Эпидемиология экстрагенитальных форм ИППП
Согласно экспертным оценкам, в мире ежегодно выявляется 357 млн больных инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП). По данным ВОЗ, зарегистрированные в мире случаи хламидийной, гонококковой инфекций и сифилиса увеличиваются шестой год подряд и их число достигло нового исторического максимума [1]. В США инфекции, вызванные C. trachomatis и N. gonorrhoeae, по-прежнему являются основным финансовым бременем для общественного здравоохранения. Скрининг на ИППП экстрагенитальных участков, включая ротоглотку и прямую кишку, — практика, основанная на исследованиях, подчеркивающих распространенность инфекции в этих локусах [2].
Важно отметить современные тенденции разнообразных практик сексуальных контактов среди разных слоев населения в последние несколько десятилетий (аногенитальные, орофарингеальные половые контакты), что, несомненно, влияет на эпидемиологический процесс распространения ИППП.
Считается, что эктрагенитальные локусы служат скрытыми резервуарами и играют решающую роль в передаче ИППП. Этиологическая связь наиболее распространенных возбудителей ИППП с репродуктивными путями давно установлена, но распространение на эктрагенитальные локусы и корреляция с сексуальной практикой все еще требуют исследования. Стратегии оптимального скрининга экстрагенитальных форм ИППП пока не разработаны. Недостаточно данных данные о клинических исходах и оптимальных схемах лечения ректальных и фарингеальных форм ИППП [3].
Центры по контролю и профилактике заболеваний (SDS, США) рекомендуют фарингеальный и ректальный скрининг на N. gonorrhoeae, а также на C. trachomatis у ВИЧ-инфицированных мужчин и мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ). В настоящее время отсутствуют рекомендации по рутинному обследованию женщин на экстрагенитальные ИППП. При этом среди женщин распространенность составляет 0,6–35,8% для ректальной гонококковой инфекции, 0–29,6% — для фарингеальной гонококковой инфекции, 2,0–77,3% — для ректальной инфекции C. trachomatis и 0,2–3,2% для фарингеальной хламидийной инфекции [2].
В исследовании J.D. Trebach и соавт. (2015) определена распространенность экстрагенитального поражения N. gonorrhoeae и C. trachomatis у женщин, посещающих венерологические клиники Балтимора. Обследовано 10 389 пациенток, C. trachomatis экстрагенитальной локализации обнаружена в 3,7% случаев, N. gonorrhoeae — в 2,4% случаев. В отличие от МСМ возраст 18 лет и менее был самым сильным предиктором экстрагенитальных инфекций у женщин [4]. В работе C.S. Danby и соавт. (2016) представлены результаты обследования пациентов на экстрагенитальные формы ИППП. У мужчин чаще, чем у женщин, обнаружена гонококковая (22,8% против 3,4%) и хламидийная (21,9% против 12,6%) инфекции. В ротоглотке N. gonorrhoeae выявлены у 2,3% женщин, в прямой кишке — у 2,3%, в моче или биологическом материале влагалища — у 2,9%; C. trachomatis обнаружены в 1,7% глоточных, в 11,4% ректальных локусов и в 10,3% локусов из мочеполовых органов у женщин [5].
В работе D.M. Bamberger и соавт. (2019) изучены демографические и клинические данные 9646 пациентов, которые имели экстрагенитальные сексуальные контакты. Тестирование на наличие ДНК N. gonorrhoeae и C. trachomatis проводилось у всех мужчин и женщин из фарингеальных, ректальных и урогенитальных локусов. Распространенность глоточной локализации N. gonorrhoeae была выше у лиц молодого возраста или лиц с большим числом половых партнеров. Частота N. gonorrhoeae глотки, N. gonorrhoeae прямой кишки и C. trachomatis прямой кишки составила 3,8, 4,8 и 11,8% у женщин, имеющих половые контакты с мужчинами [6]. В 2019 г. L. Voltaggio и соавт. представили информацию о серии из 9 связанных с ВПЧ аденокарцином нижних аногенитальных путей дистальных к шейке матки. Клиническими проявлениями являлось наличие узелка в области вульвы/вагины и/или безболезненное ректальное кровотечение. Часть опухолей являлись бессимптомными и были выявлены при колоноскопии. Опухоли демонстрировали признаки, сходные с особенностями эндоцервикальной аденокарциномы, связанной с ВПЧ высокого риска [7].
Отечественные данные по эпидемиологии экстрагенитальных форм ИППП
На территории Российской Федерации в настоящее время не осуществляется официальная статистическая регистрация экстрагенитальных форм ИППП. Одним из первых исследований экстрагенитальных поражений ИППП на территории нашей страны были исследования Г.С. Капцевой (1979, 1981). В результате исследований N. gonorrhoeae в орофарингеальной области выявлена у 2,5% женщин, а также установлен факт возможности течения гонококковой инфекции в орофарингеальной области как с наличием клинических проявлений, так и без них. В ходе данной работы продемонстрирована способность N. gonorrhoeae поражать слизистую оболочку полости рта [8].
В.И. Кисина (1997) проанализировала заболеваемость, клинические проявления и особенности лечения при инфицировании N. gonorrhoeae или C. trachomatis урогенитального тракта. Выявлены экстрагенитальные поражения прямой кишки N. gonorrhoeae, а также инфицирование прямой и сигмовидной кишки C. trachomatis (биологический материал получен при колоноскопии). Данное исследование позволило проанализировать эффективность и оптимизировать схемы лечения N. gonorrhoeae и C. trachomatis, действовавшие в то время.
В 2007 г. И.И. Маврова и соавт. при обследовании женщин и мужчин на N. gonorrhoeae орофаренгиальной области установили наличие у 35% пациенток орофаренгиальной гонококковой инфекции [9].
Социально-демографические, поведенческие и другие факторы риска экстрагенитальных форм ИППП
Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC, США) в настоящее время рекомендуют, чтобы все сексуально активные женщины в возрасте до 25 лет, а также женщины, которые имеют определенные факторы риска (новые или одновременные сексуальные партнеры), ежегодно обследовались на урогенитальные C. trachomatis и N. gonorrhoeae [10]. Согласно современным представлениям, клиническая значимость глоточной хламидийной инфекции неясна, и рутинный скрининг глотки на N. gonorrhoeae не рекомендуется [11–13]. В США (USPSTF) рекомендуется скрининг на C. trachomatis и N. gonorrhoeae всех сексуально активных женщин в возрасте 24 лет и менее, а также пожилых женщин, которые подвергаются повышенному риску инфицирования (наличие в анамнезе ИППП, новые или одновременные половые партнеры, непоследовательное использование презервативов, употребление наркотиков, работа в сфере коммерческих секс-услуг, определенные демографические характеристики или высокая распространенность ИППП в обществе) [14]. Большинство международных руководств по ведению ИППП содержат рекомендации по экстрагенитальному тестированию МСМ. Международный союз по борьбе с ИППП (IUSTI) рекомендует экстрагенитальное тестирование как для МСМ, так и для женщин из прямой кишки и глотки при наличии указаний на соответствующую практику сексуальных контактов [15, 16].
Аналогичным образом Британская ассоциация сексуального здоровья и ВИЧ (BASHH) рекомендует, чтобы экстрагенитальный скрининг на C. trachomatis и N. gonorrhoeae зависел от особенностей сексуального поведения мужчин и женщин [16]. Экстрагенитальное тестирование рекомендуется у конкретных групп женщин, например работников коммерческого секса [17, 18]. Другие страны, такие как Южная Африка, используют управляемый алгоритмами синдромный подход к тестированию и лечению ИППП [19].
Характеристика клинической картины экстрагенитальных форм бактериальных и вирусных ИППП
Гонококковая и хламидийная инфекция часто протекают бессимптомно как у мужчин, так и у женщин [20, 21]. У женщин C. trachomatis первоначально инфицируют шейку матки, вызывая симптомы цервицита, которые затем могут вызывать такие осложнения, как воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) хроническая тазовая боль, эктопическая беременность, бесплодие, инфицирование новорожденных и др. [22].
Наряду с урогенитальной локализацией N. gonorrhoeae и C. trachomatis также могут быть обнаружены у женщин в глотке и прямой кишке [23]. В прямой кишке N. gonorrhoeae и C. trachomatis могут вызывать ректальные боли, кровотечения и выделения, а также проктит. В глотке эти инфекции могут вызывать фарингит и лимфаденит, но чаще всего протекают бессимптомно. С учетом того, что экстрагенитальное тестирование далеко не всегда является частью рутинного скрининга на ИППП, многие экстрагенитальные инфекции не диагностируются и пациенты не подвергаются лечению. Эти не излеченные экстрагенитальные инфекции являются потенциальным резервуаром для продолжающейся передачи ИППП и могут привести к повышенному риску приобретения ВИЧ. Экстрагенитальное тестирование на N. gonorrhoeae и C. trachomatis является областью, которую следует учитывать при обследовании как мужчин, так и женщин [23].
В 2011 г. R.P. Peters и соавт. обследовали 4299 женщин на ИППП с генитальных и экстрагенитальных участков. Анализ результатов исследования показал, что 10% женщин имели эндоцервикальную локализацию C. trachomatis и 1,1% — N. gonorrhoeae. Показатели обнаружения C. trachomatis и N. gonorrhoeae из образцов ротоглотки составили соответственно 1,9 и 0,8%, а из аноректальных образцов — 8,7 и 1,7% [24]. Данные литературы свидетельствуют о том, что большинство экстрагенитальных ИППП у женщин протекают бессимптомно — 93% случаев фарингеальной и 53–100% случаев ректальной гонококковой инфекции, около 100% случаев хламидийной инфекции ротоглотки и 36–100% случаев хламидийной инфекции прямой кишки [25, 26]. В связи с этим представляет интерес выявление особенностей клинического течения и изучение корреляции клинических симптомов экстагенитальных форм ИППП с количественным содержанием возбудителя заболевания. Подобные исследования в отношении генитальных форм ИППП, а именно в отношении C. trachomatis [27] позволили установить связь между высокой бактериальной нагрузкой C. trachomatis и повторной хламидийной ректальной инфекцией среди МСМ, однако в отношении женской части населения подобных исследований не проводили.
В работе J.A. Dirks и соавт. (2015) продемонстрировано, что скрытые экстрагенитальные инфекции могут способствовать рецидивированию инфекций, вызванных C. trachomatis, N. Gonorrhoeae, и, таким образом, увеличивать общее бремя ИППП [28]. В работе M. Soheili и соавт. (2021) обсуждаются заболевания, связанные с вирусом папилломы человека (ВПЧ), распространенность, профилактика и новые методы лечения. Существует 2 группы ВПЧ: первая — типы ВПЧ низкого риска, которые могут привести к появлению остроконечных кондилом, вторая — типы ВПЧ высокого риска, которые участвуют в онкогенезе, связанном с ВПЧ. Важно отметить, что около 70% всех сексуально активных женщин инфицированы тем или иным типом ВПЧ. Онкогенные типы ВПЧ ответственны за развитие опухолей мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, головы и шеи [29]. В работе S. Patil и соавт. (2021) рассмотрен случай диагностированного менингоэнцефалита и неврита на фоне первичной инфекции вирусом простого герпеса (ВПГ) у молодой женщины. Среди герпеса вирусов наибольшую распространенность имеют ВПГ 1-го и 2-го типа. ВПГ 2-го типа приводит к клинической манифестации или субклиническому течению, что увеличивает риск передачи во время незащищенных сексуальных контактов. Реактивация ВПГ-2 может привести к поражениям кожи, глаз, мозга и висцеральных органов, таких как пищевод, легкие и печень. Поражение глаз проявляется в виде кератита, блефарита, конъюнктивита и редко некротизизирующего ретинита. Поражение глазодвигательного черепного нерва ВПГ является редким явлением даже у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. Пациентка, описанная в работе, предъявляла жалобы на головную боль, спутанность сознания, диплопию. Однако на фоне проведения противовирусной терапии в течении 2 нед все симптомы были купированы [30].
Лабораторная диагностика экстрагенитальных форм ИППП
Диагностика урогенитальной инфекции, обусловленной N. gonorrhoeae и C. trachomatis, осуществляется с помощью теста амплификации нуклеиновых кислот (NAAT). Однако для обнаружения N. gonorrhoeae и C. trachomatis из глоточных или ректальных образцов NAAT не одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [31]. Тем не менее с позиции CDC (США) NAAT является наиболее чувствительным тестом для обнаружения экстрагенитальных форм инфекций C. trachomatis и N. gonorrhoeae [11]. Методы молекулярной диагностики продемонстрировали более высокую чувствительность и специфичность по сравнению с бактериологическим исследованием для выявления экстрагенитальных ИППП [32–34]. Экстрагенитальные образцы собираются из прямой кишки или глотки врачом, либо для их получения используется метод самозабора. Самостоятельное получение биологического материала из глотки или анальной области поддерживается руководящими принципами CDC [10] и признано приемлемым средством получения образцов у женщин [35, 36] и МСМ [37–43], что может привести к увеличению выявления экстрагенитальных форм ИППП [44].
В работе L. Coorevits и соавт. (2018) сравнена эффективность выявления N. gonorrhoeae, C. trachomatis, T. vaginalis, M. genitalium и вируса папилломы человека (ВПЧ) из различных анатомических локусов у женщин, работающих в сфере сексуальных услуг. Распространенность составила 3,3% (10/299) для N. Gonorrhoeae, 9,0% (27/299) для C. trachomatis, 7,4% (22/298) для T. Vaginalis, 10,8% (32/296) для M. genitalium и 55,6% (158/284) для ВПЧ. Кроме того, была зафиксирована распространенность каждого вида ИППП в данной популяции, имеющей высокий риск инфицирования [28].
Клиническое значение определения вирусной нагрузки при выявлении экстрагенитальных форм ИППП
Бактериальная/вирусная нагрузка — количество бактерий/вируса в биологическом материале (плазма/ликвор/органы урогенитальной системы и т.д.), определяемое с помощью ПЦР. Выражается в количестве копий ДНК/РНК возбудителя в единице биологического материала. Наиболее наглядным и доказанным примером необходимости определения и важности значения вирусной нагрузки являются пациенты с ВИЧ-инфекций. Чем выше вирусная нагрузка в крови у ВИЧ-позитивных пациентов, тем выше концентрация вируса и в других биологических жидкостях пациента и, следовательно, выше риск передачи инфекции ВИЧ-отрицательному партнеру. Этот же принцип может быть использован в отношении вирусных и бактериальных ИППП.
Большинство международных руководств по ИППП рекомендуют аноректальное тестирование C. trachomatis у женщин при соответствующем половом анамнезе или при наличии симптомов. Тем не менее в работе J.A. Dirks и соавт. (2019) показано, что распространенность аноректальной C. trachomatis-инфекции так же высока (7–17%) у женщин, которые не сообщают об аноректальном половом акте, как и у женщин, которые сообщают об этом. При этом оценивалась корреляция между генитальной и аноректальной нагрузкой C. trachomatis при одновременном поражении генитальной и экстрагенитальной локализаций у женщин [45].
Выборка из 105 женщин с одномоментной (генитальной и аноректальной) инфекцией C. trachomatis была включена в исследование клиники ИППП в Южном Лимбурге, Нидерланды. Нагрузку C. trachomatis количественно оценили с помощью qPCR. Общая медиана нагрузки C. trachomatis была выше в гениталиях (медиана 5,3 log10 C. trachomatis/ml), чем в аноректальных образцах (медиана 3,4, p≤0,001), но обе нагрузки находились в одном диапазоне. Категории генитальной и анальной нагрузки не были связаны в пределах одной женщины (p=0,99) как у женщин с аногентальным половым актом, так и без него. Аноректальная нагрузка C. trachomatis была в той же или более высокой категории нагрузки, чем генитальная нагрузка у 56% женщин без аногенитальных половых актов и 79% женщин с ними. Таким образом, аноректальная нагрузка C. trachomatis в той же или более высокой категории нагрузки, чем нагрузка генитального C. trachomatis, вероятно, будет клинически значимой [45].
Современные подходы к лечению экстрагенитальных форм ИППП
В настоящее время резистентность N. gonorrhoeae к антибиотикам, используемым для лечения гонококковой инфекции, является общемировой проблемой. Британские и европейские рекомендации предлагают аналогичные схемы антибиотикотерапии как для урогенитальных, так и для экстрагенитальных форм гонококковой и хламидийной инфекций [46–49].
Рекомендуемым лечением урогенитальной хламидийной инфекции являются азитромицин 1000 мг перорально в однократной дозе или доксициклин 100 мг перорально 2 раза в день в течение 7 дней. Благодаря простоте введения, возможности непосредственно наблюдаемой терапии в разовой дозе и высоким показателям приверженности азитромицин является обычным вариантом лечения во многих клиниках. Более ранние отчеты продемонстрировали аналогичные результаты с обеими схемами лечения урогенитальной инфекции, с высокими (>96%) показателями излечения [50]. Напротив, недавние исследования показали небольшое преимущество доксициклина по сравнению с азитромицином при урогенитальной хламидийной инфекции: эффективность доксициклина составляла 100% по сравнению с 97% для азитромицина [51, 52].
Эффективность лечения экстрагенитальных форм инфекции C. trachomatis может различаться в зависимости от локализации поражения [18]. Доксициклин может быть несколько более эффективен по сравнению с азитромицином как для ректальной [53–59], так и для фарингеальной [58] формы хламидийной инфекции, поскольку однократная доза азитромицина может не создать устойчивые концентрации лекарственных препаратов в экстрагенитальных локусах. Например, неэффективность лечения значительно более распространена в случаях назначения азитромицина (10% пациентов) по сравнению с доксициклином (2%) для лечения фарингеальной локализации C. trachomatis-инфекции [59].
В метаанализе результатов эффективности применения азитромицина и доксициклина для лечения хламидийной ректальной инфекции приводятся данные о том, что азитромицин был эффективен в 83% случаев, доксициклин — более чем в 99% случаев [60].
В Российской Федерации пока не разработаны отдельные клинические рекомендации по лечению экстрагенитальных форм ИППП. Согласно действующим отечественным клиническим рекомендациям «Хламидийная инфекция» (2020) лечение генитальных и экстрагенитальных форм хламидийной инфекции не различается и проводится по схеме: доксициклин 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или азитромицин 1 г однократно (уровень доказательности А). Следует отметить, что действующие на территории РФ клинические рекомендации «Гонококковая инфекция» [61] не согласуются с последними рекомендациями Европейского руководства (IUSTI) [62]. В таблице представлены основные различия клинических рекомендаций РФ (2021) и руководства IUSTI (2020) по лечению гонококковой инфекции.
Лечение гоноккоковой инфекции
| Назначение | Клинические рекомендации Российской Федерации 2021 г. по гонококковой инфекции | Рекомендации Европейкого руководства по диагностике и лечению гонококковой инфекции 2020 г. ЮСТИ |
| Рекомендуется для лечения гонококковой инфекции нижних отделов мочеполового тракта без абсцедирования парауретральных и придаточных желез назначать один из следующих антибактериальных препаратов: | Цефтриаксон 500 мг внутримышечно однократно [1A] или цефиксим 400 мг перорально однократно [1A], или спектиномицин 2 г внутримышечно однократно [3B] | Цефтриаксон 1 г внутримышечно однократно + азитромицин 2 г однократно перорально [1C] или цефтриаксон 1 г внутримышечно однократно [2C], или спектиномицин 2 г внутримышечно однократно [1B] + азитромицин 2 г однократно перорально [1C]. Альтернативное лечение: ципрофлоксацин 500 мг однократно перорально [1B] или гентамицин 240 мг внутримышечно однократно + азитромицин 2 г однократно перорально [1B] |
| Рекомендуется для лечения гонококковой инфекции глаз у взрослых | Цефтриаксон 500 мг внутримышечно 1 раз в сутки в течение 3 дней [2С] | Цефтриаксон 1 г внутримышечно однократно + азитромицин 2 г однократно перорально [1C] |
| Рекомендуется для лечения гонококкового фарингита и гонококковой инфекции аноректальной области | Цефтриаксон 500 мг внутримышечно однократно [1A] или цефиксим 400 мг перорально однократно [1A], или спектиномицин 2 г внутримышечно однократно [3B] | Цефиксим 400 мг однократно перорально + азитромицин 2 г однократно перорально [1B]. Альтернативное лечение: Ципрофлоксацин 500 мг однократно перорально [1B] или цефтриаксон 1 г внутримышечно однократно [2D] |
Как видно из представленных данных, в Руководстве IUSTI представлены более широкий спектр лекарственных препаратов, альтернативные схемы лечения и, самое главное, возможность применения двухкомпонентной антибактериальной терапии, что, по мнению международных экспертов, увеличивает эффективность лечения пациентов с гонококковой инфекцией.
Заключение
Экстрагенитальные формы ИППП, вызываемые бактериальными или/и вирусными инфекционными агентами, имеют важное клиническое значение, так как могут являться резервуаром для повторного аутоинфицирования, рецидивирования воспалительного процесса, передачи ИППП половым партнерам. У женщин экстрагенитальные формы ИППП, как правило, протекают субъективно асимптомно. В нашей стране отсутствует регламент рутинного обследования женщин на ИППП с экстрагенитальных локусов, данные формы не диагностируются, а пациенты не подвергаются лечению. В зарубежной литературе к наиболее вероятным факторам риска экстрагенитальных форм ИППП у женщин относят молодой возраст, одновременное наличие нескольких половых партнеров, неиспользование средств барьерной контрацепции, особенности полового поведения. Отечественные данные о характере факторов риска экстрагенитального поражения ИППП у женщин отсутствуют. В РФ до настоящего времени эстрагенитальные формы ИППП не регистрируются, не разработаны рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ИППП экстрагенильной локализации. Вышеизложенное обусловливает необходимость изучения распространенности экстрагнительных форм ИППП у женщин, оценки клинических проявлений с сопоставлением с количественной оценкой содержания возбудителей ИППП, выявления факторов риска развития экстрагенитальных форм ИППП, разработки соответствующих научно обоснованных клинических рекомендаций.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.