Псориаз — хроническое генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи мультифакториальной природы с нередким вовлечением в патологический процесс опорно-двигательного аппарата, в основе патогенеза которого лежат явления гиперпродукции и нарушения дифференцировки кератиноцитов, а также дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами [1].
Этиологические факторы развития псориаза до сих пор не изучены, но основное значение имеют генетическая предрасположенность, нарушение иммунной и эндокринной систем и воздействие неблагоприятных факторов внешней среды. К триггерам заболевания относятся психоэмоциональное напряжение, очаги хронических инфекций, наличие хронической соматической патологии, прием лекарственных средств (бета-адреноблокаторы, противомалярийные средства, индукторы интерферона, комбинированные оральные контрацептивы и др.) [2].
Патогенетические факторы развития псориаза сложны и многообразны и также до конца не изучены. Основополагающая роль отводится генетическим факторам, провоцирующим аутоиммунное воспаление вследствие дисбаланса между про- и противовоспалительными цитокинами. Важную роль играют популяции клеток Т-лимфоцитов (CD4+), количество которых в очаге поражения увеличивается в несколько раз по сравнению со здоровой кожей. Популяции Т-лимфоцитов располагаются в толще дермы и эпидермиса в составе инфильтратов, а также обнаруживаются в плазме крови. Немаловажное значение в патогенезе псориаза имеют также дендритные клетки, которые в прогрессирующую стадию псориаза в большом количестве обнаруживаются в сосочковом слое дермы, а в стадию ремиссии — в нижних слоях эпидермиса [3]. Основными патогенетическими звеньями развития заболевания является гиперпродукция интерлейкинов (ИЛ) 12 и 23, в результате чего Т-лимфоциты дифференцируются в Т-хелперные клетки (Th), которые, в свою очередь, стимулируют выброс в ткани большого количества различных медиаторов воспаления. Основными из них являются интерферон-гамма (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α). В результате тканевого воспаления происходят стимуляция и гиперпролиферация кератиноцитов, что по принципу обратной связи снова провоцирует гиперпродукцию провоспалительных цитокинов. Таким образом, в результате развившегося «порочного круга», наблюдается характерная клиническая картина [4].
В настоящее время псориаз является одним из наиболее распространенных заболеваний кожи по всему миру. По данным литературы, псориазом страдают 1–2% населения всего земного шара, в Российской Федерации, по данным статистики, в 2021 г. распространенность заболевания составила 243,7 случая на 100 тыс. населения. Из года в год заболеваемость псориазом неуклонно растет, что все больше актуализирует проблему своевременной диагностики и лечения псориаза [5].
Особую проблему для дерматологов представляют среднетяжелые и тяжелые формы псориаза (пустулезный псориаз и его клинические формы — генерализованный Цимбуша, ладонно-подошвенный Барбера, псориатическая эритродермия, псориатический артрит), при которых значительно нарушается качество жизни пациента, вплоть до потери трудоспособности и ранней инвалидизации [6, 7]. Следует также учесть, что тяжелые формы псориаза труднее поддаются лечению и требуют назначения системной комбинированной терапии. Степень тяжести заболевания устанавливают по распространенности и выраженности воспалительного процесса на кожных покровах, суставах и ногтевых пластинах [8]. Для оценки выраженности кожного процесса разработаны такие шкалы, как Psoriasis Area and Severity Index (PASI), Dermatology Life Quality Index (DLQI), Body Surfase Area (BSA) и др. Тяжелым псориаз считается при BSA>10, PASI>10, DLQI>10 [9].
Еще в большей степени затрудняет работу клинициста наличие коморбидной патологии, особенно эндокринные нарушения (метаболический синдром, сахарный диабет) [10], психоэмоциональные расстройства, заболевания желудочно-кишечного тракта, иммуносупрессивные состояния и др. [11]. Сложность заключается в низкой приверженности таких пациентов к терапии из-за значительного количества препаратов, а также возможности декомпенсации соматической патологии на фоне приема базовой противовоспалительной терапии [12].
Основными препаратами системной терапии среднетяжелых и тяжелых форм псориаза являются имунносупрессивные средства (метотрексат), ретиноиды (ацитретин) и генно-инженерные биологические препараты (инфликсимаб, адалимумаб и др.). Каждый из этих препаратов показал высокую эффективность как в отношении кожных проявлений псориаза, так и при псориатическом артрите, но в то же время они имеют широкий ряд побочных и нежелательных эффектов. Зачастую применяют комбинированную терапию — один из препаратов базисной противовоспалительной терапии в сочетании с физиолечением, что позволяет использовать меньшие дозы препарата и снизить риск его побочных реакций.
К сожалению, при всем многообразии схем и способов лечения, определенных критериев выбора препарата той или и иной группы не существует. Клиницисты зачастую основываются на собственном опыте, наличии противопоказаний или развитии нежелательных реакций к определенной группе препаратов. Универсальной доказательной базы о наибольшей эффективности конкретного метода лечения в отношении конкретных форм среднетяжелых и тяжелых форм псориаза, в том числе с учетом коморбидности, противопоказаний, длительности заболевания, лабораторных показателей, патоморфологической картины и других параметров, до сих пор не разработано [13].
Наиболее часто применяемым при псориазе системным противовоспалительным базисным препаратом является метотрексат. Это ингибитор фолиевой кислоты, относится к группе антиметаболитов и обладает антипролиферативным, иммуносупрессивным и противовоспалительным свойствами. В Российской Федерации метотрексат считается золотым стандартом лечения среднетяжелых и тяжелых формах псориаза и псориатического артрита в первую очередь благодаря широкому спектру действия, а также относительно низкой стоимости, что делает этот препарат наиболее выгодным в экономическом плане.
В настоящее время ни одно клиническое испытание не определило оптимальный режим дозирования метотрексата, как начальную, так и поддерживающую дозировку, хотя в нескольких исследованиях сравнивалось применение различных доз метотрексата в лечении псориаза. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) рекомендуют начинать применение метотрексата с 5–15 мг 1 раз в неделю с последующим повышением дозы до 25–30 мг/нед в зависимости от достижения клинического ответа. Не следует забывать, что необходим прием фолиевой кислоты в течение всего периода лечения метотрексатом для предупреждения угнетения процессов кроветворения. В целях предотвращения развития побочных нежелательных реакций, прежде всего со стороны гепатобилиарной и мочевыводящей систем, необходим мониторинг лабораторных показателей не реже 1 раза в месяц. В первую очередь определение уровня печеночных ферментов — аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфотазы, гаммаглутаминтранспептидазы и креатинина крови с подсчетом скорости клубочковой фильтрации [14, 15].
Л.С. Круглова и соавт. [16] сравнили эффективность различных схем применения метотрексата, используемых при псориазе. Наиболее эффективна следующая схема приема метотрексата: первая инъекция 10 мг/нед, при отсутствии побочных реакций повышение дозы до 20–25 мг/нед, при достижении оптимального клинического ответа (PASI 90) снижение дозы на 2,5 мг/нед каждые 4 нед, при сохранении эффективности на достигнутой дозировке 5–7,5 мг/нед, курс длительностью до 1 года, кроме того, рекомендован прием фолиевой кислоты 20–40 мкг/сут начиная с 3-го дня после первой инъекции метотрексата в течение 5 дней. Метотрексат, применяемый по данной схеме, показал наибольшую эффективность в отношении вульгарной (64,9%), инверсной (63,9%) и экссудативной (44,7%) форм псориаза, наименьшую — при пустулезной ладонно-подошвенной форме (12,9%).
В исследовании О.О. Мельниченко [17] наибольшую эффективность и безопасность показало сочетание метотрексата с процедурой плазмафереза. Проводились еженедельные инъекции метотрексата в дозировке 10 мг. Курс плазмафереза состоял из 4–6 процедур с интервалом 1–3 дня, за одну процедуру удаляли около 20–30% ОЦП и замещали 0,9% раствором натрия хлорида в соответствующем объеме. Данная схема оказалась наиболее оптимальной на основании регрессии патологического кожного процесса в относительно короткие сроки и позволяла увеличить период клинической ремиссии. Следует отметить, что показатели биохимического анализа крови у пациентов при таком методе терапии были значительно ниже, следовательно, процедура плазмафереза позволяет избежать наиболее частых нежелательных явлений при лечении метотрексатом.
Особое внимание уделяется комбинации метотрексата с ПУВА-терапией. В настоящее время данная схема лечения наиболее оптимальна для среднетяжелых и тяжелых форм псориаза, в том числе в сочетании с коморбидной патологией. Множество исследований доказывают эффективность данного метода терапии. В одном из последних Д.В. Прохоров и соавт. проводили лечение больных с тяжелыми формами распространенного псориаза с поражением ногтевых пластин и опорно-двигательного аппарата. На фоне приема метотрексата в дозировке 10–20 мг/нед, фолиевой кислоты 5 мг/нед в сочетании с ПУВА-терапией по 4 сеанса в неделю у 85,7% пациентов за 28 дней лечения отмечено значительное клиническое улучшение на основании снижения PASI. Кроме того, отсутствовали серьезные нежелательные реакции — не отмечено значительного повышения уровня печеночных трансаминаз и снижения скорости клубочковой фильтрации по формуле СКФ—EPI. По окончании лечения рецидивов болезни не зарегистрировано, биохимические показатели вскоре нормализовались. Таким образом, сочетание приема метотрексата с ПУВА-терапией показывает высокую эффективность и безопасность в отношении среднетяжелых и тяжелых форм псориаза [18].
Однако, несмотря на удовлетворительные результаты терапии, в вопросах безопасности и переносимости метотрексат значительно уступает современным системным препаратам, применяемым при псориазе. Наиболее часто нежелательными реакциями являются гепато- и нефротоксичность, что клинически проявляется такими симптомами, как тошнота и рвота, потеря аппетита, усталость, снижение работоспособности, недомогание, а также угнетение кроветворной функции вплоть до панцитопении за счет ингибирования фолиевой кислоты [19, 20]. Поэтому применение метотрексата рекомендуется с осторожностью у пожилых тяжелых пациентов и у пациентов с нарушением функции печени и почек.
Не менее значимой группой препаратов в лечении псориаза являются синтетические ароматические аналоги ретиноевой кислоты. Ацитретин, ретиноид второго поколения, показал высокую эффективность при среднетяжелых и тяжелых формах псориаза [21]. Более того, ацитретин по сравнению с метотрексатом обладает меньшей гепато- и нефротоксичностью, что позволяет избежать большинство нежелательных побочных реакций, а также делает его препаратом выбора для лечения среднетяжелых и тяжелых форм псориаза в сочетании с хронической болезнью печени и почек. В то же время в клинической практике зачастую ацитретин назначают в случаях развития нежелательных побочных реакций на фоне приема метотрексата, а не как препарат первой линии. В основном это обусловлено его более высокой стоимостью и меньшей доступностью для пациента.
Механизм действия ацитретина до конца не изучен. Множественные клинические испытания доказали, что ацитретин способен нормализовать процессы пролиферации, дифференцировки и кератинизации эпидермальных клеток, что позволяет его использовать в лечении не только псориаза, но и многих других заболеваний с нарушением ороговения. Важно, что при использовании ацитретина канцерогенного или мутагенного воздействия не обнаружено, но он способен оказывать тератогенное действие [22].
Интересен клинический случай использования ацитретина при псориатической эритродермии в сочетании со стафилококковой пиодермией на фоне ВИЧ-инфекции, описанный F. Valenzuela и соавт. К предшествующей системной терапии метотрексатом пациент оказался резистентен, кроме того, у мужчины отмечалось значительное повышение уровня трансаминаз в биохимическом анализе крови. На фоне приема системной антиретровирусной и антибактериальной терапии в сочетании с ацитретином (25 мг/сут перорально) ответ на лечение был достигнут уже на 8-й неделе. Применения физиотерапевтических методов в сочетании с ацитретином для лечения тяжелых форм псориаза на фоне ВИЧ-инфекции следует избегать при наличии у пациента эритродермии. Это обусловлено повышенным риском развития онкологических заболеваний [23].
Еще один не менее интересный клинический случай описали S. Itoi-Ochi и соавт. У пациента с распространенным пустулезным псориазом на фоне ВИЧ-инфекции высыпания значительно регрессировали на фоне приема ретиноевой кислоты и витамина Д3 в сочетании с наружными глюкокортикостероидами. Целевые значения (PASI 0) были достигнуты уже через 3 мес лечения, несмотря на параллельный прием антиретровирусной терапии [24].
Псориаз на фоне ВИЧ-инфекции в целом представляет особые затруднения для клиницистов. Во-первых, течение псориаза при таком состоянии злокачественное и стремительно развивающееся, что приводит к ранней инвалидизации и летальному исходу. Во-вторых, такие формы псориаза резистентны к проводимой базисной противовоспалительной терапии. Подобные затруднения возникают не только при наличии иммунодефицита, зачастую не чувствительны к системной терапии также тяжелые формы псориаза, протекающие на фоне метаболического синдрома, псориатический артрит и др. В таких случаях клиницисты вынуждены прибегать к альтернативным препаратам — биологическим [25].
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) представляют собой искусственно созданные белки, которые способны присоединяться к рецепторам Т-клеток и цитокинам, блокировать их активацию и тем самым предотвращать воспалительный каскад. Данная группа препаратов наименее изучена, что является причиной относить ее к группе резерва. Выбор ГИБП зависит в первую очередь от эффективности предшествующего лечения и наличия соматической патологии, отягощающей течение кожного процесса. В настоящее время ГИБП не являются препаратами выбора первой линии при тяжелых формах псориаза, а назначаются при развитии резистентности к традиционным препаратам базисной противовоспалительной терапии псориаза, а также при наличии противопоказаний к их назначению [26].
Помимо высокой эффективности, ГИБП значительно реже вызывают побочные реакции и обладают меньшей гепато- и нефротоксичностью, следовательно, данная группа предпочтительна у пациентов с хроническими вирусными и токсическими поражениями печени и заболеваниями почек с нарушением фильтрационной функции. Как уже было сказано, эта группа препаратов наименее изучена, как их механизм действия, так и вероятность развития нежелательных эффектов и отдаленных осложнений. Однако на основании публикаций и клинических испытаний биологические препараты показали высокую эффективность в отношении резистентных тяжелых форм псориаза, а также относительную безопасность [27]. Более того, с учетом особенностей патогенеза псориаза, а именно преобладания аутоиммунного воспаления, применение ГИБП наиболее предпочтительно по сравнению с перечисленными методами вследствие воздействия на те или иные звенья патогенеза [28].
В зависимости от уровня этиопатогенетического воздействия ГИБП разделяются на несколько основных групп: модуляторы Т-клеток (основные представители алефацепт и эфализумаб), антагонисты ФНО (адалимумаб и инфликсимаб), ингибиторы ИЛ (секукинумаб и иксекизумаб), ингибитор янускиназы (тофацитиниб) и ингибитор фосфодиэстеразы (апремиласт). Каждый из представителей перечисленных групп имеет свою доказанную эффективность в отношении дерматологических заболеваний, в том числе тяжелых форм псориаза, а также применяется при наличии сопутствующей тяжелой соматической патологии [29].
Не менее интересное наблюдение представили В.А. Ковтунова и соавт. [30]. У 39-летней пациентки, страдающей более 20 лет распространенным псориазом в сочетании с псориатическим артритом, последние 10 лет заболевание приняло тяжелое течение с трансформацией в псориатическую эритродермию. Системная терапия была инициирована с низких доз метотрексата — 7,5 мг/нед и в таком режиме продолжалась в течение 7 лет. В последующем в связи с отсутствием ответа на терапию дозу метотрексата повысили до 20 мг/нед, в результате развилась острая аллергическая реакция и препарат пришлось отменить. На замену метотрексату была рекомендована антицитокиновая терапия — инфликсимаб из расчета 5 мг на 1 кг массы тела. На фоне приема инфликсимаба был достигнут достаточный клинический ответ, и период стабильного течения псориаза регистрировался в течение 8 лет. Затем больная стала отмечать возобновление нарастания симптоматики со стороны как кожных покровов, так и суставов, несмотря на проводимую антицитокиновую терапию. К инфликсимабу был добавлен ацитретин в дозе 25 мг 1 раз через день, что позволило снова достичь желаемого клинического эффекта. По утверждению авторов, на 2017 г. (к моменту написания статьи) дальнейшего прогрессирования заболевания со стороны кожных покровов и суставов не наблюдалось, PASI составлял 12,2 балла, а клинические и биохимические показатели находились в допустимых пределах.
Опыт применения комбинированной терапии в отношении тяжелых форм псориаза описали также T. Czarnowicki и соавт. [31]. Пациент, 50 лет, с ладонно-подошвенной формой пустулезного псориаза и сопутствующей дислипидемией. В дебюте заболевания в основном применялась наружная терапия топическими глюкокортикостероидами и ингибиторами кальциневрина в сочетании с лазеротерапией. Видимого клинического эффекта не достигнуто, и клиницисты приняли решение заменить терапию на прием системного ретиноида — ацитретина в стандартной дозировке 25 мг/сут. Клинический ответ был достигнут вскоре после начала приема препарата. При попытке отменить ретиноид заболевание обострилось, и ацитретин заменили на апремиласт — ингибитор фосфодиэстеразы-4 в дозировке 30 мг 2 раза в сутки. Прием биологического препарата продолжался в течение 9 мес, но клинический ответ был слабый. Тогда к апремиласту добавили ацитретин в прежней дозировке. Клинический ответ был достигнут уже через 2 мес, значительных побочных реакций не наблюдалось, несмотря на сопутствующую патологию. Подобные комбинированные схемы лечения с успехом применяют наши западные коллеги в отношении среднетяжелых и тяжелых форм псориаза. Наибольшую эффективность показало сочетание системных ретиноидов и ГИБП для лечения пустулезных форм [32].
С учетом патогенетических особенностей псориаза успешно применяется блокатор ИЛ-23 гуселькумаб. В двойном слепом рандомизированном исследовании K. Eyerich и соавт. [33] проанализировали более 850 случаев среднетяжелого и тяжелого бляшечного псориаза у взрослых пациентов. В ходе исследования выявлено, что у пациентов, получающих гуселькумаб в стандартной дозировке 100 мг, клинического ответа (на основании PASI) достигали в более короткие сроки по сравнению с пациентами, получающими традиционную базисную противовоспалительную терапию. Общий курс лечения составил 28 нед, после окончания терапии период ремиссии в среднем длился 2 года и, что не менее важно, развития нежелательных реакций не наблюдалось как в течение курса терапии, так и после его окончания.
Используют ГИБП и при лечении тяжелых форм псориаза, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Один из таких клинических случаев описали итальянские эксперты F. Bardazzi и соавт. В исследовании приняли участие пациенты с тяжелыми формами псориаза на фоне ВИЧ-инфекции, а также в сочетании с хроническим вирусным гепатитом C. В первые 3 мес уже были достигнуты желаемые результаты (PASI 75) на фоне приема устекинумаба в дозировке 45 мг. Более того, не наблюдалось значительных побочных реакций, таких как повышение уровня трансаминаз или снижение скорости клубочковой фильтрации, несмотря на сопутствующую хроническую вирусную патологию. К 10–12-й неделе большинство пациентов перевели на более низкие дозировки устекинумаба в комбинации с фототерапией, а через 34,8 мес (средний срок терапии) была достигнута практически полная элиминация кожных проявлений [34].
Таким образом, несмотря на большое количество различных методов лечения и стремительно развивающиеся технологии в фармакологии, проблема лечения среднетяжелых и тяжелых форм псориаза остается актуальной для клиницистов. С одной стороны, благодаря широкому выбору препаратов клиницисты имеют возможность подобрать лечение для каждого пациента в зависимости от особенностей течения заболевания, наличия противопоказаний и коморбидной патологии. С другой — критерия выбора определенной схемы лечения в отношении той или иной формы заболевания до настоящего времени не разработано. Немало исследований сравнивают различные схемы лечения среднетяжелых и тяжелых форм псориаза, но разработка универсального алгоритма, который помог бы клиницисту в выборе схемы лечения в конкретной ситуации, значительно упростила бы эту задачу.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.