В настоящее время отмечается рост числа случаев хронической болезни почек (ХБП) [1, 2]. Среди причин возникновения хронической болезни почек, наряду с гипертонической болезнью, сахарным диабетом и аутоиммунными заболеваниями [3, 4], называют обструктивную уропатию [5, 6, 7].

Несмотря на практическую важность проблемы, вопрос о связи нарушения оттока мочи с развитием повреждения почечной ткани остается малоизученным. Общепринятым является только мнение о повреждении почек при первичной обструктивной уропатии [8, 9]. Однако при этом неясна зависимость структурных изменений в почечной паренхиме и лабораторных показателей у больных гиперплазией предстательной железы с остаточным объемом мочи в мочевом пузыре. Развитие современных малоинвазивных методов лечения сводит риск осложнений к минимуму, что увеличивает важность ранней диагностики и мониторинга повреждения почечной паренхимы при нарушениях оттока мочи. Разработка новых диагностических критериев, позволяющих своевременно распознавать начальные стадии повреждения почек при неполной задержке мочи, может помочь в значительном проценте случаев своевременно начать лечение и надеяться на частичное или полное восстановление функции почек даже при длительном существовании препятствия оттоку мочи [10].

Приведенные нами аргументы позволяют высказать предположение о более раннем, чем принято считать, развитии ХБП у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и о необходимости расширения перечня стандартных процедур лабораторного обследования больных ДГПЖ с целью мониторинга повреждения почечной паренхимы при неполной обструкции нижних мочевыводящих путей.

Цель нашей работы заключалась в изучении лабораторных показателей повреждения почек у больных ДГПЖ с разной степенью обструкции мочевых путей.

Наше исследование проводилось на трех группах мужчин возрастом 55—89 лет. 1-ю, контрольную группу, составляли 26 пациентов без уронефрологической патологии. 2-ю группу составляли 29 больных с неполной обструкцией нижних мочевыводящих путей, вызванной доброкачественной гиперплазией предстательной железы (остаточный объем мочи 30—210 мл). 3-ю группу — 33 больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы без нарушения пассажа мочи по данным УЗИ.

Факторами исключения для всех трех групп были следующие заболевания: гипертоническая болезнь 3-й степени риск 3, сахарный диабет 2-го типа II и III стадии, острые и хронические интоксикации нефротоксическими ядами, наличие злокачественных новообразований.

Всем больным проводились пальпаторное обследование предстательной железы, ультразвуковое исследование почек и мочевыводящих путей, определение остаточного объема мочи, общеклиническое исследование крови, общий анализ мочи (метод сухой химии, тест полоски Урополиан-XN ООО «Биосенсор», анализатор Cliniteck Status Siemens, микроскоп Nikon E-420), подсчет клеточных элементов в моче по Нечипоренко (микроскоп Nikon E-420), определение уровня сывороточного креатинина (реакция Яффе кинетический метод, Диакон Д.С., Россия, кат. № 10 233, анализатор Clima MC-15) и мочевины (уреазный метод, Диакон Д.С., Россия, кат. № 10 101, анализатор Clima MC-15, определение общего белка мочи (метод с пирогаллоловым красным, Диакон Д.С., кат. № 1017, анализатор Clima MC-15), определение альбумина в моче (IEA — метод, Orgentec, Германия, кат. № 416−4044, мультипланшетный фотометр Multiscan Acscent Thermo electron) [11].

Помимо вышеперечисленных диагностических методов, в моче больных определялись активность гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ, метод с γ-глутамил-3-карбокси-4-нитроанилид, «Human GmbH», Германия, кат. № 12 033, анализатор Humalyzer 2000), N-ацетил-β-глюкозаминидазы (НАГ, метод с pnp-НАГ, метод с pnp-НАГ, «Sigma Aldrich», США, кат. № 9376, анализатор Humalyzer 2000). Чтобы нивелировать концентрационный эффект, активность почечных ферментов пересчитывалась на 1 ммоль креатинина мочи. Кроме того, в моче всех исследуемых лиц определялась концентрация цистатина С иммунотурбодиметрическим методом («DiaSys», Германия, кат. № 171 589 910 930, анализатор Furuno CA 270) [12].

Полученные результаты подвергались статистической обработке в программах Exсel (M.O. 2007) и Statistica 6.0. Для определения статистической значимости различий использовались критерий Краскела—Уоллиса и точный метод Фишера для четырехпольной таблицы. В качестве диагностического критерия ХБП принималось снижение скорости клубочковой фильтрации 90 мл/мин [13]. Различия считали достоверными при p<0,05. При выявлении достоверных отличий в группах больных для каждого показателя рассчитывалось отношение правдоподобия положительного результата теста [14]. Для расчета оптимального соотношения чувствительности и специфичности определения активности мочевых ферментов при обструктивной уропатии применялся ROC-анализ.

Распределение возраста пациентов по группам представлено в табл. 1.

Как видно из табл. 1, мы не обнаружили значимой разницы в возрастном распределении групп пациентов (р=0,78 по Краскелу—Уолиссу). Точный метод Фишера не выявил различий между исследуемыми группами по количеству больных с артериальной гипертензией.

Результаты общего анализа мочи и ультразвукового исследования почек трех групп пациентов приведены в табл. 2.

Отклонения от нормы в результатах общего анализа мочи (табл. 2), а также изменения в структуре почек на УЗИ, обнаруживались примерно у половины больных ДГПЖ без признаков нарушения пассажа мочи. В группе больных с доказанным наличием обструкции количество больных с изменениями в показателях общего анализа мочи и в структуре почек по данным УЗИ обнаруживались в 65 и 59% случаев соответственно.

При этом отношение правдоподобия составляло для группы больных с обструкцией 5,68, а для группы больных без обструкции 3,94. Аналогичный показатель для результатов ультразвукового исследования почек составил 58,68 и 48,48 соответственно.

Далее в табл. 3 приведено количество и процент больных с повышением возрастных норм сывороточных креатинина и мочевины.

Показатели сывороточных креатинина и мочевины у большинства больных с ДГПЖ были в пределах возрастных норм (для мужчин возрастом 80 и 90 лет: креатинин 134 и 141 мкмоль/л, мочевина 8,5 и 8,7 ммоль/л соответственно [15], использование референтных пределов для ферментативного метода мы считали вполне адекватным задачам нашего исследования, поскольку разница результатов определения креатинина «по Яффе-ферментативно», при сравнении с биологической вариабельностью, статистически не значима [16]). В обеих группах больных не было выявлено достоверного увеличения числа случаев гиперкреатининемии и азотемии. Прогностическая ценность положительного результата для креатинина и мочевины была меньше 20% во всех группах. Превышение референтных показателей креатинина у небольшого процента больных как контрольной, так и обеих групп больных ДГПЖ может объясняться развитием скрытых нефропатий различной этиологии в пожилом возрасте, а азотемия в части случаев могла носить надпочечный генез. Следовательно, концентрации сывороточных креатинина и мочевины не могут служить ранним маркером повреждения почечной паренхимы у больных с неполной обструктивной уропатией, особенно у гериатрических больных.

Результаты измерения активности НАГ в моче больных представлены на рис 1. Активность фермента у пациентов контрольной группы находилась в пределах верхней границы референтного интервала (по данным B. Hultberg и соавт. [17] для мужчин в возрасте от 71 года до 80 лет — 0—0,356 U/ммоль креатинина). В группе больных с наличием остаточного объема мочевого пузыря в большинстве случаев (69,2%, см. рис. 1) наблюдалось резкое увеличение активности НАГ (в 2 и более раз относительно верхней границы референтных значений). В группе больных ДГПЖ без обструкции мочевыводящих путей (по данным УЗИ) наблюдалось умеренное повышение активности глюкозаминидазы у большей части пациентов (примерно в 1,5 раза относительно верхней границы, см. рис. 1).

Результаты определения активности ГГТ в моче исследуемых пациентов отражены на рис 2. Повышенная активность ГГТ выявлена у большей части пациентов (55,2%, см. рис. 2) с обструкцией мочевыводящих путей. У этих пациентов наблюдалось повышение активности фермента в 2 и более раз относительно верхнего предела референтного интервала (1,02—3,35 U/моль креатинина по данным [18]). В группе больных, страдающих ДГПЖ без остаточного объема мочи, активность ГГТ в моче была выше аналогичного показателя в контрольной группе лишь у незначительного числа пациентов (6,1%, см. рис. 2).

Корреляционный анализ не выявил статистически значимой зависимости активности НАГ и ГГТ в моче от величины остаточного объема мочи.

Результаты определения активности НАГ, ГГТ в моче и содержания креатинина в сыворотке крови были использованы для построения ROC-кривых (рис. 3, 4).

Если в качестве референтного порога для НАГ (см. рис. 3) рассматривать 0,4 Е/ммоль [17], то для группы больных с ДГПЖ с признаками обструкции чувствительность составит 69,2%, специфичность 96,0%, а отношение правдоподобия 17,31. Аналогичные показатели для группы больных с ДГПЖ без обструкции составят 54,2, 96,0 и 13,54. Отношение правдоподобия положительного результата для показателя активности мочевой НАГ существенно выше, чем данный показатель для общего анализа мочи, особенно для группы больных ДГПЖ без признаков обструкции по данным УЗИ (см. табл. 2). Если же в качестве порогового значения для НАГ использовать 0,249 Е/ммоль креатинина, то для группы ДГПЖ с обструкцией чувствительность составляет 82,8%, специфичность составляет 75%, а отношение правдоподобия — 5,29. Для этого же показателя при данном пороге в группе больных ДГПЖ без обструкции чувствительность составляла 78% при той же специфичности и при отношении правдоподобия в 4,43.

В случае активности ГГТ, при пороге 4,2 Е/ммоль креатинина (см. рис. 4), в группе больных с подтвержденной обструкцией чувствительность составляет 84%, специфичность 88,5%, а отношение правдоподобия — 7,17, что несколько выше тех же характеристик, рассчитанных по результатам общего анализа мочи (см. табл. 2).

Результаты определения мочевого цистатина С приведены в табл. 4.

Сравнение показателей концентрации цистатина С в моче не выявило статистически значимого увеличения частоты случаев экскреции данного маркера в обеих группах больных с обструктивной уропатией. Из этого можно сделать вывод, что обструкция нижних мочевыводящих путей не приводит к нарушению реабсорбции цистатина С в почечных канальцах.

При анализе результатов определения общего белка и альбумина в моче (табл. 5) использовались следующие пороги: «протеинурия» — концентрация белка в утренней моче выше 0,15 г/л, а «макропротеинурия» — выше 2 г/л; «микроальбуминурия» — соотношение альбумин/креатинин выше 2,5 мг/ммоль [18].

Результаты анализа (см. табл. 5) показали, что пациенты с протеинурией (0,15—2 г/л) представлены в примерно равных пропорциях во всех группах. Пациенты с макропротеинурией были выявлены только в группах с ДГПЖ.

Анализ альбумина в моче оказался более информативным: альбуминурия выявлена примерно у трети пациентов с ДГПЖ (38% среди пациентов с обструкцией и 27% — без обструкции), по сравнению с 1 (3,9%) пациентом в контрольной группе. Отношение правдоподобия положительного результата для микроальбуминурии в двух исследуемых группах составило 9,86 и 7,09 соответственно.

Полученные данные говорят о невозможности использования определения концентрации общего белка в моче в качестве надежного диагностического критерия обструктивной уропатии. В то время, как определение альбумина (в пересчете на креатинин в моче) может дать ценную информацию о протекании процессов в почечной паренхиме. Отсутствие положительной корреляции между албумин/креатининовым соотношением и активностью НАГ в моче (коэффициент Спирмена составил 0,445) позволяет отвергнуть гипотезу о нарушении реабсорбции альбумина в почечных канальцах как возможном механизме развития микроальбуминурии при обструкции нижних мочевыводящих путей. Следовательно, у значительной части больных ДГПЖ как с остаточным объемом мочи в мочевом пузыре, так и без него имела место вовлеченность в патологические процессы клубочкового аппарата почки, что приводило к увеличению экскреции альбумина мочой.

Проведенные нами клинические исследования установили, что общепринятые методы диагностики не выявляли патологию в почках у половины больных с доказанной на УЗИ обструкцией нижних мочевыводящих путей, и у 70% процентов больных с ДГПЖ без остаточного объема мочи на УЗИ. Биохимические показатели сыворотки крови свидетельствовали о том, что в подавляющем большинстве случаев почки сохраняли свою функциональную способность как в группе больных с обструкцией, так и без нее, и, по нашему мнению, далеко не у всех больных увеличение концентрации сывороточных креатинина и мочевины было вызвано непосредственно обструкцией мочевыводящих путей.

В то же время результаты методов диагностики раннего повреждения почки — концентрация альбумина в моче, активность почечных ферментов НАГ и ГГТ — выявили патологические процессы в почках у значительно большего числа больных с ДГПЖ в обеих группах. Активность НАГ была увеличена у большинства больных обеих групп с ДГПЖ, измерение активности ГГТ и концентрации альбумина в моче выявляло патологию у большинства больных с обструкцией мочевыводящих путей и у значительной части больных с ДГПЖ без обструкции. Было отмечено, что измерение концентрации цистатина С в моче не выявило никаких отличий в экскреции данного маркера у больных с ДГПЖ. По нашему мнению, использование анализа на цистатин С в моче для мониторинга развития хронической болезни почек при неполной обструктивной уропатии мало перспективно.

Таким образом, были обнаружены биохимические признаки повреждения паренхимы почек у значительной части больных ДГПЖ без нарушений или с минимальными нарушениями пассажа мочи. Эти результаты, по нашему мнению, могут объясняться волнообразным и непостоянным течением процессов в предстательной железе и связанной с этим сложностью выявления признаков обструкции у данной категории больных инструментальными методами. Поэтому использование биохимических маркеров поражения как почечных канальцев (НАГ, ГГТ), так и почечных клубочков (альбумин/креатининового отношения) на ранних сроках ДГПЖ может в качестве как прогностического критерия развития ХБП, так и как показания к оперативному лечению быть предпочтительным.

Использование современных маркеров поражения почечной паренхимы позволяет выявить патологию у значительно большего числа больных ДГПЖ и с большей прогностической ценностью по сравнению со стандартными лабораторными и инструментальными методами, особенно в случаях отсутствия по данным УЗИ нарушения оттока мочи.

Участие авторов:

Проведение исследований, написание статьи: Д.А.С.

Руководство исследованиями, редактирование статьи: О.В.О.

Статистическая обработка результатов, редактирование статьи: В.Е.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.