Введение

Иксодовые клещи являются переносчиками опасных для человека (а также для диких и домашних животных) инфекционных агентов различной природы, включая бактерии, вирусы и простейшие. Основными инфекциями, передающимися клещами, являются клещевой энцефалит (КЭ), иксодовые клещевые боррелиозы (ИКБ), риккетсиозы, моноцитарный эрлихиоз человека (МЭЧ), гранулоцитарный анаплазмоз человека (ГАЧ), Конго-Крымская геморрагическая лихорадка (ККГЛ), Омская геморрагическая лихорадка, лихорадка Ку, туляремия и др. Инфекции, передающиеся клещами, относятся к трансмиссивным природно-очаговым заболеваниям и представляют собой значительную проблему для здравоохранения. При этом клещ нередко переносит сразу несколько патогенов одновременно, что может приводить к развитию так называемых микст-инфекций, которые зачастую характеризуются более тяжелым клиническим течением по сравнению с моноинфекциями [1—4]. По данным Э.И. Коренберга, природные очаги инфекций, передающихся клещами, в которых циркулирует только один возбудитель, встречаются очень редко, и любое заболевание, возникшее в результате присасывания клеща, следует рассматривать как потенциальную микст-инфекцию. По мнению автора, этот факт также требует пересмотра стратегии профилактики инфекций, передающихся клещами, которая должна сводиться к одновременной защите от всех возбудителей [5]. В России существуют предпосылки для распространенности инфекций, передающихся клещами: сложившиеся биоценозы, благоприятные для этих инфекций, контакт населения (как сельского, так и городского) с природными очагами инфекций, передающихся клещами, практическая невозможность ликвидации этих природных очагов и т.д. Благодаря широкому применению молекулярно-генетических методов в последние годы, информация об этих инфекциях продолжает накапливаться, и со временем выявляются все новые инфекционные агенты (и их варианты). В целом инфекции, передающиеся клещами, наносят значительный ущерб здоровью граждан в разных странах мира, включая Россию [1—4].

Для большинства инфекций, передающихся клещами, характерна значительная вариабельность клинических проявлений — от бессимптомного течения до тяжелых форм с летальным исходом. В ряде случаев возможно развитие хронических форм инфекций и тяжелых инвалидизирующих последствий перенесенных заболеваний. Известно, что реакция организма на воздействие инфекционного агента (и, как следствие, особенности течения и исход заболевания) зависит не только от характеристик возбудителя и внешних факторов, но и в значительной степени от индивидуальных особенностей генома хозяина (в частности, человека), предопределяющих способность его иммунной системы подавлять развитие инфекции. При этом далеко не у всех лиц, подвергшихся присасыванию клеща, зараженного тем или иным патогеном, разовьются симптомы заболевания. В частности, это связано с различной степенью индивидуальной восприимчивости/устойчивости человека к тому или иному патогену, которая предопределяется генетически. Степень изученности генетической предрасположенности для разных инфекций, передающихся клещами, различна. В данном обзоре обобщаются известные на настоящий момент генетические факторы, ассоциированные с восприимчивостью/резистентностью человека и лабораторных животных к различным инфекциям, передающимся иксодовыми клещами, а также подходы к выявлению этих факторов.

Подходы к выявлению генетических факторов предрасположенности к инфекционным заболеваниям

Реакция организма на воздействие инфекционного агента (и, как следствие, особенности течения и исход инфекционного заболевания) зависит в значительной степени от индивидуальных особенностей генома хозяина (в частности, человека), предопределяющих способность его иммунной системы подавлять развитие инфекции. Генетическая предрасположенность к инфекционным заболеваниям является полигенным (мультифакториальным) признаком, т.е. предопределяется не одним геном, а суммарным действием ряда генов, каждый из которых по отдельности вносит небольшой вклад в формирование фенотипа (степени восприимчивости к болезни). Для выявления факторов генетической предрасположенности человека к определенному заболеванию проводят сравнение частот генотипов и аллелей по полиморфным локусам генома (генетическим маркерам) в группе больных и в соответствующей контрольной группе. В случае инфекционных заболеваний в качестве контрольной группы наиболее оптимальным является использование лиц с бессимптомным течением инфекции (при наличии факта инфицирования). При этом крайне важно учитывать такой фактор, как этническая принадлежность индивида, так как частоты аллелей в разных популяциях человека могут значительно различаться без связи с предрасположенностью к инфекционному заболеванию [6, 7].

Существуют два основных подхода для поиска генов человека, предопределяющих степень его восприимчивости/устойчивости к инфекционным агентам. Во-первых, анализ генов-кандидатов, которые предположительно имеют отношение к развитию заболевания на основе известных или предполагаемых функций их белковых продуктов или ранее полученных данных по генам-ортологам на модельных организмах. При этом подразумевают, что определенный полиморфизм гена (однонуклеотидный полиморфизм (SNP), делеция, инсерция и др.) влияет на функционирование данного гена, и, как следствие, на определенные физиологические процессы, и в конечном итоге на предрасположенность к заболеванию. Во-вторых, полногеномный анализ ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS), при котором одновременно анализируется большое количество генетических маркеров, равномерно распределенных по геному человека. При этом выявляют генетические маркеры, которые напрямую не влияют на изучаемый признак, но находятся в неравновесии по сцеплению с функционально значимыми нуклеотидными заменами [6, 7]. Подход с анализом генов-кандидатов позволяет сузить количество анализируемых генов для данного инфекционного заболевания, но при этом какие-то неизвестные генетические варианты могут быть упущены из анализа, в то время как GWAS позволяет идентифицировать ранее неизвестные гены независимо от имеющейся информации об их функциональной значимости относительно этого заболевания.

Генетическая предрасположенность человека к таким инфекционным заболеваниям, как СПИД, туберкулез, малярия, гепатиты C и B и др., интенсивно изучается в различных популяциях в мире, и для них уже идентифицированы генетические факторы человека, специфически предопределяющие течение и исход этих инфекций [7]. Что касается инфекций, передающихся клещами, то гены предрасположенности человека к ним пока изучены в меньшей степени, и существующие данные достаточно разрозненны.

Клещевой энцефалит

КЭ вызывается РНК-содержащим вирусом из рода Flavivirus. Вирус КЭ распространен на территории России и в других европейских и азиатских странах. Вирус КЭ является нейротропным и способен вызывать тяжелые очаговые формы заболевания с поражением центральной нервной системы (ЦНС) (менингоэнцефалитическая и др.), но чаще наблюдаются более легкие формы КЭ (лихорадочная и менингеальная), а в большинстве случаев заражение вирусом КЭ протекает бессимптомно [1].

Если рассматривать степень изученности вопроса о генетической предрасположенности к КЭ по сравнению с другими инфекционными заболеваниями, вызываемыми родственными вирусами из семейства Flaviviridae, то генетический контроль таких заболеваний, как лихорадка Западного Нила, лихорадка денге, гепатит C, изучен у человека значительно лучше [8]. Тем не менее среди инфекций, передающихся клещами, КЭ, будучи одной из самых опасных инфекций, является также и одной из самых изученных в этом аспекте. Различные генетические маркеры восприимчивости/устойчивости человека к КЭ были выявлены как в российской популяции, так и в некоторых популяциях Европы (литовцы, поляки).

Мы впервые провели серию исследований по поиску генов, ассоциированных с предрасположенностью человека к КЭ, в российской популяции (русские жители Новосибирска и Иркутска) [9—15]. Учитывая, что для КЭ характерны контрастные клинические проявления, мы рассматривали, прежде всего, не общую выборку больных, а подгруппы больных как с тяжелыми формами заболевания с поражением ЦНС (менингоэнцефалитическая, полиоэнцефалитическая и др.), так и с более легкими формами (лихорадочная, менингеальная). При этом в анализ были включены только те пациенты, которые не подвергались иммунизации (вакцинации или введению гамма-глобулина после присасывания клеща); это связано с тем, что у того или иного пациента могли развиваться легкие (а не тяжелые) формы КЭ не благодаря его генетическому статусу, а вследствие иммунизации. В качестве контрольной популяционной группы использовали выборку отобранных случайным образом русских жителей Новосибирска и Иркутска.

К настоящему времени мы проанализировали возможную связь предрасположенности к КЭ с полиморфными маркерами (около 70, преимущественно SNP), локализованными в пределах 15 генов-кандидатов, кодирующих ключевые компоненты систем неспецифического иммунного ответа. Это гены, индуцируемые интерфероном (2’-5’-олигоаденилатсинтетазы (гены OAS1, OAS2, OAS3 и OASL), дцРНК-активируемой протеинкиназы (EIF2AK2), эндорибонуклеазы L (RNASEL), аденозиндезаминазы (ADAR1), GTP-связывающего белка MX1 (Mx1)), а также гены, кодирующие рецептор дендритных клеток DC-SIGN (CD209), толл-подобный рецептор 3 (TLR3), хемокиновый рецептор 5 (CCR5), интерлейкины 28B (IL28B) и 10 (IL10) и два хемокина (CCL2 и CXCL10). Обнаружено, что десять SNP, локализованных в пределах шести изученных генов (OAS2, OAS3, CD209, TLR3, IL28B и IL10), ассоциированы с предрасположенностью к КЭ. В частности, показано, что частоты генотипов, аллелей и/или гаплотипов пяти SNP в генах OAS2 (rs1293762 (интрон 2), rs15895 (3’-UTR), rs1732778 (3’-фланкирующий район)) и OAS3 (rs2285932 (Ile438Ile), rs2072136 (Ser567Ser)) достоверно различаются в группах больных тяжелыми формами КЭ и с более легким течением заболевания (лихорадочная, менингеальная формы) и/или популяционным контролем [9]. SNP rs2287886 в промоторной области гена CD209 также, по нашим данным, ассоциирован с предрасположенностью к тяжелым формам КЭ [10]. Также нами было показано, что SNP rs3775291 в 4 экзоне гена TLR3 (Leu412Phe) ассоциирован с тяжелыми формами КЭ в изученной нами популяции русских [11]. Кроме того, установлено, что два SNP в гене IL28B (rs8103142 (Lys70Arg) и rs12980275 (3’-фланкирующий район)), а также SNP rs1800872 в промоторной области гена IL10, также связаны с предрасположенностью к заболеванию [12].

Нами была проведена также первая попытка использования метода полноэкзомного секвенирования (с последующим подтверждением ассоциативным анализом на выборках большего размера) для выявления новых генетических маркеров предрасположенности к КЭ в популяции русских. В результате была продемонстрирована ассоциация SNP rs17576 (Gln279Arg) гена матриксной металлопротеиназы 9 (MMP9), rs4148866 (интрон 6) гена ABCB9, кодирующего мембранный транспортер, rs4909444 (Ala938Asp) гена коллагена типа XXII (COL22A1) и межгенного SNP rs10006630 с развитием тяжелых форм заболевания [13—15]. Используя только анализ генов-кандидатов, мы бы никогда не обнаружили некоторые из вышеперечисленных SNP, выявленных методом полноэкзомного секвенирования, так как, по данным литературы, не было никаких предпосылок выбирать такие гены, как ABCB9 и COL22A1, в качестве генов-кандидатов для данного исследования [14]. Кроме того, Е.В. Игнатьева и соавт. провели теоретический и биоинформатический анализ данных экзомного секвенирования образцов ДНК 22 пациентов с тяжелыми формами КЭ и 17 представителей контрольной группы и выявили восемь новых генов-кандидатов (MAP4, WDFY4, ACTRT2, KLHL25, MAP2K3, MBD1, OR10J1 и OR2T34), перспективных для дальнейшего анализа у русских [16].

Существует еще несколько отдельных исследований по генетическому контролю развития КЭ в популяциях России. Так, у русских жителей Томска найдена связь SNP в генах SLC11A1, IL1B и IL1RA с уровнем антигенной нагрузки вируса КЭ и нарастанием титра IgM и IgG, что, по мнению авторов, указывает на участие этих генов в формировании особенностей гуморального иммунитета, определяющих клинический фенотип заболевания и его тяжесть [17]. Также у жителей Томской области было проведено сравнительное изучение цитогенетических последствий КЭ у лиц пожилого и молодого возраста в связи с различиями по генам глутатион-S-трансферазы; показано, что у молодых больных уровень цитогенетически аномальных клеток был существенно выше у носителей неактивной формы генов GSTM1(0)/GSTT1(0) по сравнению с больными, у которых были активные гомозиготные варианты этих генов [18].

Немногочисленные разрозненные исследования были проведены в отдельных европейских популяциях. Так, шведские исследователи выявили связь делеционного полиморфизма в гене CCR5 и SNP rs3775291 (Leu412Phe) гена TLR3 с повышенным риском КЭ у литовцев [19]. При этом как у литовцев, так и у русских [11] наблюдалась ассоциация аллеля G по SNP rs3775291 гена TLR3 с предрасположенностью к КЭ. У поляков (так же, как и в наших исследованиях у русских [10]) была обнаружена связь SNP rs2287886 в промоторной области гена CD209 с предрасположенностью к КЭ [20]; при этом, как отмечают авторы, поскольку была использована небольшая выборка образцов как польских пациентов, так и контрольной группы, требуются дополнительные уточняющие исследования.

Исследования различных аспектов восприимчивости к вирусу КЭ, проведенные на лабораторных животных, позволяют лучше понять генетические механизмы контроля этой вирусной инфекции и выбрать гены-кандидаты для последующих исследований у человека. Так, были идентифицированы линии мышей, которые проявляют разную (высокую, среднюю и низкую) чувствительность к инфицированию вирусом КЭ; было показано, что уровень мРНК двух хемокинов (CCL2 и CXCL10) существенно различается между этими линиями и коррелирует с их восприимчивостью к вирусу КЭ [21]. Правда, наши последующие исследования генов CCL2 и CXCL10 в качестве генов-кандидатов у человека не выявили связи SNP этих генов с предрасположенностью к КЭ, по крайней мере, в популяции русских (неопубликованные данные). Кроме того, при использовании рекомбинантных конгенных лабораторных мышей был картирован новый локус на хромосоме 7 мыши, который влияет на уровень выживания мышей после инфицирования их вирусом КЭ и содержит 9 генов-кандидатов: Cd33, Klk1b22, Siglece, Klk1b16, Fut2, Grwd1, Abcc6, Otog и Mkrn3 [22]. В дальнейшем представляется перспективным исследовать возможную связь полиморфизма ортологов этих генов-кандидатов с восприимчивостью/резистентностью к тяжелым формам КЭ у человека.

Иксодовые клещевые боррелиозы

ИКБ, или заболевания группы болезни Лайма, вызывают несколько видов спирохет, которые по современным представлениям относятся к роду Borrelia. ИКБ является самым часто встречающимся заболеванием среди инфекций, переносимых клещами. Для ИКБ характерно многообразие клинических проявлений. На ранних этапах характерным симптомом является появление так называемой мигрирующей эритемы, хотя встречаются и безэритемные формы ИКБ. При отсутствии лечения антибиотиками впоследствии могут развиваться поражения суставов, сердца, нервной системы. На поздних стадиях заболевание труднее поддается излечению, чем на ранних [1].

Исследования генетической предрасположенности человека к ИКБ, проведенные к настоящему времени, в основном сосредоточились на полиморфизме системы HLA (human leukocyte antigens, также известной как главный комплекс гистосовместимости) и TLR. Так, была показана ассоциация аллелей локуса HLA-II (DQB1 и DRB1) с восприимчивостью к ИКБ, вызываемому определенными генотипами Borrelia burgdorferi, у пациентов из США (преимущественно европеоиды) [23]. В латвийской популяции были также выявлены определенные аллели локуса HLA-DRB1, либо обладающие протективным эффектом, либо повышающие риск развития ИКБ (в частности, нейроборрелиоза) [24]. Кроме того, показана некоторая тенденция к ассоциации гаплотипа DQB1*0602-8/DRB1*02 локуса HLA с развитием нейроборрелиоза у пациентов из русской популяции Пермского края [25]. Связь гетерозиготного варианта полиморфизма rs5743708 (Arg753Gln) гена TLR2 с устойчивостью к развитию поздних стадий ИКБ была показана в немецкой популяции; известно, что этот SNP локализован в домене трансдукции сигнала гена TLR2 и может приводить к формированию нефункционального рецептора [26]. SNP rs5743618 (Ile602Ser) гена TLR1 (другого толл-подобного рецептора) у пациентов северо-востока США, инфицированных определенным генотипом B. burgdorferi, оказался ассоциирован с повышенным Th-1 воспалительным ответом и артритом, резистентным к антибиотикам [27]. Кроме того, M. Oosting и соавт. в исследованиях на мононуклеарных клетках периферической крови у больных с ИКБ по сравнению с контрольными индивидуумами показали, что клетки с вариантами rs5743611 (Arg80Thr), rs4833095 (Asn248Ser), rs5743618 (Ile602Ser) гена TLR1 и rs5743810 (Ser249Pro) гена TLR6 имели существенно более низкий уровень синтеза провоспалительных цитокинов при гетеродимеризации с TLR2 [28]. Кроме вышеперечисленных работ по генам систем HLA и TLR, было обнаружено (в исследовании европейской популяции), что функциональный SNP rs1800795 в промоторной области гена интерлейкина 6 (IL6) может модифицировать развитие ИКБ путем влияния на другие цитокины и возможное хроническое воспаление [29].

Также известны исследования генетической предрасположенности к ИКБ на лабораторных животных (грызунах), при этом в анализ были взяты, в частности, как и в исследованиях на людях, гены системы HLA и толл-подобных рецепторов. Так, с использованием трансгенных мышей была показана роль HLA-DR аллелей в формировании иммунного ответа против B. burgdorferi [30]. Также было обнаружено, что рыжие полевки (Myodes glareolus) с определенным гаплотипом гена TLR2 имеют почти в 3 раза меньшую вероятность быть инфицированными Borrelia afzelii, чем животные, которые являются носителями других гаплотипов [31]. Кроме того, путем комбинации GWAS и подхода, основанного на использовании показателя F_ST, с репликацией на популяционном уровне были идентифицированы 4 SNP в кодирующих частях генов Slc26a4, Tns3, Wscd1 и Espnl, ассоциированные с восприимчивостью рыжих полевок к B. afzelii [32]. В дальнейшем представляет интерес исследовать возможную связь SNP ортологов этих 4 генов с предрасположенностью к ИКБ у человека.

Конго-Крымская геморрагическая лихорадка

ККГЛ является опасной вирусной природно-очаговой инфекцией, так как характеризуется обширными кровоизлияниями в различные органы и ткани организма человека и высоким (от 5 до 30%) риском летального исхода. ККГЛ вызывается РНК-содержащим вирусом, относящимся к роду Nairovirus семейства Bunyaviridae. Основным переносчиком вируса ККГЛ являются клещи вида Hyalomma marginatum, но также этот вирус может переноситься такими видами клещей, как Ixodes ricinus, Dermacentor marginatus и др. Заболевание встречается на юге Европейской части России, а также в ряде европейских, азиатских и африканских стран [1].

Несмотря на то что эта инфекция встречается, как уже было сказано выше, на трех континентах, к настоящему времени серия исследований по поиску генетических маркеров восприимчивости человека к ККГЛ была проведена только в Турции, где вспышка заболевания была впервые обнаружена в 2002 г. Все работы по изучению предрасположенности к ККГЛ в популяции Турции (о которых более подробно будет сказано ниже) имеют схожий дизайн исследования. Был использован подход, основанный на анализе генов-кандидатов; исследование проводили по типу «случай—контроль». В качестве генов-кандидатов был выбран ряд ключевых генов неспецифического иммунного ответа. Проводили сравнение частот генотипов, аллелей и (в отдельных случаях) гаплотипов между группой пациентов с лабораторно подтвержденным (иммунологическими или молекулярно-генетическими методами) диагнозом ККГЛ и контрольной группой (здоровые добровольцы); кроме того, группу пациентов подразделяли на подгруппы с тяжелым и более легким течением заболевания.

Несколько работ посвящено анализу возможной связи SNP генов, кодирующих различные TLR рецепторы, с восприимчивостью к ККГЛ и тяжестью течения заболевания [33—36]. TLR играют ключевую роль в распознавании структурных детерминант, типичных для различных инфекционных агентов (pathogen-associated molecular patterns, PAMP), и инициируют сигнальные каскады, приводящие к активации системы врожденного иммунитета; у человека известно 10 TLR рецепторов. Так, было показано влияние полиморфизмов rs3764880 (Met1Val) и rs3764879 (-129C/G) гена TLR8 и rs187084 (-1486T/C) гена TLR9 на клиническое течение ККГЛ: различия в частотах определенных генотипов по этим SNP обнаружены как между общей группой больных и контрольной группой, так и между пациентами с различным (тяжелым и легким) течением болезни и ее различными исходами [33]. S. Arslan и соавт. [34] проанализировали три SNP гена TLR7 (rs179008 (Gln11Leu), rs179009 (c.4-151A/G) и rs5741880 (IVS1 +1817G/T)) и пришли к выводу, что определенные генотипы, аллели, а также гаплотипы (AGG и AGT) по этим трем SNP ассоциированы с восприимчивостью к ККГЛ, тяжестью ее течения и смертностью от этого заболевания. Кроме того, при изучении возможной связи двух SNP гена TLR3 (rs3775290 (c.1377C/T) и rs3775296 (-7C/A)) с различными аспектами ККГЛ было выявлено, что частота гомозигот TT по SNP rs3775290 достоверно выше у больных ККГЛ, чем в контрольной группе, т.е. этот SNP также ассоциирован с восприимчивостью к ККГЛ в популяции Турции [35]. Наконец, была показана ассоциация генотипа AA по SNP rs11466645 (992T/A) гена TLR10 с восприимчивостью, а генотипа CC по SNP rs11096957 (720A/C) этого же гена с устойчивостью к ККГЛ [36].

Кроме генов, кодирующих TLR, были проанализированы еще несколько генов иммунного ответа. Так, было показано, что полиморфизмы rs28362491 (-94 ins/delATTG) гена NF-κB1 и rs696 (3’UTR-A/G) гена NF-κBIA могут быть факторами риска развития ККГЛ; эти гены относятся к семейству генов, кодирующих транскрипционный фактор NF-κB, который регулирует экспрессию сотен различных генов, в том числе генов иммунного ответа, клеточного цикла и апоптоза [37]. E. Akinci и соавт. показали, что в то время как одни аллели генов системы HLA являются фактором риска для развития тяжелой формы ККГЛ, другие HLA аллели ассоциированы с протективным эффектом относительно тяжелых форм ККГЛ [38]. Кроме того, был проанализирован вклад в восприимчивость к ККГЛ генов различных субтипов интерферона альфа (IFNA гены), представляющего собой первую линию защиты против вирусных инфекций. В результате было показано, что SNP rs1332190 (-1823A/G) гена IFNA1 и rs9298814 (Ile184Arg) гена IFNA17 могут играть важную роль в восприимчивости к ККГЛ [39]. Также была изучена возможная ассоциация делеции размером 32 п.н. в кодирующей части гена хемокинового рецептора CCR5 (гомозиготный вариант которого ассоциирован с невосприимчивостью к ВИЧ-1 инфекции) с предрасположенностью к ККГЛ; показано, что аллель с делецией может быть ассоциирован с резистентностью к ККГЛ в популяции Турции [40]. Наконец, была исследована возможная роль белка CCL2 (MCP-1), который относится к семейству C-C хемокинов и, связываясь с соответствующими рецепторами, способствует привлечению моноцитов, T-клеток и дендритных клеток к очагам воспаления, образовавшимся в результате повреждения ткани или инфекции; известно, что уровень белка MCP-1 повышен у пациентов с ККГЛ. Показана ассоциация генотипа AA и аллеля A по SNP rs1024611 (-2518A/G) в промоторной области гена CCL2 с развитием тяжелых форм ККГЛ, в то время как гетерозиготный генотип AG по этому SNP ассоциирован с устойчивостью к этому заболеванию [41].

Учитывая ограничения возможностей исследования генетики ККГЛ на человеке, за последние годы были созданы несколько перспективных линий мышей для идентификации генетических факторов хозяина, участвующих в формировании восприимчивости к ККГЛ. Так, например, было показано, что мыши-нокауты по гену STAT1 (signal transducer and activator of transcription factor 1) очень восприимчивы к ККГЛ, при этом инфицирование STAT1-нокаутных мышей вирусом ККГЛ приводило к индукции многих интерферон-индуцируемых генов, но наблюдалась задержка этого ответа по сравнению с мышами дикого типа [42]. Также было показано, что мыши, у которых отсутствует рецептор интерферона I типа (IFNAR), восприимчивы к ККГЛ (с летальным исходом), в отличие от мышей дикого типа [43]. Такие исследования на лабораторных животных полезны не только для выбора соответствующих генов-кандидатов для последующих исследований на человеке, но и для разработки эффективных лекарственных препаратов и вакцин.

Недостатками упомянутых выше работ по изучению наследственной восприимчивости к ККГЛ у человека являются зачастую небольшой размер изучаемых выборок, которые в некоторых случаях составляли менее 100 человек, а также то, что данные исследования были проведены только единожды (т.е. требуется их воспроизведение в независимых исследованиях). Кроме того, все работы по генетической предрасположенности к ККГЛ, проведенные к настоящему времени, ограничены популяцией Турции.

Лихорадка Ку

Лихорадка Ку вызывается облигатной внутриклеточной бактерией Coxiella burnetii, морфологически близкой к риккетсиям. Лихорадка Ку может протекать в форме острой инфекции и приводить к поражению органов дыхания (в том числе атипичной пневмонии) и печени, примерно в 5% случаев развивается хроническая инфекция. Заражение человека происходит преимущественно от сельскохозяйственных животных. Несмотря на то что контактный и воздушно-капельный пути являются основными путями передачи Coxiella burnetii человеку, трансмиссивный путь передачи (через клещей, в основном иксодовых) также возможен, хотя и является редким. Инфекция распространена повсеместно [1—4].

К моменту написания настоящего обзора известно несколько работ по выявлению генетических факторов риска развития лихорадки Ку. Как и в случае с ККГЛ (см. выше), все исследования по генетическому контролю развития лихорадки Ку у человека были сосредоточены только в одной стране (Нидерланды, где наблюдаются вспышки этого заболевания, начиная с 2007 г.). C. Wielders и соавт. исследовали возможную связь четырех SNP, локализованных в трех генах-кандидатах (участников иммунного ответа), с восприимчивостью к лихорадке Ку и развитием различных по степени тяжести симптомов заболевания в выборках двух популяций Нидерландов (образцы ДНК были собраны в разные годы вспышек заболевания). Были изучены SNP rs2430561 и rs1861493 гена интерферона-γ IFNG, rs1914408 гена STAT1 и rs2228570 гена рецептора витамина D (VDR). Обнаружена ассоциация SNP rs1861493 гена IFNG с развитием различных по тяжести симптомов лихорадки Ку только в одной из двух популяций; авторы полагают, что этот эффект связан с тем, что индивидуумы подверглись более высокой инфицирующей дозе C. burnetii в одной из популяций, и это могло нивелировать найденный эффект SNP гена IFNG [44]. Кроме того, была исследована возможная связь 24 SNP в 11 генах, кодирующих различные паттерн-распознающие рецепторы (pattern recognition receptors, PRR) и их адаптерные белки (TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, TLR8, MYD88, TIRAP, NOD2, ITGAV, ITGB3 и ITGAM), с развитием хронической лихорадки Ку. Показана ассоциация трех SNP, а именно rs5743611 (Arg80Thr) гена TLR1, rs2066847 (-/C, преждевременный стоп-кодон) гена NOD2 (кодирующего цитоплазматический рецептор, участвующий в распознавании бактериальных пептидогликанов) и rs4988453 (−938C>A) гена MYD88 (кодирующего адаптерный белок, участвующий в передаче сигналов от толл-подобных рецепторов), с риском развития хронической лихорадки Ку после инфекции C. burnetii [45]. Также обнаружено, что SNP rs7851696 (+6424G>T, Ala258Ser) гена FCN2 вносит вклад в формирование предрасположенности к пневмонии, вызванной C. burnetii; этот ген кодирует L-фиколин, который является важным активатором системы комплемента и может усиливать процесс фагоцитоза путем опсонизации [46]. A. Jansen и соавт. исследовали возможную роль матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinases, MMP) — цинк-зависимых эндопептидаз, разрушающих белки внеклеточного матрикса и принимающих участие во многих физиологических процессах, — в развитии хронической лихорадки Ку. В частности, они исследовали возможную ассоциацию 20 SNP в генах, кодирующих различные MMP и их тканевые ингибиторы (tissue inhibitors of MMP, TIMP), с развитием хронической лихорадки Ку; обнаружена ассоциация для двух SNP: rs11568818 (-180A/G) в промоторной области гена MMP7 и rs17576 (A/G, Gln279Arg) гена MMP9 [47]. Еще одно исследование в популяции Нидерландов показало связь развития хронической лихорадки Ку с двумя SNP (rs3212227 в 3’-нетранслируемой области и rs2853694 в промоторной области) гена IL12B [48]. Кроме того, все в той же популяции были исследованы 66 SNP 31 гена, играющих ключевую роль в процессах созревания фаголизосом, уничтожения бактерий и аутофагии, как потенциальные факторы риска развития хронической лихорадки Ку. В результате показано, что SNP rs13081864 гена RAB7A и rs3751143 гена P2RX7 ассоциированы с развитием хронической формы инфекции, в то время как SNP rs8682 гена RAB5A, rs1718119 гена P2RX7, rs1040747 гена MAP1LC3A и rs2245214 гена ATG5 могут обладать протективным эффектом [49]. Наконец, в недавнем исследовании показано, что SNP rs3751143 гена P2RX7 (который приводит к потере функции P2X7 рецептора и неэффективному уничтожению внутриклеточных организмов) ассоциирован с неудачной терапией при хронической лихорадке Ку, в то время как SNP rs7125062 гена MMP1 (который приводит к изменению экспрессии гена MMP1) ассоциирован с менее тяжелыми осложнениями, связанными с хронической лихорадкой Ку [50].

Известны всего две работы с использованием лабораторных животных по изучению генетической предрасположенности к лихорадке Ку. Так, R. Bastos и соавт. использовали модель Drosophila melanogaster для изучения факторов хозяина и бактерии, задействованных во время инфекции C. burnetii. Показана перспективность этой модели, а также выявлено, что в отсутствие гомолога фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF) у дрозофилы (Eiger) наблюдалась пониженная смертность мух от инфекции, что может указывать на потенциальную роль TNF в развитии лихорадки Ку и у человека [51]. Кроме того, было изучено, насколько отсутствие систем главного комплекса гистосовместимости классов I и II (MHC I и MHC II) влияет на восприимчивость лабораторных мышей к заражению C. burnetii. Показано, что как MHC I, так и MHC II вовлечены в контроль инфекции C. burnetii, при этом роль MHC I является более важной [52].

Гранулоцитарный анаплазмоз человека

ГАЧ вызывается мелкой грамнегативной внутриклеточной бактерией Anaplasma phagocytophilum, которая поражает гранулоциты, что снижает сопротивляемость организма и приводит к воспалительным процессам во многих внутренних органах. При этом в абсолютном большинстве случаев заболевание протекает в легкой форме и заканчивается выздоровлением, тяжелое течение встречается не более чем в 1—3% случаев (у лиц с ослабленной иммунной системой). Это заболевание было впервые отмечено в США в 1990 г. [53].

Проведено несколько исследований на животных (свиньях и мышах), которые в будущем могут помочь идентифицировать соответствующие генетические факторы у человека. Продемонстрировано, что дикие свиньи (Sus scrofa) восприимчивы к A. phagocytophilum, но способны активировать врожденный иммунный ответ, фагоцитоз и аутофагию, что может быть причиной низкой распространенности этого патогена у свиней. В частности, показано, что инфекция A. phagocytophilum приводит к повышению активности генов IL1RAPL1, TCR-alpha, TSP-4 и GJA1 [54]. Также показано, что Nod-подобные рецепторы (Nod-like receptors, NLR), которые, как и Toll-подобные рецепторы, относятся к патоген-распознающим рецепторам, участвуют в распознавании A. phagocytophilum врожденной иммунной системой при инфекции у нокаутных мышей. Более того, NLR может эффективно вызывать сильный Th1-опосредованный иммунный ответ [55]. Кроме того, выявлено, что иммунный ответ при инфекции A. phagocytophilum — сложный и многостадийный процесс, при этом на ранних этапах инфекции IL-12/23p40-зависимый механизм играет важную роль, хотя сам по себе недостаточен для того, чтобы полностью элиминировать возбудителя ГАЧ из организма хозяина [56]. W. Naimi и соавт. продемонстрировали различную восприимчивость самцов и самок мышей к инфекции A. phagocytophilum: самцы оказались более восприимчивыми к инфекции, что выражается в увеличении количества инфицированных нейтрофилов у них. Известно также, что более высокая заболеваемость ГАЧ наблюдается у мужчин [57].

Моноцитарный эрлихиоз человека

МЭЧ вызывается эрлихиями, а именно Ehrlichia chaffeensis, Ehrlichia muris. Размножение эрлихий после попадания в организм человека происходит в моноцитах. Течение заболевания варьирует от бессимптомной до тяжелой формы — могут развиваться симптомы поражения печени, сердечно-сосудистой и нервной систем. При несвоевременном лечении прогноз может быть неблагоприятным [1].

Генетическая предрасположенность к МЭЧ на настоящий момент была изучена только у лабораторных животных. Так, было показано, что у мышей C57BL/6 иммунные механизмы ответа при инфицировании эрлихиями включают такие факторы, как CD4, TNF-α, IL-12, IL-10, IFN-γ [58]. В другой работе с использованием мышей было показано, что TLR2 и Nod2 также являются факторами организма хозяина, влияющими на его предрасположенность к МЭЧ [59]. Также на мышах показана важная роль естественных киллеров (NK-клетки) в защитных реакциях против эрлихий [60]. Кроме того, в работе с использованием Drosophila melanogaster в качестве модели высказана гипотеза, что продукт гена UCK2 (уридин-цитидин киназа 2) влияет на репликацию E. chaffeensis [61].

Заключение

В данном обзоре обобщены имеющиеся сведения о генетических маркерах предрасположенности человека и лабораторных животных к различным инфекциям, передающимся иксодовыми клещами. По сравнению с рядом других инфекционных заболеваний (СПИД, туберкулез, малярия, гепатиты C и B и др.), гены предрасположенности к инфекциям, передающимся клещами, изучены в меньшей степени, и сведения о них зачастую немногочисленны и разрозненны. Так, для таких заболеваний, как КЭ, ИКБ, ККГЛ, лихорадка Ку, генетический контроль их развития изучен в большей степени, в то время как для таких заболеваний, как ГАЧ и МЭЧ, есть только отдельные работы по этой тематике (в основном на лабораторных животных). При этом для некоторых инфекций, передающихся клещами, генетическая восприимчивость/резистентность к ним на данный момент вообще не изучена. Следует отметить, что общими недостатками (ограничениями) уже проведенных исследований часто являются относительно небольшой размер изученных выборок (пациентов и контрольной) и отсутствие воспроизведения полученных результатов в независимых исследованиях. Кроме того, для некоторых инфекций работы, проведенные к настоящему времени на человеке, ограничены всего одной исследованной популяцией. Поэтому дальнейшее изучение проблемы на выборках большего размера представляется целесообразным. В перспективе идентификация генов, участвующих в формировании предрасположенности человека к той или иной инфекции, передающейся клещами, важна для лучшего понимания механизмов взаимодействия между инфекционным агентом и хозяином при инфекции (и соответственно патогенеза заболевания), а также для выявления групп повышенного риска развития определенной инфекции.

Финансирование работы. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований в рамках научного проекта №19-115-50232.

Funding. The reported study was funded by RFBR, project number 19-115-50232.

Соблюдение этических стандартов. Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием людей или животных в качестве объектов исследований.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.