Артемьева С.И.

ГБУЗ Москвы «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы»

Атабиева А.Я.

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы

Бобко С.И.

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы»

Смердова М.А.

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы»

Изучение патогенетических аспектов зуда при различных дерматозах: пруриго, красном плоском лишае и псориазе

Авторы:

Артемьева С.И., Атабиева А.Я., Бобко С.И., Смердова М.А.

Подробнее об авторах

Просмотров: 3159

Загрузок: 84


Как цитировать:

Артемьева С.И., Атабиева А.Я., Бобко С.И., Смердова М.А. Изучение патогенетических аспектов зуда при различных дерматозах: пруриго, красном плоском лишае и псориазе. Клиническая дерматология и венерология. 2022;21(3):350‑360.
Artemyeva SI, Atabieva AY, Bobko SI, Smerdova MA. Pruritus pathogenesis in dermatoses: prurigo, psoriasis, and squamous lichen planus. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology. 2022;21(3):350‑360. (In Russ., In Engl.)
https://doi.org/10.17116/klinderma202221031350

Рекомендуем статьи по данной теме:
Роль те­ле­ме­ди­ци­ны в дер­ма­то­ло­гии с при­ме­ра­ми по ор­га­ни­за­ции ус­луг па­ци­ен­там с псо­ри­азом и ак­не. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(2):111-117
При­ме­не­ние сис­тем­ной ци­топ­ро­тек­тор­ной те­ра­пии в со­че­та­нии с ком­би­ни­ро­ван­ной мес­тной те­ра­пи­ей на ос­но­ве са­ли­ци­ло­вой кис­ло­ты и глю­ко­кор­ти­кос­те­ро­идов при вуль­гар­ном псо­ри­азе. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(2):168-172
Эк­ссу­да­тив­ный псо­ри­аз у па­ци­ен­тки с нас­ледствен­ной ге­мор­ра­ги­чес­кой те­ле­ан­ги­эк­та­зи­ей. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(4):356-361
Роль средств ухо­да у па­ци­ен­тов с дер­ма­то­за­ми ано­ге­ни­таль­ной зо­ны. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(4):446-452
Псо­ри­аз у бе­ре­мен­ных. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(5):517-524
Но­вые ас­пек­ты па­то­ге­не­за псо­ри­аза: ме­та­бо­лом­ное про­фи­ли­ро­ва­ние в дер­ма­то­ло­гии. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(5):526-531
Изу­че­ние эф­фек­тив­нос­ти раз­ных ме­то­дов на­руж­ной те­ра­пии псо­ри­аза в но­вой эк­спе­ри­мен­таль­ной мо­де­ли хро­ни­чес­ко­го вос­па­ле­ния. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(5):552-557
Псо­ри­аз: ана­лиз ко­мор­бид­ной па­то­ло­гии. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2025;(1):16-21
За­бо­ле­ва­емость псо­ри­азом и псо­ри­ати­чес­ким ар­три­том в Рес­пуб­ли­ке Баш­кор­тос­тан за 2012—2022 гг.. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(7):38-45

Введение

Проблема зуда — одна из наиболее актуальных проблем в дерматологической практике. Зуд — самая распространенная жалоба пациентов с хроническими дерматозами, такими как пруриго, красный плоский лишай (КПЛ) и псориаз. Однако нет четкого понимания патогенеза данного симптома.

Пруриго

Пруриго — это хроническое заболевание кожи, сопровождающееся выраженным зудом и экскориациями в течение длительного времени. Пруриго характеризуется наличием симметрично расположенных пруригинозных папул, узлов или бляшек. В соответствии с преобладанием типа высыпаний подтипы хронического пруриго классифицируются как узловатое (prurigo nodularis), папулезное, бляшечное, линейное или умбиликальное пруриго. В дополнение к клиническому типу клиническая картина также различается по числу и локализации элементов сыпи. Степень тяжести процесса и выраженность зуда могут быть идентифицированы по наличию экскориаций на поверхности пруригинозных элементов. Порочный круг «зуд — расчесы» значительно снижает качество жизни таких пациентов. В настоящее время специфические инструменты для объективной оценки пруригинозных высыпаний среди дерматологов в Европе отсутствуют, нет и классификации хронического пруриго по степени тяжести на основе клинической картины. Не полностью определены подходы к лечению данного заболевания. С учетом необходимости определения патогенетически обоснованного подхода к лечению больных пруриго в рамках исследования изучали уровень биомаркеров в крови, потенциально связанных с патогенезом заболевания (кальцитонин-ген-регулируемый пептид — CGRP, васкулярный эндотелиальный фактор роста — VEGF-А, вазоинтестинальный пептид — VIP). Известно, что CGRP является маркером нейровоспаления кожи, и в ряде работ отмечено повышение его экспрессии в нервных волокнах кожи больных пруриго [1–3]. VEGF-А известен как основной фактор ангиогенеза кожи, продуцируемый различными резидентными клетками кожи, в том числе кератиноцитами, его экспрессия в коже повышена и отражает патогенетические особенности пруриго, коррелируя со степенью тяжести заболевания [4].

Красный плоский лишай

КПЛ — одно из самых распространенных заболеваний кожи и слизистой оболочки полости рта (СОПР), однако, несмотря на многочисленные исследования, патогенез заболевания до сих пор во многом неясен. В общей структуре дерматологической заболеваемости КПЛ составляет 0,16–1,2 % [5]. Характерным признаком КПЛ является склонность к сгруппированному расположению высыпаний на коже и СОПР с образованием колец, гирлянд, линий, сопровождаемых зудом, что может быть выражено в значительной степени, вызывая у больного беспокойство и нарушения сна. В большинстве случаев сыпь локализуется симметрично на сгибательных поверхностях конечностей, туловище, половых органах, довольно часто на СОПР. Редко поражаются ладони, подошвы, лицо. В период обострения КПЛ наблюдается положительный феномен Кебнера — появление новых узелков на месте травматизации кожи. Среди болезней СОПР 35–70% приходится на КПЛ [6]. Заболевание развивается у женщин более чем в 2 раза чаще, чем у мужчин, в основном в перименопаузе [7]. В зависимости от формы КПЛ СОПР клинические проявления могут быть разнообразными — от бессимптомных сетчатых папул до болезненных эрозивно-язвенных элементов. Этиология КПЛ окончательно не выяснена. Рассматриваются несколько основных теорий этого заболевания: аутоиммунная, генетическая, вирусная, интоксикационная, неврогенная [8]. Первые симптомы заболевания и рецидивы могут наблюдаться после психоэмоциональных перенапряжений, которые, в свою очередь, могут влиять на тяжесть течения заболевания [9]. В развитии воспаления в коже и СОПР, а также в формировании зуда у больных хроническими воспалительными дерматозами принимают участие цитокины и другие медиаторы воспаления, в том числе факторы роста, факторы ангиогенеза и нейропептиды [10].

Нейропептиды — биологически активные белковые соединения, синтезируемые и секретируемые нейронами центральной и периферической нервной системы, а также регулирующие ее функции. Вклад нейропептидов в нейрогенное воспаление довольно широко изучен [11–13]. Нейропептиды сенсорной иннервации не только способствуют воспалительным эффектам, опосредованным иммунными функциями, такими как экстравазация плазмы, отек, высвобождение тканевых цитокинов и рекрутирование и пролиферация лейкоцитов [14–16], но и оказывают трофическое влияние на здоровые ткани и на репарацию повреждений тканей [17–19]. Участие нервной системы в хроническом воспалении изучено при нескольких заболеваниях, таких как ревматоидный артрит [20, 21], псориаз [22, 23] и др. [24]. Опубликованы данные о повышении содержания регуляторных нейропептидов (субстанция Р, VIP, CGRP) в псориатических бляшках [10, 25]. Наиболее значимыми нейропептидами считаются CGRP, VIP, субстанция P. CGRP представляет собой природный пептид из 37 аминокислот, который образуется посредством тканеспецифического альтернативного процессинга информационной РНК кальцитонина и широко распространен в центральной и периферической нервной системе. CGRP локализован преимущественно в чувствительных афферентных и центральных нейронах и опосредует несколько видов биологического действия, включая вазодилатацию. CGRP стимулирует пролиферацию кератиноцитов, способствует дегрануляции тучных клеток, миграции лейкоцитов, а также макрофагов в кожу и проявляется развитием в коже воспаления с формированием эритемы и отека. VIP — это нейропептид, состоящий из 28 аминокислот, распределенных по центральной и периферической нервной системе. Его обнаруживают в постганглионарных нервных волокнах вместе с ацетилхолином. В коже он обладает активностью в базальной мембране, кератиноцитах и клетках Меркеля, а также оказывает иммуномодулирующее действие, индуцируя вазодилатацию, дегрануляцию тучных клеток и экстравазацию плазмы [26]. Данные литературы о содержании вышеупомянутых нейропептидов в тканях СОПР при КПЛ показывают, что в структурно поврежденных очагах с обширным лимфоцитарным воспалением обнаруживается потеря нервных волокон [27]. Аналогичная локальная потеря иннервации описана и в других воспаленных тканях, особенно в зонах сильного воспаления [28].

Вместе с тем значимость CGRP, VIP в развитии КПЛ кожи и СОПР не до конца выяснена.

Немаловажную роль в развитии хронических воспалительных заболеваний кожи играет ангиогенез, заключающийся в развитии новых кровеносных сосудов из существующих и являющийся определяющим фактором в формировании новых тканей и их репарации. Этот процесс играет роль в физиологических состояниях, таких как эмбриональное развитие и заживление ран, а также в патологических состояниях, таких как развитие рака и хронических воспалительных заболеваний, таких как, например, ревматоидный артрит и псориаз [29].

Ключевым регулятором ангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [30]. Это химерный гликопротеин с молекулярной массой 34–45 кДа, состоящий из двух субъединиц [31]. VEGF продуцируют различные клетки, такие как эндотелиальные клетки, макрофаги, фибробласты и гладкомышечные клетки [32]. Активацию VEGF могут вызывать различные физиологические и патологические состояния, сопровождающиеся гипоперфузией и/или гипоксией. Сообщалось о повышенных уровнях VEGF в сыворотке пациентов с ревматоидным артритом, поли-/дерматомиозитом и активной системной красной волчанкой [33]. G.A. Scardina и соавт. сообщили, что 64,2% образцов тканей КПЛ СОПР демонстрируют экспрессию VEGF [34]. X. Тао и соавт. оценили плотность микрососудов и экспрессию VEGF у пациентов с КПЛ СОПР и обнаружили, что ангиогенез и экспрессия VEGF тесно связаны с различными клиническими формами поражений при КПЛ СОПР [35]. Вместе с тем значимость VEGF в развитии КПЛ кожи и СОПР до конца не выяснена.

Несмотря на многочисленные исследования экспрессии нейропептидов и фактора роста эндотелия сосудов в тканях при КПЛ, мало что известно об их уровне в плазме крови у пациентов. Поскольку представляется, что нейропептиды (VIP, CGRP) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) могут играть важную роль в кожном воспалении при КПЛ кожи и СОПР, а количество проведенных исследований недостаточное, мы оценили их концентрации в плазме крови и сравнили с показателями здоровых в контрольной группе.

Псориаз

Псориаз — распространенное хроническое воспалительное заболевание с иммунной дисрегуляцией в качестве основного патогенетического механизма [36]. В среднем 2–7% популяции людей во всем мире болеют псориазом [37]. Псориаз оказывает выраженное негативное влияние на различные аспекты жизни пациентов. Долгое время псориаз считался незудящим дерматозом, однако клинические данные говорят об обратном — и пациенты достаточно часто предъявляют жалобы на зуд. По данным зарубежной литературы, симптом зуда сопровождает псориаз в 60–80% случаев [38–40]. Согласно результатам проведенного исследования за 2020–2021 гг. на базе МНПЦДК, установлена высокая частота регистрации симптома зуда — 58% среди 403 пациентов с псориазом. Таким образом, высокая частота регистрации зуда при псориазе подтверждает актуальность изучения проблемы зуда, механизмов его возникновения с целью подбора адекватного лечения. Зуд при псориазе может носить интермиттирующий или непрерывный характер, зачастую усиливается ночью и нарушает сон больного. Большинство пациентов с псориазом считают зуд наиболее отягощающим симптомом своего заболевания, в связи с этим актуален вопрос изучения патогенетических механизмов возникновения зуда при данном заболевании, что позволит определить эффективные методы терапии, направленной на облегчение данного симптома.

Нами проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по проблеме патогенетических аспектов зуда при псориазе. Данные литературы свидетельствуют о необходимости изучения патогенетических аспектов этого симптома с целью подбора соответствующей эффективной и безопасной терапии с учетом отсутствия специализированной, строго направленной противозудной терапии при псориазе. По данным литературы, актуальным является изучение корреляции маркеров сыворотки крови с тяжестью симптома зуда при псориазе. Согласно современным представлениям, в развитии воспаления в коже и в формировании зуда у больных хроническими воспалительными дерматозами принимают участие цитокины и другие медиаторы воспаления, в том числе нейропептиды и белки — факторы роста [41].

Для изучения патогенетических аспектов зуда при псориазе были отобраны маркеры из группы нейропептидов, антимикробных пептидов. К нейропептидам относится нейропептид Y (NPY), который продуцируется в коже окончаниями чувствительных нервных с-волокон. Отмечается снижение уровня NPY в плазме крови, стойкое снижение которого соизмеримо с интенсивностью зуда [38]. Данный нейропептид принимает участие в формировании зуда, развитие которого вызвано воздействием медиаторов зуда на окончания пруритоцептивных нервных волокон. Другой маркер — VAP-1 является димерным мембранным белком, который состоит из N-концевого цитоплазматического хвоста, трансмембранного домена и большой внеклеточной части. VAP-1 способствует роллингу, адгезии и трансмиграции лимфоцитов через эндотелиальный слой сосудов, а также полиморфноядерных лейкоцитов. По данным немногочисленных исследований, зафиксировано повышение уровня растворимого сосудистого адгезивного белка 1 (sVAP-1) у пациентов с зудящим псориазом, что требует дальнейшего изучения. Определение сывороточного уровня VAP-1 может не только дать ценную информацию для диагностики активности заболевания, но и оказать помощь в оценке прогноза [41, 42].

Ряд исследований также свидетельствуют о влиянии антимикробных пептидов на формирование симптома зуда. К антимикробным пептидам относятся липокалин 2 (LCN2) и бета-дефензин 2 (DEFb2/hBD-2).

LCN2 — белок из семейства низкомолекулярных полипептидов — липокалинов, функция которых связана с иммунным ответом, процессами клеточного роста, апоптоза и др. В частности, LCN-2, также известный как нейтрофильный желатиназа-ассоциированный липокалин (NGAL), участвует в защитных реакциях против бактериальных патогенов. Предполагается, что он убивает клетки бактерий, исключая из них ионы железа, необходимые для жизнедеятельности. Об этом свидетельствует его способность связываться с бактериальными сайдерофорами (молекулами — захватчиками ионов железа). Известно, что катионы железа (Fe3+) необходимы для таких важнейших клеточных функций, как дыхание и синтез ДНК. Интересен факт стойкого повышения уровня данного пептида у пациентов с зудящим псориазом [43].

Другой антимикробный пептид — бета-дефензин 2 (DEFb2/hBD-2). По существующим данным, отмечено стойкое повышение данного маркера в крови пациентов с псориазом, что также выявлено у пациентов с зудом.

Поскольку возможно терапевтическое воздействие на уровень продукции нейропептидов, факторов роста в коже, данные об участии вышеописанных биомаркеров воспаления и зуда позволят в дальнейшем разработать подходы к выбору терапии больных зудящими дерматозами с учетом тяжести заболевания и интенсивности зуда.

Цель работы — изучить роль биомаркеров крови в патогенезе зуда при хронических заболеваниях кожи и слизистых оболочек.

Для выполнения цели исследования поставлены следующие задачи:

1) определить уровень биомаркеров CGRP, VIP и VEGF-A в сыворотке крови больных пруриго;

2) определить уровень биомаркеров CGRP, VIP и VEGF-A в сыворотке крови больных различными формами КПЛ;

3) определить уровень биомаркеров DEFb2/hBD-2, LCN2, sVAP-1, NPY в сыворотке крови больных псориазом.

Материал и методы

Объект исследования: пациенты с диагнозом пруриго, КПЛ, псориаза, здоровые добровольцы (группа контроля).

Материал и методы выполнения задачи 1

Обследованы 30 пациентов с пруриго на базе Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии (МНПЦДК).

Пациенты разделены на следующие группы:

1) пациенты с пруриго (n=30);

2) контрольная группа — здоровые люди без поражения кожи (n=17).

Методы исследования

1. Изучение уровня биомаркеров в сыворотке крови — метод ИФА: «Человеческий VEGF-A — иммуноферментный набор для количественного определения человеческого васкулоэндотелиального фактора роста А», фирма-производитель Thermo Fisher Scientific, инструкция предоставлена ЗАО «БиоХимМак»; «Вазоинтестинальный пептид (без экстракции) — иммуноферментный набор для количественного определения вазоинтестинального пептида (VIP) в плазме крови», фирма-производитель BCM Diagnostics, инструкция предоставлена ЗАО «БиоХимМак» «Пептид, родственный гену кальцитонина; набор для определения методом ИФА», фирма Cloud-Clone Corp., официальный дистрибьютор в России.

2. Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения SPSS Statistics 27 (IBM). Для описания данных в связи с малыми выборками и большой вариацией данных использовали квартили распределения, а для сравнения групп применяли непараметрический критерий Манна—Уитни. Критический уровень значимости для определения достоверных различий p<0,05.

Материал и методы выполнения задачи 2

Обследован 41 пациент с КПЛ с сочетанным поражением кожи и СОПР и с изолированным КПЛ СОПР (экссудативно-гиперемическая и эрозивно-язвенная формы) на базе МНПЦДК.

Пациенты разделены на следующие группы:

1) пациенты с КПЛ с сочетанным поражением кожи и СОПР (n=21);

2) пациенты с изолированным КПЛ СОПР (экссудативно-гиперемическая и эрозивно-язвенная формы) (n=20);

3) контрольная группа — здоровые люди без поражения кожи (n=17).

Методы исследования

1. Изучение уровня биомаркеров в сыворотке крови — метод ИФА: «Человеческий VEGF-A — иммуноферментный набор для количественного определения человеческого васкулоэндотелиального фактора роста А», фирма-производитель Thermo Fisher Scientific, инструкция предоставлена ЗАО «БиоХимМак»; «Вазоинтестинальный пептид (без экстракции) — иммуноферментный набор для количественного определения вазоинтестинального пептида (VIP) в плазме крови», фирма-производитель BCM Diagnostics, инструкция предоставлена ЗАО «БиоХимМак» «Пептид, родственный гену кальцитонина; набор для определения методом ИФА», фирма Cloud-Clone Corp., официальный дистрибьютор в России.

2. Статистический анализ — программное обеспечение Jamovi 1.6.23 Solid. Достоверность различия выборок рассчитывали по непараметрическому критерию Манна—Уитни. Статистически значимым считали показатель p<0,05.

Материал и методы выполнения задачи 3

Обследованы 88 пациентов с псориазом на базе МНПЦДК.

Пациенты разделены на следующие группы:

1) пациенты с экстремально тяжелым псориазом (n=30);

2) пациенты с коморбидными патологиями и зудящим псориазом (n=30);

3) группа сравнения (незудящий псориаз) — пациенты со среднетяжелой степенью тяжести, получающие стандартные методы терапии (n=28).

Методы исследования

1. Изучение уровня биомаркеров в сыворотке крови — метод ИФА: DEFb2/hBD-2, LCN2, sVAP-1 и NPY, иммуноферментные наборы для количественного определения биомаркеров в сыворотке крови, фирма Cloud-Clone Corp., официальный дистрибьютор в России.

2. Статистический анализ — программное обеспечение Jamovi 1.6.23 Solid. Достоверность различия выборок рассчитывали по непараметрическому критерию Манна—Уитни. Статистически значимым считали показатель p<0,05.

Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, подтвержденный диагноз (диагностические критерии: анамнестические данные, данные физикального обследования — характерная клиническая картина заболевания) и наличие информированного добровольного согласия.

Критерии исключения из исследования: наличие психической патологии тяжелых регистров, затрудняющих обследование; сопутствующие дерматологические и соматические заболевания, обусловливающие патологические ощущения в виде зуда; беременность.

Результаты и обсуждение

Изучение уровня биомаркеров в сыворотке крови проводили методом ИФА в соответствии с инструкциями производителя. Определение уровня биомаркеров (VEGF-A, VIP, CGRP) проведено в сыворотке крови 30 пациентов с пруриго (11 мужчин в возрасте 41–89 лет, средний возраст 62,8 года, и 19 женщин в возрасте 20–88 лет, средний возраст 58,4 года).

Клиническая картина характеризовалась локализованными или генерализованными высыпаниями на коже туловища и конечностей в виде пятен, экскориированных папул или узлов, бляшек, точечными и линейными экскориациями, сопровождающимися зудом, а также другими ощущениями, в том числе жжением, покалыванием, пощипыванием, ощущениями, локализованными в глубине (боль) с исходом в атрофические рубцы и гиперпигментированные пятна. У трети пациентов отмечена I степень тяжести пруриго (практически чистая кожа), от 1 до 5 пруригинозных элементов на фоне проведенной терапии (системные стероиды, фототерапия, топическая глюкокортикостероидная терапия); у трети больных наблюдали II степень тяжести пруриго (легкая степень), от 6 до 19 пруригинозных высыпаний; примерно у трети больных зафиксирована III степень тяжести пруриго (средняя степень), от 20 до 100 пруригинозных элементов; IV степени тяжести (тяжелой), более 100 пруригинозных элементов, не было ни у кого из обследованных. Однако у 1 пациента наблюдали объективно тяжелое течение заболевания, менее 100 элементов, что фактически относилось к III степени тяжести (средней). Для сравнения показателей набрана группа контроля, представленная лицами без патологии кожи (2 мужчин в возрасте 55–72 лет, средний возраст 63,5 года, и 17 женщин в возрасте 34–64 лет, средний возраст 43,17 года).

Медианное значение уровня VEGF-A в крови у пациентов в исследуемой группе составило 43,15 пг/мл (1-й и 3-й квартили соответственно 24,2 и 82,01 пг/мл). В контрольной группе значение этого показателя составило 86,39 (48,28 и 117,04) пг/мл. Таким образом, можно констатировать более низкое значение показателя у пациентов исследуемой группы. Это различие статистически значимо (p=0,015, непараметрический U-критерий Манна—Уитни).

Уровень CGRP в крови у пациентов исследуемой группы составил 48,46 пг/мл (1-й и 3-й квартили соответственно 14,48 и 78,05 пг/мл), в группе контроля — 83,34 (49,98 и 92,6) пг/мл. Наблюдаемое различие между исследуемой и контрольной группами также является статистически значимым (p=0,003). Влияние пола и возраста на показатели не установлено (p>0,05) (рис. 1).

Рис. 1. Уровень биомаркеров (CGRP и VEGF-A) в сыворотке крови больных пруриго и лиц группы контроля, пг/мл.

Медианное значение уровня VIP в крови у пациентов в исследуемой группе составило 0,855 нг/мл (1-й и 3-й квартили соответственно 0,366 и 1,207 нг/мл), в группе контроля — 0,81 (0,732 и 0,978) нг/мл. Это различие статистически незначимо (p=0,924, непараметрический U-критерий Манна—Уитни) (рис. 2).

Рис. 2. Уровень биомаркера (вазоинтестинального пептида — VIP) в сыворотке крови больных пруриго и лиц группы контроля, нг/мл.

Исследования последних лет помогают лучше понять патофизиологию хронического пруриго. Показано, что при пруриго по неизвестным причинам приводят к воспалению, акантозу, фиброзу, гиперваскуляризации и нейропластичности несколько типов клеток, включая кератиноциты, нервные волокна, сосуды, тучные клетки, «воспалительные» клетки (Т-лимфоциты, эозинофилы) [44]. Наиболее значимыми при хроническом пруриго в патофизиологии зуда являются провоспалительные Th2-цитокины [45]. Показано, что при пруриго в коже повышена экспрессия уровня Т-клеточного интерлейкина-31 и его рецептора [46]. Отмечено, что в передаче провоспалительного сигнала при хроническом пруриго и в высвобождении нейротрофинов играет роль субстанция Р, которая высокоспецифично связывается с нейрокининовым рецептором 1-го типа. На развитие заболевания могут также влиять дермальные нервы в пораженной коже, содержащие субстанцию Р [47]. Показано также, что нервные волокна в пруригинозных высыпаниях экспрессируют CGRP, влияющий на нейрогенное воспаление вовлечением воспалительных клеток [2]. Иммуногистологические исследования показали при пруриго наличие дермальной нейрональной гиперплазии [48], что согласуется с повышенным уровнем в дерме пруригинозных высыпаний фактора роста нервов и его рецептора тиразинкиназы А [49]. В эпидермисе при экскориациях плотность нервных волокон по причине аксотомии вторично снижена [50, 51]. Плотность интраэпидермальных нервных волокон нормализуется после заживления пруригинозных высыпаний [51]. Несмотря на нейроморфологические изменения, наблюдаемые при пруриго, функционального поражения периферических нервов с использованием количественных сенсорных тестов не зафиксировано [52]. Показано, что при пруриго экскориации ведут к нарушению эпидермального барьера и стимулируют высвобождение провоспалительных медиаторов. Это влияет на усиление зуда посредством активации сигнальных проводящих путей; данный феномен называется циклом зуда и расчесов [53].

В проведенном нами исследовании уровень васкулярного эндотелиального фактора роста и кальцитонин-ген-регулирующего пептида у больных пруриго оказался более низким в сравнении с группой контроля (лица без патологии кожи). Это можно объяснить, с одной стороны, особенностями использованных тест-систем и невысоким уровнем их аналитической чувствительности. С другой стороны, по данным литературы, экспрессия данных маркеров является повышенной в биоптатах кожи больных пруриго, но не в сыворотке крови. В биоптатах же при этом наблюдается снижение плотности нервных волокон, обусловленное патогенетическими особенностями течения заболевания и нейропатией, вызываемой нанесением экскориаций, в связи с чем возможно предположить снижение высвобождения нейромедиаторов и патогенетически связанных с ними молекул (например, CGRP и VEGF-A) и их поступления в кровь. Однако данные предположения имеют свои ограничения, связанные с относительно небольшой выборкой больных пруриго (30 человек основной группы). Для получения дальнейших предположений и выводов требуются дополнительные исследования.

В исследовании уровня биомаркеров крови у пациентов с КПЛ использовали 41 образец крови, полученный от пациентов с КПЛ (35 женщин, 6 мужчин, средний возраст 60,6±12,2 года); 21 образец крови, полученный от пациентов с сочетанным поражением КПЛ кожи и СОПР (1-я группа); 20 образцов крови, полученных от пациентов с изолированным КПЛ СОПР (экссудативно-гиперемическая и эрозивно-язвенная формы, 2-я группа); 17 образцов крови, полученных от здоровых добровольцев (группа контроля). Уровень VEGF-A (M±σ) в крови пациентов 1-й группы (70,4±69,0 пг/мг) и 2-й группы (53,8±34,6 пг/мл) был ниже по сравнению с таковым в группе контроля (111,7±109,4 пг/мл), при этом во 2-й группе различие было статистически значимым (p<0,05) в отличие от 1-й группы (p<0,2) (рис. 3).

Рис. 3. Уровень VEGF-A в крови пациентов с КПЛ 1-й, 2-й групп и здоровых.

Уровень CGRP (M±σ) в крови пациентов1-й группы (52,5±43,4 пг/мл) и 2-й группы (44,6±38,8 пг/мл) был также ниже по сравнению с группой контроля (81,4±32,3 пг/мл); 1-я группа — p<0,07, 2-я группа — p<0,01 (статистически значимое различие) (рис. 4).

Рис. 4. Уровень CGRP в крови пациентов с КПЛ 1-й, 2-й групп и здоровых.

Уровень VIP (M±σ) в крови пациентов 1-й группы (1,46±,38 пг/мл) и 2-й группы (1,28±0,93 пг/мл) был также ниже по сравнению с группой контроля (0,93±0,48 пг/мл); 1-я группа — p<0,1, 2-я группа — p<0,2 (рис. 5).

Рис. 5. Уровень VIP в крови пациентов с КПЛ 1-й, 2-й групп и здоровых.

Таким образом, в результате исследования установлено статистически достоверное снижение уровня биомаркеров VEGF-A и CGRP у пациентов с КПЛ и изолированным поражением СОПР (2-я группа) по сравнению с группой контроля. Данное обстоятельство свидетельствует об участии биомаркеров в патогенезе КПЛ СОПР и может быть обусловлено системным нарушением ангиогенеза и обмена нейромедиаторов, модулирующим и поддерживающим каскад иммунологических событий, которые в конечном счете приводят к развитию хронического воспаления СОПР. Показатели у пациентов с поражением кожи и СОПР (1-я группа) достоверно от таковых группы контроля не отличались, что могло быть связано с небольшим числом наблюдений.

С целью выполнения задачи 3 произведен набор биоматериала от 88 пациентов с псориазом для определения уровней биомаркеров в сыворотке крови. Пациенты были разделены на три группы в зависимости от тяжести кожного процесса, проводимой терапии и наличия жалоб на зуд: 1-я группа — пациенты с экстремально тяжелым псориазом (n=30), 2-я группа — пациенты с коморбидными патологиями и зудящим псориазом (n=30), 3-я группа — группа сравнения (незудящий псориаз): пациенты со среднетяжелой степенью тяжести, получающие стандартные методы терапии (n=28). У всех пациентов с псориазом методом ИФА определяли содержание DEFb2/hBD-2, LCN2, sVAP-1 и NPY в соответствии с инструкциями производителя.

Уровень DEFb2/hBD-2 в крови у пациентов 1-й группы (3982±663 пг/мл) и 2-й группы (5578±449 пг/мл) превышает таковой в группе сравнения (1245±803 пг/мл) соответственно на 2737 пг/мл (p<0,001) и 4333 пг/мл (p<0,001). Таким образом, самый высокий уровень показателя отмечен у больных 2-й группы (зудящий псориаз). На 2-м месте — тяжелый псориаз, на 3-м месте — просто псориаз (группа сравнения) (рис. 6).

Рис. 6. Уровень бета-дефензина 2 у больных псориазом.

Уровень LCN2 в крови у пациентов 1-й группы (8,51±1,17 пг/мл) и 2-й группы (15,5±7,17 пг/мл) превышает таковой в группе сравнения (5,19±1,11 пг/мл) на 3,32 пг/мл (p=0,011) и 10,36 пг/мл (p<0,001) соответственно. Разница среднего показателя между 2-й и 1-й группами составляет 7,03 пг/мл (p<0,001). Таким образом, самый высокий уровень показателя отмечен у больных 2-й группы (зудящий псориаз). На 2-м месте — тяжелый псориаз, на 3-м месте — просто псориаз (группа сравнения) (рис. 7).

Рис. 7. Уровень липокалина 2 у больных псориазом.

Уровень sVAP-1 в крови у пациентов 1-й группы (434±66,4 пг/мл) и 2-й группы (689±205 пг/мл) превышает таковой в группе сравнения (214±38,3 пг/мл) на 220 пг/мл (p=0,011) и 475 пг/мл (p<0,001) соответственно. Разница среднего показателя между пациентами 2-й и 1-й групп составляет 255 пг/мл (p<0,001). Таким образом, самый высокий уровень показателя отмечен у больных 2-й группы (зудящий псориаз). На 2-м месте — тяжелый псориаз, на 3-м месте — просто псориаз (группа сравнения) (рис. 8).

Рис. 8. Уровень растворимого сосудистого адгезивного белка-1 у больных псориазом.

Уровень NPY в крови у пациентов 1-й группы (141±35,3 пг/мл) и 2-й группы (59,3±14,7 пг/мл) ниже, чем в группе сравнения (573±837 пг/мл), на 433 пг/мл (p=0,002) и 514 пг/мл (p<0,001) соответственно. Таким образом, у больных с зудящим псориазом уровень данного показателя ниже по сравнению с другими группами (рис. 9).

Рис. 9. Уровень нейропептида Y у больных псориазом.

В результате исследования биомаркеров DEFb2/hBD-2, LCN2 и sVAP-1 выявлены однонаправленные изменения, заключающиеся в том, что наиболее высокие уровни этих маркеров обнаруживали в крови пациентов с зудящим псориазом по сравнению с пациентами с тяжелым псориазом и псориазом без зуда. При этом уровни данных показателей в группах больных с тяжелым и зудящим псориазом были значительно выше нормы. Напротив, уровень NPY в крови пациентов с зудящим псориазом по сравнению с пациентами с тяжелым псориазом и псориазом без зуда оказался достоверно сниженным. Данный показатель был существенно ниже нормы у пациентов с тяжелым и зудящим псориазом. Обнаруженные достоверные изменения изученных показателей свидетельствуют о том, что отобранные для исследования биомолекулы, безусловно, принимают участие в патогенезе развития зуда при псориазе и, возможно, могут являться потенциальными терапевтическими мишенями для нивелирования симптома зуда при псориазе.

Заключение

По результатам проведенного исследования можно сделать следующие выводы:

— установлены достоверно более низкие уровни CGRP и VEGF-А в крови пациентов с пруриго по сравнению с группой контроля (лица без патологии кожи), что может указывать на роль данных биомаркеров в патогенезе заболевания;

— установлено статистически достоверное снижение уровня биомаркеров CGRP и VEGF-A у пациентов с КПЛ и изолированным поражением СОПР по сравнению с группой контроля. Данное обстоятельство свидетельствует об участии этих биомаркеров в патогенезе КПЛ СОПР и может быть обусловлено системным нарушением ангиогенеза и обмена нейромедиаторов, модулирующим и поддерживающим каскад иммунологических событий, которые в конечном счете приводят к развитию хронического воспаления СОПР;

— выявлены однонаправленные изменения уровней биомаркеров DEFb2/hBD-2, LCN2 и sVAP-1 у пациентов с псориазом, заключающиеся в том, что наиболее высокие уровни данных маркеров обнаруживали в крови пациентов с зудящим псориазом по сравнению с пациентами с тяжелым псориазом и с псориазом без зуда; напротив, уровень NPY в крови пациентов с зудящим псориазом по сравнению с пациентами с тяжелым псориазом и псориазом без зуда оказался достоверно сниженным; достоверные изменения изученных показателей свидетельствуют о том, что отобранные для исследования биомолекулы принимают участие в патогенезе развития зуда при псориазе и, возможно, могут являться потенциальными терапевтическими мишенями для нивелирования симптома зуда при псориазе.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.И. Артемьева, А.Я. Атабиева, С.И. Бобко

Сбор и обработка материала — С.И. Артемьева, А.Я. Атабиева, С.И. Бобко, М.А. Смердова

Статистическая обработка данных — С.И. Артемьева, А.Я. Атабиева, С.И. Бобко

Написание текста — С.И. Артемьева, А.Я. Атабиева, С.И. Бобко

Редактирование — С.И. Артемьева, А.Я. Атабиева, С.И. Бобко

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.


*Работа проводится в рамках выполнения темы НИР «Диагностика, лечение, тактика ведения пациентов с заболеваниями кожи и подкожно-жировой клетчатки, новообразованиями кожи. Внедрение полученных результатов в московское здравоохранение» (этап 2, промежуточный). Программа Департамента здравоохранения Москвы «Научное обеспечение столичного здравоохранения» на 2020–2022 годы.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.