным стрессом, обычно купировавшиеся топическими кортикостероидами и приемом антигистаминных препаратов.

Рис. 1. Больная О., 26 лет, высыпания на теле.

Рис. 2. Больная О., 26 лет, высыпания на лице.

На момент обращения пациентка беременна, срок 15–16 нед. Состоит на учете в женской консультации с 6 нед. Беременность первая. По результатам первого пренатального скрининга, риски беременности низкие. Однако врачом акушером-гинекологом пациентка направлена на консультацию к дерматологу, поскольку в течение последних 3 нед отмечает обострение атопического дерматита, сопровождаемое появлением эритематозно-сквамозных высыпаний на коже и сильным зудом. Влияние каких-либо потенциальных провоцирующих обострение заболевания факторов отрицает. Самостоятельно никаких лекарственных препаратов не применяла, опасаясь их потенциального негативного влияния на плод.

При осмотре кожные покровы с явлениями выраженного ксероза. На коже лица, преимущественно в периорбитальных областях, шеи, туловища, конечностей локализованы эритематозно-сквамозные высыпания, участки лихенизации, экскориации. Отмечаются сухость, трещинки на красной кайме губ. Ногтевые пластины блестящие, полированные.

Больной рекомендована диета, применение эмолентов и Комфодерм К в качестве терапии первой линии. Однако пациентка категорически отказалась от применения каких-либо лекарственных средств до разрешения беременности. Кроме того, она проявляла признаки выраженной стероидофобии.

Данный клинический случай, к сожалению, является достаточно распространенным и типичным примером поведения беременных, страдающих хроническим заболеванием кожи. Стероидофобия — частое явление в клинической практике, но в период беременности она проявляется особенно ярко, что связано не только с объективным беспокойством женщины за будущего ребенка, но и акцентуацией характерологических особенностей личности, связанных с беременностью. При этом часто беременные отказываются от приема каких-либо лекарственных препаратов в ущерб собственному здоровью, считая симптомы заболевания кожи малозначимыми и предпочитая откладывать их лечение после родов.

Информирование врачей смежных специальностей, в том числе акушеров-гинекологов, об особенностях течения заболеваний кожи в период беременности, согласованное назначение адекватного лечения и разъяснительная работа с будущими мамами необходимы для эффективного и безопасного лечения дерматологической патологии у беременных и улучшения качества их жизни.

Заключение

Во время беременности у предрасположенных пациенток существенно повышается риск обострения атопического дерматита. При этом, как и у любого другого больного с этим заболеванием, выбор терапевтической стратегии для беременной зависит от множества факторов: психосоциальных, экономических, тяжести заболевания, влияния выбранных методов лечения на течение беременности и будущего ребенка и многих других.

С учетом того, что течение атопического дерматита во время беременности непредсказуемо, важно оценивать состояние женщины на протяжении всего периода вынашивания ребенка и надлежащим образом корректировать лечение. Применение местных лекарственных препаратов у пациенток данной категории является предпочтительным, и использование топических кортикостероидов при этом становится определяющим.

Участие авторов:

Сбор материала, написание текста — Дворянкова Е.В.

Сбор материала, редактирование текста — Ткаченко О.Ю.

Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке компании «АО Акрихин».

Authors’ contributions:

Collecting the data, drafting the manuscript — Dvoryankova E.V.

Collecting the data, revising the manuscript — Tkachenko O.Yu.

Conflict of interest: the article was prepared with the support of «Akrikhin JSC».