Зуд кожи является важнейшим симптомом многих дерматозов и оказывает крайне негативное влияние на качество жизни пациентов [1–3], приводит к психологическому дистрессу и нарушению сна [4]. Недавние отечественные и зарубежные работы по изучению хронических дерматозов отмечают сложные механизмы патогенеза кожного зуда [5–8]. Наиболее выраженный кожный зуд сопровождает почесуху взрослых (пруриго) — хроническое рецидивирующее полиэтиологическое заболевание из группы нейроаллергодерматозов [9].
При некоторых дерматозах ощущение зуда связано с активацией рецепторов окончаний безмиелиновых гистамин-чувствительных периферических нервных волокон C-типа — пруритогенами. Зуд как важная составляющая процессов воспаления в коже вызывается при стимуляции этих нервных волокон [10–13].
Исследования последних лет представляют информацию о том, что одними из медиаторов, ответственных за развитие кожного зуда, являются нейропептиды, высвобождаемые в нервных окончаниях. В центральной или периферической нервной системе происходит синтез нейропептидов, которые представляют собой белковые молекулы, влияющие, в свою очередь, на ее функции [14]. Термин «нейропептид» введен в 1969 г. нидерландским биологом David de Wied [15]. Результаты исследований показали, что нейропептиды способствуют дегрануляции тучных клеток, повышают секрецию медиаторов воспаления, в частности гистамина. Они также являются хемоаттрактантами для лейкоцитов (индуцируя их пролиферацию), способствуют продукции иммуноглобулинов G и M, стимулируют высвобождение IL-1, IL-6, TNF-α и обусловливают кожный зуд [16].
Рядом авторов доказано, что обеспечение взаимодействия нервной и иммунной систем — главная биологическая активность нейропептидов. Поскольку эти молекулярные субстанции обладают иммуномодулирующими свойствами, они способны обеспечивать передачу сигналов от нервной системы к иммунной и регулировать иммунологические функции [17–19].
В патофизиологии кожного зуда при кожных воспалительных процессах существенную роль играет дисбаланс нейрорегуляторных процессов в нервных волокнах кожи, нейропептидов и их рецепторов [20–23]. В отечественной и зарубежной литературе появляется все больше доказательной информации, что нейропептиды вовлечены в патогенетические процессы возникновения почесухи взрослых [24–27]. Считается, что кожные проявления при почесухе взрослых связаны с увеличением количества сенсорных нейропептидов, что может быть обусловливать интенсивный зуд, сопровождающий почесуху. Из-за того что нейропептиды могут непосредственно связываться с рецепторами зуда или опосредованно способствовать высвобождению гистамина, усиливаются воспалительные процессы в коже у пациентов с почесухой [28].
Ключевым звеном в нейрогуморальной функции организма является взаимодействие нейропептида с рецептором, который воспринимает информацию и инициирует ответную реакцию клетки [30]. В результате сложных межпептидных взаимодействий при участии разных медиаторов и цитокинов запускаются реакции, в результате которых по принципу каскадных превращений образуются нейропептиды. Каждые предыдущие регуляторные пептиды способны индуцировать определенную группу других нейропептидов, обладающих теми же модулирующими свойствами [29]. Вследствие этого короткоживущие регуляторные нейропептиды обеспечивают длительное воздействие на кожные покровы пациентов.
Наиболее значимыми нейропептидами при хронических дерматозах являются субстанция P и пептид, родственный гену кальцитонина. Именно они способны обеспечивать передачу сигналов между нервными и специфическими клетками (лимфоцитами, нейтрофилами, клетками Лангерганса и кератиноцитами) у пациентов с кожным зудом [31]. Согласно результатам клинических наблюдений, характерной чертой почесухи взрослых является повышенное содержание указанных нейропептидов. Фактор роста нервов, который высвобождается из тучных клеток, сверхэкспрессируется при почесухе и может индуцировать гиперсекрецию данных нейропептидов из чувствительных волокон, что приводит к отложению нейропептидов в зудящих морфологических элементах кожи [32].
Субстанция P — нейропептид, принадлежащий к семейству нейропептидов тахикинина, играет важную роль и как нейромедиатор, и как стимулятор клеточного иммунного ответа, является ответственным за ноцицептивные эффекты. Доказано, что субстанция P, освобождаясь из гистамин-чувствительных периферических нервных волокон, способствует развитию зуда, отека и вазодилатации в коже [33, 34].
Субстанция P принимает активное участие в развитии воспалительного процесса, причем она может влиять на него как непосредственно, воздействуя на сосудистое русло, так и опосредованно, активируя соответствующие клетки и системы организма [35].
Прямое действие этого нейропептида заключается в способности оказывать влияние на сосуды, увеличивая их проницаемость [36, 37]. За счет того, что субстанция P оказывает сосудорасширяющее действие, усиливает капиллярную проницаемость в коже, развиваются эритема и отек тканей [38, 39]. Непрямое действие субстанции P представлено стимуляцией секреции тучных клеток и увеличением притока и накопления лейкоцитов в коже [40].
Субстанция P запускает цепь физиологических реакций, в которые включаются цитокины, макрофаги, кератиноциты, интерферон-γ. Взаимодействие этих веществ вызывает специфическую дегрануляцию тучных клеток, что подтверждается повышением секреции лейкотриенов, гистамина и фактора роста нервов [41].
Под влиянием субстанции P вызывается пролиферация Т-лимфоцитов, индуцированная антигенами, митогенами или связыванием Т-клеточного рецептора [42, 43], в результате чего инициируется ответная реакция специфических клеток [44, 45].
Таким образом, субстанция P считается нейротрансмиттером и, высвобождаясь из нехолинерических нервных окончаний, является основным медиатором нейрогенного воспаления, приводя к различным патофизиологическим реакциям. В результате создается порочный круг, который усиливает первоначальное воспаление и способствует распространению воспалительного процесса в коже [46]. Более того, возникают благоприятные условия для развития воспалительной реакции при отсутствии сенсибилизации организма, что имеет важное значение для патогенеза многих хронических дерматозов [47].
Другим активным нейропептидом в организме человека считают кальцитонин-ген-регулируемый пептид (CGRP). Последний является важным маркером нейровоспаления кожи. Он высвобождается из периферических нервных волокон C-типа и локализуется в периваскулярных сенсорных нервах [48]. Научными исследованиями установлено повышение экспрессии CGRP в нервных волокнах кожи больных пруриго [49]. Доказано, что под действием CGRP расширение артериол продолжительно сохраняется, что способствует развитию стойкой эритемы при хронических дерматозах [50].
Данный нейропептид стимулирует пролиферацию кератиноцитов, что способствует дозозависимому высвобождению медиаторов воспаления за счет дегрануляции тучных клеток. Помимо этого, нейропептид CGRP обладает иммунорегуляторной активностью со сдвигом Th1-клеточной активности к Th2-ответу [51–54].
В отличие от субстанции P нейропептид CGRP обладает возможностью, ингибирования созревания и миграции клеток Лангерганса за счет индукции IL-10. В то же время пептид, связанный с геном кальцитонина, как и субстанция P, активно участвует в развитии и поддержании хронического воспалительного процесса в коже [55, 56]. Выявленные различия уровня CGRP в сыворотке крови больных пруриго взрослых по сравнению с лицами без патологии кожи свидетельствуют о значении данного нейропептида в патогенезе заболевания [57].
Помимо вышеперечисленных представителей группы нейропептидов, выделяют сходные по активности, но отличительные по специфичности к рецепторам с субстанцией P нейрокинины (A и B). Они оказывают противовоспалительное действие, способствуя расширению сосудов и увеличению их проницаемости. Кроме того, они высвобождают из тучных клеток и лейкоцитов простагландин E2, цитокины и биогенные амины, которые совершают запуск метаболических процессов, влияющих на возбудимость нервных афферентов, путем воздействия на мембрану нервных окончаний, а также принимают непосредственное участие в передаче нервного импульса [58].
Таким образом, нейропептиды субстанция P и CGRP играют важную роль в патогенезе почесухи взрослых, обеспечивая связь между иммунокомпетентными и нервными клетками, обладая способностью воздействовать на сосудистое русло, выступая в качестве медиаторов зуда. Приведенные данные свидетельствуют об актуальности и перспективности исследований в этом направлении, поскольку полное понимание механизмов действия нейропептидов и их роли в хронических воспалительных заболеваниях кожи нуждаются в дальнейшем изучении.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.