Введение
Ревматоидный артрит (РА) — системное воспалительное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов. РА в мире болеют от 0,2 до 1% населения, в России данное заболевание встречается с частотой 610 случаев на 100 тыс. населения [1, 2]. Развитие воспалительного процесса в периферических суставах может начаться в любом возрасте, чаще всего в 35—50 лет. РА является наиболее распространенным аутоиммунным ревматическим заболеванием, приводящим к инвалидизации и снижению качества жизни. Помимо этого, у пациентов с РА повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, вследствие которых сокращается продолжительность жизни [3, 4]. По состоянию на 2018 г. экономическое бремя РА в Российской Федерации (РФ) оценивалось в 142,6 млрд рублей [3].
Основными целями лечения РА являются сдерживание прогрессирования заболевания и уменьшение выраженности воспалительных процессов. Согласно текущим клиническим рекомендациям [5], в качестве первой линии назначают терапию стандартными синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (сБПВП): метотрексатом (МТ), лефлуномидом, сульфасалазином, гидроксихлорохином. При недостаточной эффективности монотерпии или комбинации сБПВП рекомендуется назначение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), из которых в настоящее время наиболее распространенными и клинически изученными являются ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (иФНО-α): адалимумаб (АДА), голимумаб (ГЛМ), инфликсимаб (ИНФ), цертолизумаба пэгол (ЦЗП), этанерцепт (ЭТЦ). Помимо ГИБП существуют таргетные синтетические базисные противовоспалительные препараты (тсБПВП): ингибиторы янус-киназ (иЯК), назначаемые в виде таблетированных форм, близкие по действию к ГИБП, но не обладающие иммуногенностью: тофацитиниб (ТОФА), упадацитиниб (УПА) и барицитиниб (БАРИ) [5]. Все ГИБП рекомендуется применять в комбинации с МТ для повышения их эффективности и подавления иммуногенности [6].
Класс ингибиторов ИЛ-6 (иИЛ-6) является хорошо изученным и применяется в клинической практике уже более 10 лет. В данную группу входят ингибиторы рецептора ИЛ-6: тоцилизумаб (ТЦЗ), сарилумаб (СРМ), левилимаб (ЛВЛ) и ингибитор самого цитокина ИЛ-6 — олокизумаб (ОКЗ). ИЛ-6 действует как провоспалительный цитокин, помимо этого активирует гены-мишени, регулирующие дифференциацию и пролиферацию клеток [7].
Для РА как аутоиммунного заболевания характерно образование аутоантител: ревматоидного фактора и антител к цитруллинированным белкам. В связи с этим обоснованным оказалось применение анти-В-клеточной терапии, в настоящее время зарегистрирован и широко используется только один препарат из этой группы — ритуксимаб (РТМ). РТМ чаще всего применяют у пациентов с высокой активностью, сопутствующими аутоиммунными нарушениями, высоким риском активации латентного туберкулеза, а также лимфопролиферативными и демиелинизирующими заболеваниями в анамнезе. Пациентам с высоким риском инфекционных осложнений рекомендуется назначение препарата из класса селективных иммунодепрессантов — блокаторов ко-стимуляции Т-лимфоцитов — это абатацепт (АБЦ) [5].
Вследствие отсутствия прямых сравнений большинства лекарственных препаратов (ЛП) в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) оценка их сравнительной эффективности возможна только в рамках сетевого метаанализа. В опубликованных на данный момент систематических обзорах и метаанализах не проведена комплексная оценка всех ГИБП и тсБПВП, представленных на российском рынке [8—12].
Цель исследования — оценить сравнительную клиническую эффективность ГИБП и тсБПВП, зарегистрированных и применяемых в РФ для терапии взрослых пациентов с РА умеренной и высокой активности, с помощью систематического обзора данных РКИ и синтеза его результатов с использованием сетевого метаанализа.
Материал и методы
Систематический обзор проведен согласно Кокрановскому руководству по систематическим обзорам вмешательств [13] на основе предварительно разработанного протокола (регистрационный номер на платформе PROSPERO: CRD42020192382 [14]).
Систематический поиск литературы
Два независимых исследователя (В.Д.С.>1 и Д.Г.Т.>2) проводили поиск в электронных базах данных (БД) MEDLINE и Embase, а также в списках литературы оригинальных обзоров и статей. Дополнительные материалы отобранных публикаций и результаты исследований также проверяли в регистре клинических исследований — ClinicalTrials.gov. Стратегии поиска в БД представлены в Приложении 1>3.
Мы использовали программу EndNote X9.2 для отбора публикаций и привлекали третьего эксперта (В.В.М.>4) для разрешения разногласий по включению/невключению РКИ в анализ.
В систематический обзор включали публикации результатов РКИ II, III и IV фазы, оценивающих клиническую эффективность ГИБП и тсБПВП, зарегистрированных и применяемых в РФ для терапии РА. РКИ могли быть как плацебо-контролируемым, так и иметь активный препарат сравнения, в том числе сБПВП в любой дозе (в основном МТ). Мы включали РКИ, которые требуют или разрешают использование глюкокортикоидов (ГК) как элемента сопутствующей терапии, при условии, что в протоколе РКИ или тексте публикации не указывались различия в режиме использования ГК между группами. Мы включали следующие ЛП и дозировки в систематический обзор:
— АБЦ (125 мг подкожно (п/к) 1 раз в неделю или 500—750 мг внутривенно (в/в) каждые 4 нед);
— БАРИ (2 мг или 4 мг 1 раз в сутки);
— УПА (15 мг 1 раз в сутки);
— ТОФА (5 мг 2 раза в сутки или 10 мг 2 раза в сутки);
— АДА (40 мг 1 раз в 2 нед);
— ЦЗП (200 мг п/к каждые 2 нед после первоначальной дозы 400 мг п/к на исходном уровне, через 2 нед и 4 нед);
— ЭТЦ (50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю);
— ГЛМ (50 мг 1 раз в месяц);
— ИНФ (3 мг на 1 кг массы тела каждые 8 нед, после индукции на 0-й неделе, через 2 нед и 6 нед);
— ЛВЛ (162 мг 1 раз в неделю);
— ОКЗ (64 мг 1 раз в 2 нед или 1 раз в 4 нед);
— РТМ (1000 мг в/в 1 раз в 2 нед);
— СРМ (200 или 150 мг 1 раз в 2 нед);
— ТЦЗ (8 мг на 1 кг массы тела в/в каждые 4 нед; 162 мг п/к 1 раз в неделю).
Целевая популяция в исследованиях определена как взрослые пациенты (в возрасте 18 лет и старше) с диагностированным активным (DAS28 >3,2) РА согласно классификационным критериям по ACR и EULAR 1958 г., 1987 г. или 2010 г. [15—17]: как наивные к сБПВП или ГИБП и тсБПВП, так и имеющие неадекватный ответ на предшествующую терапию сБПВП и/или ранее получавшие тсБПВП или биологическую терапию.
В систематическом обзоре оценивали пять бинарных критериев эффективности терапии. Основными показателями эффективности выбраны следующие исходы:
— ACR50 — доля пациентов, достигших улучшения как минимум на 50% по сравнению с исходным уровнем по количеству болезненных и припухших суставов и улучшения на 50% по трем из следующих пяти переменных: общая оценка состояния пациентом, глобальная оценка активности врачом, оценка боли и физической функции (оценка по опроснику HAQ) и уровень показателей острофазовых маркеров воспаления (скорость оседания эритроцитов — СОЭ или С-реактивный белок — СРБ) [18];
— оценка активности заболевания: ремиссия по индексу DAS28, определяемая как DAS28 <2,6 [19].
Дополнительные критерии эффективности включали в себя:
— ACR20 — доля пациентов, достигших улучшения как минимум на 20% по сравнению с исходным уровнем в соответствии с критериями, разработанными Американской коллегией ревматологов (American College of Rheumatology);
— ACR70 — доля пациентов, достигших улучшения как минимум на 70% по сравнению с исходным уровнем в соответствии с критериями, разработанными Американской коллегией ревматологов;
— оценка активности заболевания: низкая активность по индексу DAS28, определяемая как DAS28 <3,2.
В соответствии с критериями включения в систематический обзор оценка эффективности вмешательства в РКИ должна была быть проведена после 12 нед терапии. Основной анализ включал оценку по критериям эффективности после 12 нед, а дополнительный — после 24 нед терапии.
Сбор и оценка качества данных
Для каждого включенного РКИ мы извлекали данные о результатах оценки критериев эффективности, характеристики исследования, включая сведения о методологии исследования, периодах наблюдения и оценке эффективности, критериях включения и невключения, и исходные характеристики популяции. Мы извлекали и сравнивали данные за три мес (12—16 нед) и 6 мес (24—26 нед) наблюдения, а также в конце рандомизированного периода (в случае если он не совпадал с основным периодом).
Два исследователя (В.Д.С. и В.В.М.) переносили соответствующие данные в специально разработанные формы в Microsoft Excel. Третьего независимого исследователя (Н.А.С.>5) привлекали для разрешения разногласий. Все графические данные извлечены двумя независимыми исследователями (Н.А.С. и В.В.М.) с помощью специального программного обеспечения (WebPlotDigitizer) и усреднены или исправлены в случае обнаружения несоответствия.
Мы оценивали методологическое качество включенных в анализ РКИ на основе инструмента оценки риска систематической ошибки рандомизированных исследований, разработанного Кокрановским сообществом (Risk of Bias — RoB2) [20]. Анализ проведен двумя независимыми экспертами (В.Д.С. и Н.А.С.) с привлечением третьего исследователя (В.В.М.) при расхождении результатов оценок.
По каждому анализируемому критерию эффективности оценивали публикационное смещение на основе воронкообразной диаграммы рассеяния (funnel plot).
Допущение транзитивности и гетерогенность
Перед началом синтеза результатов РКИ проводили анализ допущения транзитивности, необходимого для выполнения сетевого метаанализа (network meta-analysis — NMA). Два независимых эксперта (В.Д.С. и Н.А.С.) осуществляли оценку клинической и методологической гетерогенности, а один эксперт (В.В.М.) — оценку статистической гетерогенности между РКИ.
Мы оценивали клиническую гетерогенность на основе демографических характеристик пациентов, включенных в РКИ (таких как возраст, пол, масса тела), и исходных характеристик заболевания (таких как длительность заболевания, исходные значения показателя DAS28, оценка боли, количество болезненных и припухших суставов в период скрининга, предшествующая и сопутствующая терапия и т.д.).
Мы проанализировали методологическую гетерогенность, сравнивая дизайн РКИ, способы и период оценки критериев эффективности в отобранных РКИ, учитывая результаты оценки риска систематической ошибки.
Мы определяли статистическую гетерогенность для всех пар ЛП, по которым доступны результаты прямых сравнений в двух и более РКИ на основе сравнения индекса I2 и Кокрановской Q-статистики (Cochran’s Q test). Интерпретация значений данных критериев проведена в соответствии с рекомендациями [21, 22]. Мы оценивали локальную несогласованность результатов с помощью метода разделения узлов (node-splitting analysis).
Сетевой метаанализ
Один исследователь (В.В.М.) проводил моделирование сетевого метаанализа. Два независимых эксперта (Д.Г.Т., В.Д.С.) валидировали полученные результаты.
При построении моделей сетевого метаанализа по исходам и периодам применяли байесовский подход на основе метода Монте-Карло по схеме марковской цепи (Markov Chain Monte Carlo — MCMC) в соответствии с руководством NICE TSD 2 [23]. Семплирование проводили с помощью выборки Гиббса (Gibbs sampling) в JAGS v.4.3.0. Для диагностики сходимости моделей (convergence) использовали графические и аналитические методы. Расчет параметров распределения ответа в референтной группе (сБПВП) проводили отдельно (baseline model) в соответствии с руководством NICE TSD 5 [24]. Поскольку тсБПВП и ГИБП часто применяют как дополнение к сБПВП, а их эффективность в рамках РКИ оценивают при сравнении с одним или несколькими сБПВП, дополнительно построены модели с поправкой на ответ в контрольной группе РКИ. Выбор лучших моделей по исходам и периодам проводили на основе совокупности характеристик их качества (model fit statistics) в соответствии с рекомендациями [25].
Для проведения попарных сравнений между рассматриваемыми ЛП и их комбинациями рассчитаны отношения рисков (risk ratio, ОР) и 95% байесовские доверительные интервалы (credible intervals — БДИ). Дополнительно рассчитаны совокупные частоты достижения ответа на терапию (pooled rates).
Ранжирование ЛП проводили на основе значений площади под кумулятивной кривой распределения (surface under the cumulative ranking curve — SUCRA) [26], которые выражены числом от 0 до 100%, отражающим вероятность попадания соответствующего ЛП в верхний ранг. Подготовка данных для моделирования и последующая обработка полученных результатов проведены с помощью языка R v.4.1.1. и набора пакетов Tidyverse.
Наборы данных для синтеза
Несмотря на то что терапия РА чаще всего начинается с МТ как наиболее активного сБПВП, при недостаточной эффективности которого могут быть добавлены ГИБП и тсБПВП [5], в большинстве РКИ опыт предшествующей терапии у пациентов в рамках одного исследования характеризуется применением как МТ, так и других стандартных сБПВП, в том числе лефлуномида, сульфасалазина и гидроксихлорохина, что не позволяет оценить эффективность их применения по отдельности. В связи с этим мы рассматривали в анализе группу сБПВП совокупно.
Индекс активности заболевания (Disease Activity Score — DAS28) может включать один из двух показателей: C-реактивный белок (C-reactive protein — CRP) или скорость оседания эритроцитов (erythrocyte sedimentation rate — ESR). Несмотря на то что критерии DAS28-CRP и DAS28-ESR не являются взаимозаменяемыми [27, 28], во многих РКИ использован только один из них (чаще DAS28-CRP) либо лабораторный показатель не уточнен в публикации по результатам РКИ. Чтобы сохранить связность в сети метаанализа и учесть максимально возможное количество данных, для анализа частот достижения ремиссии и низкой активности заболевания на основе индекса DAS28 применили приоритетно-комбинированный подход: при наличии в РКИ результатов оценки как DAS28-CRP, так и DAS28-ESR предпочтение отдавали первому индексу, в остальных случаях учитывали единственное доступное значение.
По этическим соображениям проведение сравнения с плацебо (ПЛЦ) в рамках РКИ возможно только в определенных случаях, а срок его применения ограничен [29]. Кроме того, во многих РКИ пациентов контрольной группы, получающих терапию тсБПВП или ГИБП, переводили на терапию исследуемым ЛП (ИЛП) после 12—20 нед терапии. В связи с этим при анализе результатов оценки эффективности после 24 нед терапии дополнительно проведены два анализа чувствительности: (1) с исключением результатов РКИ, в которых контрольная группа перешла на ИЛП до истечения 24 нед с момента начала терапии; (2) с замещением данных в этих группах результатами последнего доступного наблюдения до переключения на ИЛП.
Дополнительно мы проводили анализ по классам ЛП: иФНО-α, иИЛ-6, иЯК, РТМ и АБЦ.
Результаты
Результаты систематического поиска
Мы проводили систематический поиск литературы 10.03.21 с последующим обновлением 01.09.21. Результаты поиска и процесс отбора публикаций отражены на диаграмме PRISMA (рис. 1). Всего найдена 3531 запись (MEDLINE — 1437, Embase — 2094), 4 исследования дополнительно добавлены из списков литературы и при обновлении поиска. Два независимых эксперта (В.Д.С. и Д.Г.Т.) проанализировали названия и аннотации записей после удаления дубликатов (598 записей). Мы исключили 2610 записей на этапе скрининга в связи с несоответствием критериям поиска. Еще 17 записей исключены в связи с отсутствием полного текста на английском или русском языках. На этапе оценки приемлемости исследований мы исключили 155 записей по различным причинам. В итоге мы включили в обзор 96 публикаций (Приложение 2). Перечень исключенных РКИ с указанием причин исключения представлен в Приложении 3. Для дальнейшего проведения сетевого метаанализа мы исключили 10 РКИ в связи с высокой гетерогенностью популяции (см. Приложение 3).
Рис. 1. Диаграмма PRISMA.
Характеристика отобранных исследований и целевой популяции
Сетевая диаграмма включенных в синтез РКИ представлена на рис. 2. Всего в анализ включено 96 РКИ, опубликованных в период с 1999 по 2021 г.: 94 на английском языке и 2 исследования (см. Приложение 2 [95, 96]) на русском языке. Большинство исследований (72) составляли РКИ III фазы, одно РКИ являлось комбинированным III—IV фазы (см. Приложение 2 [22]), четыре РКИ — комбинированной II—III фазы (см. Приложение 2 [36, 40, 60, 77]), оставшиеся 19 исследований были исследованиями II фазы. В анализ включены как «слепые» (91), так и «открытые» исследования (см. Приложение 2 [39, 47, 64, 85]). В 69 исследований включена группа пациентов с плацебо-контролем, в 14 РКИ препарат сравнивали как с плацебо-контролем, так и с препаратом сравнения, а в 8 РКИ (см. Приложение 2 [5, 12, 22, 26, 39, 64, 85, 91]) присутствовала только группа с препаратом сравнения. В 5 РКИ (см. Приложение 2 [6, 28, 36, 38, 67]) применяли разные дозировки ЛП, в том числе и разные способы введения (в/в, п/к). Исходные характеристики пациентов в РКИ, включенных в основной анализ, представлены в Приложении 4. Данные об анализируемых показателях эффективности представлены в Приложении 5.
Рис. 2. Общая сетевая диаграмма.
Суммарное количество участников в отобранных РКИ составило 39 552 человека, среднее количество участников в одном РКИ — 412 человек.
Средневзвешенная доля мужчин составила 19,3%. Средний возраст варьировал от 46,7 лет (см. Приложение 2 [56]) до 63,3 лет (см. Приложение 2 [40]). В среднем длительность РА у участников составила 7,7 лет и существенно варьировала между РКИ.
Серопозитивность по ревматоидному фактору наблюдалась у 79% пациентов. Положительный результат на антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (ЦЦП) определяли в среднем у 75% участников с разбросом от минимального — 20% (см. Приложение 2 [55]) до максимального — 100% (см. Приложение 2 [40]).
По характеристикам заболевания (это количество припухших суставов, количество болезненных суставов, оценка боли, общая оценка состояния пациентом, общая оценка активности заболевания врачом) значимая гетерогенность не выявлена.
В 59 РКИ пациенты принимали МТ как сопутствующую терапию, а в 10 РКИ пациенты принимали другие сБПВП. Лечение ГК отмечено в среднем у 56% пациентов.
По предшествующему опыту биологической терапии пациенты распределены следующим образом: бионаивные — 57 РКИ, 10 РКИ с популяцией, имевшей опыт терапии ГИБП, в остальных исследованиях проведен анализ для смешанной группы. Предшествующая терапия МТ в среднем отмечена у 85% (от 0 до 100%) участников.
Для снижения клинической гетерогенности популяции по опыту предшествующей терапии, соответствия клиническим рекомендациям и реальной практике применения ГИБП и тсБПВП исключены исследования, в которых доля наивных к МТ участников составляет более 50% (см. Приложение 3). В результате средняя доля участников с предшествующей терапией МТ увеличилась до 97% (от 57 до 100%).
Субанализ по опыту терапии ГИБП не проводили в связи с невозможностью извлечения результатов по группам бионаивных пациентов и пациентов, имеющих опыт предшествующей терапии ГИБП.
По результатам оценки методологической гетерогенности не выявлены значимые различия в режимах применения, используемых дозах и лекарственных формах анализируемых ЛП, а также в методах оценки их эффективности. Выявлена незначительная гетерогенность, связанная с горизонтом проведения РКИ и временны́м периодом оценки критериев эффективности терапии. По длительности наблюдения 11 РКИ охватывают период 12 нед, 33 РКИ — 24 нед, другие исследования проведены в период от 12 нед и более с открытой фазой более года. Оценка конечных точек эффективности проведена после 12 нед и/или 24 нед терапии либо в аналогичные периоды, выраженные в днях/месяцах.
Общий риск систематической ошибки оценен для 94 РКИ с анализом всех рандомизированных пациентов на основе намерения лечить (intention-to-treat — ITT) и 2 РКИ (см. Приложение 2: [6, 67]) с анализом на основе пациентов без нарушения протокола (per protocol — PP). По результатам заполнения опросника RoB2, представленным в Приложении 6, 63 из 96 исследований получили низкую оценку риска систематической ошибки, 2 РКИ (см. Приложение 2 [85, 91]) — высокую, что связано с отсутствием двойного заслепления в дизайне этих РКИ. Оставшиеся исследования получили неопределенный общий риск систематической ошибки, в основном это связано с отсутствием опубликованного протокола исследования или плана статистического анализа. Подробные результаты оценки методологического качества РКИ представлены в Приложении 6.
Таким образом, в основном анализе выявлена высокая клиническая гетерогенность по опыту предшествующей терапии. Для снижения влияния высокой вариабельности на результаты моделирования проведен субанализ и из количественного синтеза доказательств исключен ряд РКИ с наивными к МТ участниками, которые составляют более 50% популяции. Исключение наивных к МТ пациентов согласуется с действующими клиническими рекомендациями [5] и реальной практикой терапии РА в РФ, так как ГИБП и тсБПВП обычно назначают пациентам, резистентным к МТ. Для популяции субанализа наблюдается незначительная гетерогенность, и можно сделать вывод о выполнении допущения транзитивности. Далее в статье представлены результаты данного субанализа (Приложения 7—9).
При оценке статистической гетерогенности по критериям ACR20/50/70 после 12 нед и 24 нед терапии, ремиссии по критерию DAS28 после 12 нед терапии и низкой активности заболевания по индексу DAS28 после 24 нед терапии выявлена умеренная и высокая гетерогенность результатов у следующих оцениваемых ЛП (от 1 до 9 перечислений в каждой сети): ТЦЗ 8 (9), ТОФА 10 (8), АДА (6), ЦЗП (5), ТОФА 5 (5), АБЦ (4), ГЛМ (4), УПА 15 (4), ИНФ (3), СРМ 200 (3), БАРИ 4 (3), СРМ 150 (2), РТМ, БАРИ 2 и ЛВЛ.
По показателям ремиссии по индексу DAS28 после 24 нед терапии и низкой активности заболевания по критерию DAS28 после 12 нед терапии отмечена незначительная статистическая гетерогенность. Подробные результаты оценки представлены в Приложении 8.
Для оценки публикационного смещения мы построили воронкообразные диаграммы рассеяния для каждого из анализируемых исходов (см. Приложение 7). Мы не выявили публикационного смещения при оценке результатов после 12 нед и 24 нед терапии по всем основным и дополнительным исходам. Возможная небольшая асимметричность графиков вызвана различиями в популяции из-за наличия в метаанализе как крупных, так и небольших РКИ.
Несмотря на наличие высокой статистической гетерогенности, результаты прямых и непрямых сравнений согласованы (см. Приложение 9).
Результаты сетевого метаанализа
Анализ выполняли для каждой комбинации исхода (ACR20/50/70, DAS28 <2,6, DAS28 <3,2) и периода его оценки (12 нед и 24 нед терапии), независимо от остальных. Мы также проводили два анализа чувствительности для оценки результата через 24 нед. При этом варьировалось количество включенных в каждую сеть РКИ в зависимости от наличия соответствующих опубликованных данных. Подробный перечень включенных в каждую сеть РКИ представлен в Приложении 10.
Поскольку модели с фиксированными эффектами (fixed effects — FE) требуют выполнения дополнительных ограничений, при наличии в сети статистической гетерогенности их расчет не проводили — интерпретировали только результаты моделей со случайными эффектами (random effects — RE). Соответственно, для всех анализируемых исходов интерпретированы RE-модели (Приложения 11—13). Результаты оценки попарных относительных эффектов (значения ОР) по основным исходам (ACR50 и DAS28 <2,6) после терапии в течение 12 нед представлены на рис. 3, остальные результаты по основному анализу — в Приложении 11 и анализам чувствительности — в Приложении 13. Результаты сетевых метаанализов по классам препаратов представлены в Приложении 12. В связи с большим количеством сравниваемых групп диагональные таблицы приведены только для ГИБП.
Рис. 3. Совокупные размеры относительных эффектов (ОР и 95% БДИ) для показателей ACR50 и DAS28 <2,6 по результатам 12 нед терапии.
ОР <1 — более низкой. Статистически значимые значения ОР (превосходство одного лекарственного препарата над другим) выделены цветом. Таблица читается слева направо, при этом значение ОР в ячейке соответствует той паре лекарственных препаратов, на пересечении которых оно находится: для ACR50 (нижний треугольник) — отношению лекарственного препарата по столбцу к лекарственному препарату по строке, для DAS28 <2,6 — отношению лекарственного препарата по строке к лекарственному препарату по столбцу. Противоположные значения могут быть вычислены как (1/ОР).
Порядок ЛП в таблице соответствует результатам ранжирования на основе расчета суммы их значений SUCRA по паре исходов, при этом более высокое расположение препарата в таблице соответствует более высокому значению суммы.
Результаты расчета значений SUCRA для исходов ACR20/50/70 и DAS28 <2,6, DAS28 <3,2 после 12 нед терапии представлены на рис. 4, по остальным анализам — в Приложении 11.
Рис. 4. Тепловая карта на основе значений SUCRA для показателей ACR20/50/70, DAS28 <2,6 и DAS28 <3,2 после 12 нед терапии.
Порядок лекарственного препарата соответствует результатам ранжирования на основе расчета общей суммы их значений SUCRA по представленным на рисунке исходам, при этом более высокое расположение препарата в таблице соответствует более высокому значению суммы.
ACR50. Всего 75 РКИ (29 478 участников) попали в сеть по результатам 12 нед терапии.
Препараты классов иИЛ-6, иЯК и РТМ демонстрируют сопоставимую эффективность. В свою очередь, иЯК и РТМ не имеют статистически значимых различий с иФНО-α. Все классы превосходят АБЦ (кроме РТМ), сБПВП и ПЛЦ.
Совокупные значения ОР по результатам 12 нед терапии демонстрируют отсутствие статистически значимых различий по данному исходу между большинством рассматриваемых ЛП. Только комбинированные режимы ОКЗ превосходят АДА и ЭТЦ 50 мг в комбинации с сБПВП, а также совместно с комбинированным режимом ЛВЛ показывают более высокую эффективность по сравнению с АДА в монотерапии. Первые три ранга представлены препаратами класса ИЛ-6: ОКЗ в обоих режимах (1 раз в 2 нед и 1 раз в 4 нед) и ЛВЛ, все в комбинации с сБПВП.
DAS28 <2,6 (ремиссия). Всего 32 РКИ (12 992 участника) попали в сеть по результатам 12 нед терапии. У ОКЗ, РТМ, АДА, ИНФ, ЦЗП, ТОФА и ТЦЗ 8 мг на 1 кг массы тела в монотерапии отсутствовала информация о данном показателе.
Препараты всех анализируемых классов показали превосходство над сБПВП. Более высокую эффективность продемонстрировали иИЛ-6 по сравнению с иФНО-α. Остальные пары не имеют статистически значимых различий.
ТЦЗ 8 мг на 1 кг массы тела, ТЦЗ 162 мг и ЛВЛ 162 мг, все в комбинации с сБПВП, занимают первые три ранга. Самыми низкими рангами по показателю ремиссии обладают монорежимы препаратов: АДА 40 мг, УПА 15 мг, ТОФА 5 мг, что может указывать на то, что добавление к ГИБП или тсБПВП препаратов из группы сБПВП значительно повышает эффективность такого режима.
ACR20. В сетевой метаанализ по результатам 12 нед терапии включены 78 РКИ (30 189 участников).
Попарные непрямые сравнения демонстрируют сопоставимую эффективность всех анализируемых классов и их преимущество над сБПВП и ПЛЦ. Все ЛП по отдельности также превосходят ПЛЦ. Все препараты, кроме СРМ 150 мг, СРМ 200 мг и ЭТЦ 50 мг в комбинации с сБПВП, показали преимущество перед группой сБПВП. ЛВЛ, ЦЗП, ОКЗ (1 раз в 4 нед) и ТЦЗ 8 мг на 1 кг массы тела, все в комбинации с сБПВП, показали более высокую эффективность по сравнению с ЭТЦ в обоих режимах и АДА в монотерапии. Комбинированный режим ЦЗП также превосходит СРМ в обоих комбинированных режимах, ГЛМ, СРМ 200 мг и ЭТЦ 25 мг в монотерапии. Первые три ранга занимают препараты класса ИЛ-6: ОКЗ (1 раз в 4 нед) и ЛВЛ, а также ингибитор ФНО-α — ЦЗП; все в комбинации с сБПВП.
ACR70. Всего 73 РКИ (29 504 участника) включены в синтез результатов 12 нед терапии.
Ингибиторы ИЛ-6, иЯК и АБЦ демонстрируют равную эффективность между собой, так же как и АБЦ, РТМ и иФНО-α. Все препараты превосходят группу ПЛЦ. СРМ 150 мг, ЭТЦ 25 мг, АДА 40 мг не имеют статистически значимых различий по сравнению с сБПВП. Препараты класса иИЛ-6: ОКЗ и ЛВЛ получили первые три ранга.
DAS28 <3,2 (низкая активность). Только 22 РКИ (8 285 участников) включены в сеть по результатам 12 нед терапии. В этот анализ не попали ПЛЦ и ряд препаратов (ЦЗП, ТЦЗ 162 мг, СРМ, ИНФ и АДА) в связи с отсутствием данных в публикациях.
Все классы превосходили сБПВП. ЛП класса иИЛ-6 продемонстрировали статистически значимое преимущество перед другими классами препаратов (иЯК и иФНО-α), а тсБПВП класса иЯК — перед иФНО-α.
В метаанализе по отдельным ЛП по результатам терапии в течение 12 нед все препараты превосходили группу сБПВП. Первые три ранга занимают ЛВЛ 162 мг, ОКЗ (в обоих режимах). Наименее эффективными по результатам оценки активности по DAS28 обладают ГЛМ 50 мг, ЭТЦ 25 мг, ЭТЦ 50 мг, все в комбинации с сБПВП.
Результаты сетевого метаанализа по итогам 24 нед терапии и по анализам чувствительности. Сетевые метаанализы по всем исходам эффективности после 24 нед терапии показали противоречивые результаты в связи с переключением в ряде РКИ пациентов на активный ЛП после 12—20-й недели лечения. Анализ чувствительности (1) с исключением результатов РКИ, в которых контрольная группа перешла на ИЛП до истечения 24 нед с момента начала терапии, показал незначительные изменения в позициях препаратов, что повлияло в основном на позиции тех ЛП, у которых представлена ограниченная доказательная база, например ЛВЛ (в связи с недавней регистрацией препарата в РФ). Анализ чувствительности (2) с замещением данных в контрольных группах результатами последнего доступного наблюдения до переключения на ИЛП в основном продемонстрировал лучшие результаты для ЛП с более быстрым ответом, например ЛВЛ, ЦЗП и ОКЗ. Аналогично препараты с более долгим ответом, например ЭТЦ 25 мг в комбинации с сБПВП и ТЦЗ 8 мг, которые показали худший результат после 12 нед терапии, в анализе эффективности терапии в течение 24 нед получили более высокий ранг. По DAS28 ремиссии и низкой активности заболевания данный анализ чувствительности не показал существенных изменений в связи с очень ограниченной доказательной базой.
Обсуждение
В данном сетевом метаанализе изучена сравнительная клиническая эффективность тсБПВП и ГИБП в терапии взрослых пациентов с РА умеренной и высокой активности. Мы представили попарные непрямые сравнения препаратов между собой, с группой сБПВП и ПЛЦ после 12 нед и 24 нед терапии. Мы также сравнили препараты по механизму действия в рамках анализа по классам, что позволило дополнительно изучить различия в их эффективности.
По основным исходам эффективности (ACR50 и ремиссия по DAS28) в попарных сравнениях друг с другом почти все препараты не имеют статистически значимых различий, но большинство превосходит группу сБПВП. Более новые препараты класса иИЛ-6 (ОКЗ, ЛВЛ) стабильно показывают высокие ранги по всем показателям эффективности после 12 нед терапии. Как по основным, так и по дополнительным исходам во всех анализах мало случаев статистически значимого превосходства в попарных сравнениях между анализируемыми препаратами. В основном они касаются ЛВЛ, ОКЗ, ТЦЗ и ЦЗП по отношению к ГЛМ и разным режимам ЭТЦ и АДА.
Согласно клиническим рекомендациям по РА, комбинированная терапия с МТ всегда эффективнее монотерапии [5], что нашло подтверждение в данном метаанализе. Отмечена более высокая эффективность комбинированной терапии (ГИБП + сБПВП и тсБПВП + сБПВП) по сравнению с монотерапией. АДА, ЭТЦ, ТЦЗ и СРМ в монотерапии занимают несколько более низкие ранги, чем в комбинации с сБПВП.
Результаты анализа по классам согласуются с результатами основного анализа по отдельным ЛП: высший ранг по всем исходам эффективности во всех анализах занял класс иИЛ-6, затем идут иЯК (по анализу итогов 12 нед терапии) и РТМ (по анализу итогов 24 нед терапии), иФНО-α показывают более низкие результаты по ремиссии и снижению активности. Анализы чувствительности не выявили изменений в рангах классов. В классе иИЛ-6 наиболее эффективными препаратами оказались ОКЗ и ЛВЛ, из класса иЯК наиболее высокие ранги занимают ТОФА 10 мг и УПА, а в классе иФНО-α — ЦЗП, ИНФ (по показателям ACR20/50/70) и ЭТЦ (по анализу итогов 24 нед терапии). Основной анализ и анализы чувствительности после 24 нед терапии продемонстрировали, что на препараты из класса иФНО-α ответ развивается позже, чем на иИЛ-6, и они достигают максимальной эффективности после 24 нед, занимая, соответственно, более высокий ранг по сравнению с анализом итогов 12 нед терапии. Особенно выделяется ЭТЦ 25 мг, как в монотерапии, так и в комбинации с сБПВП, который занял первый ранг в анализе по ACR20/50, хотя не показал существенной эффективности в анализе итогов 12 нед терапии. Таким образом, прекращение лечения иФНО-α через 12 нед может быть преждевременным для некоторых пациентов с РА в связи с более поздним развитием ответа на терапию [30].
Популяция пациентов с РА крайне гетерогенна, поэтому сложно включить большое количество РКИ в синтез доказательств и сравнить между собой все доступные опции терапии. Существуют разные решения этой проблемы: некоторые авторы рассматривают только ГИБП [8] или класс иФНО-α [12], другие используют доступные индивидуальные данные пациентов [11] или сужают количество рассматриваемых исходов эффективности [9]. В нашем сетевом метаанализе мы ограничили популяцию пациентов и интерпретировали результаты субанализа, но при этом сохранили широкий круг анализируемых ЛП для терапии активного РА, релевантный для РФ. Несмотря на введение ограничений, полученные данные согласуются с результатами ранее опубликованных сетевых метаанализов по сравнительной оценке эффективности ГИБП в терапии РА. В двух метаанализах [11, 12] проведен синтез доказательной базы данных о безопасности применения ГИБП, который показал менее благоприятный профиль безопасности у ЦЗП. В данном сетевом метаанализе сравнительная оценка безопасности ГИБП и тсБПВП не проведена, что обусловлено недоступностью сравнительных данных в долгосрочном периоде, в течение которого большинство анализируемых ЛП могли бы продемонстрировать статистически значимые различия по этим показателям.
Согласно стратегии ведения пациентов с РА-концепции «Лечение до достижения цели» (стратегии treat-to-target — Т2Т), достижение клинической ремиссии РА остается основной целью терапии. Систематический обзор исследований, изучающих связь между активностью воспаления и инвалидизацией пациентов с РА, показал, что прогрессирование поражения суставов в долгосрочной перспективе связано с увеличением инвалидизации [31]. Для сравнительной оценки эффективности ЛП в отношении структурного прогрессирования РА необходимы данные валидированных индексов оценки структурных изменений, которые можно получить на продленных этапах клинических исследований (6—12 мес). Данные об этих показателях ограничены так же, как и прямые сравнения влияния ЛП на рентгенологическое прогрессирование. В перспективе рентгенологические данные с большей вероятностью будут получены из реальной практики, например из регистров пациентов, их включение в синтез доказательной базы позволит повысить качество сравнительных данных об эффективности. Систематический обзор с учетом данных реальной практики является направлением для дальнейшего исследования.
Важный вклад любого систематического обзора — выявление пробелов в научных данных. В данном случае отсутствие стандарта представления данных об эффективности ЛП в отношении прогрессирования РА значительно ограничивает наши знания об их сравнительной эффективности при этом заболевании. Необходимы дополнительные данные, чтобы сравнить эффективность препаратов между собой, а также между классами ГИБП и тсБПВП. Доступность новых данных, полученных в результате прямых сравнительных исследований различных ЛП, может дать дополнительную информацию о преимуществах каждого препарата по отношению друг к другу в различных клинических ситуациях и может дополнить существующие знания. Когда отсутствуют исследования высокой степени убедительности и доказательности, «более слабые» доказательства, такие как описания клинических случаев (case study), должны также приниматься во внимание.
Ограничения
Хотя результаты наших непрямых сравнений можно рассматривать как лучшие доступные доказательства сравнительной клинической эффективности тсБПВП и ГИБП, зарегистрированных в РФ, выводы на основе полученных результатов следует делать с осторожностью.
Обеспечение сходства и однородности включенных в сетевой метаанализ исследований часто затруднено тем, что журнальные публикации, которые до сих пор представляют собой основной источник данных для многих систематических обзоров, содержат недостаточную информацию об участниках и характеристиках исследования [32, 33]. Это подчеркивает ценность индивидуальных данных пациентов для вторичного анализа исследований и необходимость обеспечения доступности заслепленных данных о пациентах для повышения значимости результатов исследований.
Результаты проведенного метаанализа имеют ограниченную обобщаемость, и их нельзя полностью экстраполировать на пациентов, ранее не получавших сБПВП, однако в целом выбранная популяция соответствует клиническим рекомендациям по РА в РФ. Кроме того, полученные результаты неприменимы к пациентам с низкой активностью РА, поскольку сетевой метаанализ включал пациентов с высокой и умеренной активностью заболевания. Однако следует отметить, что определение высокой активности заболевания может различаться между РКИ, исследователями и клиническими рекомендациями [34]. Несмотря на потенциальные различия в частоте ответа на терапию у наивных к ГИБП пациентов и пациентов с опытом предшествующей биологической терапии, в данном обзоре проведен синтез доказательств сравнительной эффективности для смешанной популяции, субанализ для указанных выше групп пациентов не осуществляли в связи с отсутствием опубликованных данных.
В рамках систематического обзора собраны данные и о других показателях эффективности (это ремиссия и низкая активность заболевания по показателям CDAI, SDAI), однако крайне ограниченный объем опубликованных результатов по данным критериям, особенно в более ранних РКИ, не позволил провести полноценный синтез доказательной базы и сделать достоверные выводы. Отсутствие данных о результатах оценки эффективности по ряду ЛП и в определенный период оценки в РКИ ограничивало возможность сравнить все анализируемые ЛП по заданным критериям между собой. В проведенном анализе непрямые сравнения по низкой активности заболевания и ремиссии по показателю DAS28 имеют низкую мощность, так как доверительные интервалы для этих сравнений широки и потенциально могут охватывать клинически значимые различия. Возможно, различия в результатах сравнения ЛП по разным критериям эффективности предполагают, что общие различия между ГИБП действительно незначительны. Учитывая сопоставимую эффективность ГИБП, решения о выборе ЛП для лечения РА должны основываться не только на эффективности ЛП, но и на профиле безопасности, режимах дозирования, путях введения, предпочтениях и сопутствующих заболеваниях пациента, затратах системы здравоохранения и других релевантных факторах.
Заключение
Проведенное исследование является первым систематическим обзором литературы и сетевым метаанализом сравнительной клинической эффективности применения ГИБП и тсБПВП, зарегистрированных в Российской Федерации для терапии ревматоидного артрита у взрослых пациентов. Это один из наиболее крупных обзоров за последнее время в изучении данной нозологии. Проанализированы краткосрочные данные РКИ (12—24 нед терапии).
Результаты сетевого метаанализа демонстрируют отсутствие статистически значимых различий в большинстве попарных сравнений ГИБП и тсБПВП по всем анализируемым исходам. Однако ЛП класса иИЛ-6 (ОКЗ и ЛВЛ) стабильно отличаются более высоким уровнем эффективности при ранжировании. Комбинированная терапия ГИБП и тсБПВП с МТ показывает преимущество в эффективности по сравнению с монотерапией.
Полученные доказательства сравнительной эффективности ГИБП и тсБПВП могут быть полезны для специалистов сферы здравоохранения как при разработке клинических рекомендаций и программ на популяционном уровне, так и при принятии решений по выбору оптимальной терапии для отдельных взрослых пациентов с активным РА.
Конфликт интересов. Авторы Соколова В.Д., Саблева Н.А., Толкачева Д.Г. являются сотрудниками ЗАО «БИОКАД». Компания не спонсировала проведение исследования.
1 В.Д.С. — В.Д. Соколова.
2Д.Г.Т. —Д.Г. Толкачева.
3 Приложения 1—13 в электронном виде доступны по ссылке: https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/MT_2022_01_Pril.pdf
4 В.В.М. — В.В. Младов.
5Н.А.С. — Н.А. Саблева.