Несмотря на глобальное снижение онкологической заболеваемости (современный уровень не превышает ¹/₄ от показателей 50-х годов XX века), на долю рака желудка приходится около 10% общего числа злокачественных новообразований. В последние годы в мире регистрируется около 800 000 новых случаев рака желудка. В Российской Федерации рак желудка занимает пятое место в структуре онкологической заболеваемости. Поздняя диагностика и неудовлетворительные результаты лечения приводят к тому, что летальность больных в течение года с момента установления диагноза остается очень высокой и в 2010 г. составила 53,3% [1].

Несмотря на то что хирургическое лечение рака желудка, а также многочисленные попытки применения различных вариантов адъювантных воздействий с целью увеличения его эффективности насчитывают уже не один век, проблема успешного лечения данной патологии остается весьма далекой от своего разрешения [2]. Рандомизированные исследования и метаанализы, результаты которых были опубликованы в последние годы, показывают, что оптимальным объемом вмешательства на желудке и лимфатических коллекторах в настоящее время и в обозримом будущем является гастрэктомия или субтотальная резекция желудка D2 [3—5]. Вместе с тем вопросы безопасности и воспроизводимости данного объема оперативного вмешательства, а также возможность и целесообразность его сочетания с различными вариантами неоадъювантной и адъювантной терапии продолжают оставаться предметом дискуссии.

Целью настоящей работы явился анализ непосредственных результатов лечения, а также факторов прогноза развития рецидивов и метастазов у больных раком желудка, оперированных с лимфодиссекцией D2 в МРНЦ за последние 10 лет.

С 2002 по 2011 г. хирургическое лечение с лимфодиссекцией D2 было выполнено 220 больным, причем 114 больных были оперированы в течение последних трех лет. Соотношение мужчин и женщин было приблизительно равным; возраст больных варьировал от 20 до 80 лет, составив в среднем 60 лет. Осложнения основного заболевания были выявлены у 60% больных, преобладали анемия и стеноз выходного отдела желудка. Более чем в половине случаев имелась выраженная клинически значимая сопутствующая патология сердечно-сосудистой, бронхолегочной и эндокринной систем. У 17 (7,7%) больных были диагностированы полинеоплазии, в том числе у 7 синхронные. Среди вторых опухолей преобладали новообразования мочевыводящей системы (7случаев) и желудочно-кишечного тракта (6). По поводу всех вторых опухолей было проведено радикальное лечение в соответствии с их локализацией и морфологическим строением.

По локализации преобладали опухоли нижней (73 больных) и средней (65) третей желудка; весьма часто имело место субтотальное (49) и тотальное (10) поражение органа. В большинстве случаев (142 больных — 65%) опухоль была представлена низко- и недифференцированным раком, в том числе в 22% — перстневидно-клеточным раком. У 46 больных имел место ранний рак желудка (поражение слизистого слоя — 20, подслизистого слоя — 26). Наиболее часто опухоль прорастала за пределы серозной оболочки (82 больных). Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов морфологически подтверждено у 105 (48%) больных. Отдаленные метастазы выявлены у 6 больных: поражение брюшины — у 3, печени — у 1, яичников — у 1, парааортальных лимфатических узлов — у 1. Распределение больных по стадиям опухолевого процесса представлено в табл. 1;

Оперативные вмешательства в объеме гастрэктомии выполнены у 143 больных, дистальной субтотальной резекции — у 74, проксимальной субтотальной резекции — у 2 больных. Во всех случаях объем лимфодиссекции соответствовал D2. Комбинированные операции произведены у 32 больных, из них спленэктомия — у 15 больных. Непрерывность желудочно-кишечного тракта после гастрэктомии восстанавливали формированием двухрядного пищеводно-кишечного анастомоза конец в бок с межкишечным соустьем по Ру; после дистальной субтотальной резекции желудка — позадиободочного гастроэнтероанастомоза с межкишечным соустьем по Брауну; после проксимальной субтотальной резекции желудка — погружного эзофагогастроанастомоза.

В работе применяли классификацию ТNМ (7 издание, 2009 г.) и Японскую классификацию рака желудка (третье английское издание, 2011 г.). Для статистической обработки использовали лицензионный биомедицинский пакет Prism 3 «GraphPad Software, Inc.», США). Достоверность различий между показателями оценивали с помощью точного критерия Фишера и критерия χ2, использовали двусторонний тест. Различия считали достоверными при р<0,05.

У 206 (94%) больных послеоперационный период протекал гладко. Ранние послеоперационные осложнения имели место у 13 (6%) больных: пневмония (2 случая), плеврит (2), тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии (1), инфаркт миокарда (1), острая коронарная недостаточность (1), панкреатит (1), нагноение лапаротомной раны (1), подкожная эвентерация (1), спаечная тонкокишечная непроходимость (3). В последних 4 случаях (1,8% по отношению ко всем операциям) были выполнены повторные оперативные вмешательства: ушивание раны передней брюшной стенки, рассечение спаек. Считаем необходимым обратить внимание на отсутствие таких грозных осложнений, как несостоятельность швов анастомозов и культи двенадцатиперстной кишки, а также панкреонекроза, которые до настоящего времени, по данным разных авторов, наблюдаются у 2—6% больных. В раннем послеоперационном периоде умер 1 больной, летальность составила 0,45%. Больной Б., 65 лет, диагноз: рак антрального отдела желудка pT2N2M0G2, скончался через 6 ч после дистальной субтотальной резекции желудка от острой коронарной недостаточности (диагноз был подтвержден при аутопсии). За последние три года при выполнении 114 оперативных вмешательств с лимфодиссекцией D2 летальных исходов не было. При этом следует отметить, что структура оперативных вмешательств на желудке существенно изменилась: если в 2002—2008 гг. количество гастрэктомий и субтотальных резекций было практически равным — 56 и 50, то в 2009—2011 гг. это соотношение составило 88 и 26 (77 и 23%), различие статистически достоверно (р=0,0002).

Таким образом, в настоящее время основным объемом оперативного вмешательства по поводу рака желудка является гастрэктомия D2.

Метастазы в регионарных лимфатических узлах были выявлены у 105 (48%) больных. При раннем (рТ1а—b) раке желудка частота лимфогенного метастазирования составила 13%. Далее она закономерно возрастала с увеличением глубины инвазии в стенку желудка, превысив 70% при прорастании опухоли за пределы серозной оболочки; различие по категории pN в зависимости от категории pT статистически значимо (p<0,0001). В целом частота метастазов в лимфатических узлах увеличивалась в 2 раза и более с инвазией опухоли в каждый последующий слой стенки желудка (табл. 2).

Метастазы в лимфатических узлах чревного ствола и его ветвей были выявлены у 25% больных, в том числе у каждого третьего больного при прорастании опухоли в субсерозный и серозный слои. Отмеченная выше динамика увеличения их частоты с увеличением глубины инвазии опухоли в стенку желудка сохранялась, однако существенных различий при прорастании субсерозного слоя и серозы не было (33 и 37%). Тем не менее различие по категории рТ также было значимым с высокой степенью статистической достоверности (p<0,0001).

Таким образом, применение лимфодиссекции D2 показывает высокую частоту лимфогенного метастазирования, в том числе во второй коллектор лимфооттока, особенно при прорастании опухоли за пределы субсерозного слоя, что позволяет считать меньший объем вмешательства нерадикальным.

За период наблюдения рецидивы и метастазы, а также их основные характеристики (время развития, локализация, распространенность) были установлены у 37 больных. Основными методами диагностики рецидивов и метастазов были УЗИ, СКТ, МРТ, радионуклидные исследования, эндоскопия, лапароскопия, пункционная биопсия, релапаротомия, аутопсия. Сроки выявления рецидивов и метастазов варьировали от 2 до 54 мес, в среднем 15,5 мес. В сроки до 1 года они были диагностированы у 20 больных, от 1 до 3 лет — у 15, более 3 лет — у 2 больных (табл.3).

Изолированные рецидивы: локальный (внутрипросветный), а также регионарный (в мягких тканях зоны чревного ствола) с морфологическим подтверждением были диагностированы у 1 больного каждый. У абсолютного большинства больных (35) были выявлены отдаленные метастазы. Среди них преобладал канцероматоз брюшины (23 больных), в том числе в сочетании с поражением яичников (4). Гематогенные метастазы развились у 11 больных, при этом имело место поражение печени (7), костей скелета (3), легких (1). Только в одном случае было зарегистрировано сочетание перитонеальных и гематогенных метастазов.

Факторный анализ показал, что больные, у которых развивались перитонеальные и гематогенные метастазы, имели существенные различия клинико-морфологических параметров. Так, в структуре развития метастазов (37 больных) поражение брюшины было значительно чаще по сравнению с гематогенными метастазами при инвазии опухоли в серозную оболочку и окружающие органы (57 и 18%), при тотальном поражении желудка (22 и 0%), при перстневидно-клеточном и недифференцированном раке (57 и 18%); все различия близки к границе статистической значимости (р=0,055—0,065). В то же время частота поражения регионарных лимфатических узлов не различалась (65 и 64%); поражение лимфатических узлов второго коллектора было чаще у больных с гематогенными метастазами (55 и 35%). Однако различие в связи с малым количеством наблюдений статистически недостоверно (р=0,45). Также весьма важным фактором развития обоих видов метастазов было субциркулярное и циркулярное поражение желудка опухолью, имевшее место в 73—83% случаев.

У единственной больной с синхронными метастазами по брюшине, в печени и легких имелось сочетание описанных выше факторов прогноза: прорастание опухоли в серозную оболочку (рТ4а), множественные метастазы в регионарных лимфатических узлах (pN3а), в том числе в трех лимфатических узлах левой желудочной и общей печеночной артерий, наличие умереннодифференцированной аденокарциномы с субциркулярным поражением желудка.

Таким образом, частота развития изолированного локального и регионарного рецидивов была исключительно низкой. Преобладают отдаленные метастазы, среди которых доминирует канцероматоз брюшины. Сочетание клинико-морфологических параметров является достоверным фактором прогноза путей метастазирования.

В последние годы в ведущих клиниках хирургическое лечение рака желудка с лимфодиссекцией D2 сопровождается следующими показателями течения раннего послеоперационного периода: послеоперационная летальность составляет 0—7%, послеоперационные осложнения развиваются у 16—29% больных (в том числе несостоятельность швов анастомозов — у 0—5%, абсцесс брюшной полости и перитонит — у 2—6%); релапаротомии выполняются у 3—5% пациентов [2, 3, 6—8]. В популяционном исследовании 2010 г., проведенном в ряде Европейских стран, показатель послеоперационной летальности был существенно выше и варьировал от 5,2—6,4% (Италия, Франция, Англия) до 11—16% (Испания, Голландия, Словения, Польша) [10]. В опубликованном анализе [11] 30-дневная летальность после выполнения более чем 9000 гастрэктомий и резекций желудка в странах Северной Европы составила 3,5—6,9%. Таким образом, полученные нами результаты (летальность — 0,45%; частота осложнений — 6%, в том числе отсутствие несостоятельности швов анастомозов, абсцессов брюшной полости и панкреонекроза; количество релапаротомий — 1,8%) вполне соотносятся, а во многих случаях и превосходят данные отечественных и зарубежных хирургических и онкологических центров. Многие авторы [7—9] подчеркивают исключительную важность специализации и накопления хирургического опыта в снижении показателей послеоперационной летальности и осложнений, а также выполнения операций по поводу рака желудка в многопрофильных хорошо оснащенных учреждениях.

Наши данные о частоте лимфогенного метастазирования при выполнении лимфаденэктомии D2 с учетом достаточно большого числа больных раком желудка ранних стадий вполне соотносятся с аналогичными показателями ведущих отечественных и зарубежных клиник [6, 12, 13]. Так, по данным М.И. Давыдова и соавт., А.Ф. Черноусова и соавт. [13], основанных на значительном количестве собственных наблюдений, а также анализе мировой литературы, частота поражения лимфатических узлов 2-го коллектора составляет 23—26% (в нашем исследовании — 25%). В целом совпадает и динамика увеличения частоты их поражения с увеличением категории рТ. Так, при прорастании опухоли в серозную оболочку частота метастатического поражения лимфатических узлов чревного ствола и его ветвей, по данным разных авторов, составляет 31—42% (в нашем исследовании — 37%).

Таким образом, для уточняющей диагностики распространенности лимфогенного метастазирования рака желудка ценность применения лимфодиссекции D2 сомнений не вызывает. В отношении ее лечебной значимости и влияния на отдаленные результаты лечения все не так однозначно. Об этом свидетельствуют как продолжающиеся рандомизированные Европейские исследования D1 против D2 [4], так и попытки ответить на вопрос, может ли адъювантная химиолучевая терапия быть ее альтернативой [14]. Совершенно очевидно, что расширение объема лимфодиссекции не может привести к увеличению показателя выживаемости у всех больных раком желудка, особенно при высоком риске раннего имплантационного метастазирования [15]. Более того, она может способствовать диссеминации раковых клеток в брюшной полости [16].

Изучение закономерностей развития рецидива рака желудка является ключевым моментом как в плане оценки возможностей хирургического лечения, так и разработки оптимальных схем адъювантной терапии. Поскольку оперативное вмешательство, включая лимфодиссекцию, является методом локорегионарного воздействия, основным показателем качества их выполнения является именно данный вид контроля. Мы полностью разделяем мнение В.И. Чиссова и соавт. [12], С.Н. Нереда и соавт. [15] о том, что развитие отдаленных метастазов связано в первую очередь с клинико-морфологическими характеристиками опухолевого процесса, а не с видом и объемом хирургического лечения. Данные относительно преимущественного влияния биологических особенностей перстневидно-клеточного и недифференцированного рака желудка на закономерности метастазирования были получены в МРНЦ и ранее опубликованы [17, 18].

Из 220 оперированных больных и 37 зарегистрированных случаев прогрессирования опухоли только у 1 больного имел место локальный рецидив и у 1 больного — регионарный рецидив. У 35 больных были выявлены отдаленные метастазы, из которых более ²/₃ составили случаи канцероматоза брюшины. По данным ведущих отечественных и зарубежных авторов, количество локорегионарных рецидивов в настоящее время составляет 16—20% [2, 7, 8, 12]. Исключительно низкая частота развития изолированных локальных и регионарных рецидивов в нашем исследовании мы связываем с двумя основными причинами: выполнением адекватного объема хирургического вмешательства на желудке и на лимфоколлекторах; ранней манифестацией отдаленных метастазов, прежде всего перитонеальных, у больных местно-распространенным, низко- и недифферецированным раком желудка. В последнем случае выявление регионарного рецидива крайне затруднительно и не имеет практического значения.

Таким образом, основной задачей проводимых во всем мире клинических исследований является разработка оптимальных схем неоадъювантной и адъювантной терапии, направленной на профилактику развития отдаленных метастазов, в том числе вызванных диссеминацией раковых клеток во время оперативного вмешательства [14, 19—21]. Так, в рамках рандомизированного исследования T. Kim и соавт. [20] показали, что адъювантная химиолучевая терапия по сравнению с химиотерапией после гастрэктомии D2 способствует статистически достоверному улучшению безрецидивной выживаемости больных раком желудка III стадии. Перспективным направлением является и разработка неоадъювантной терапии, целью которой, кроме системного воздействия, являются регрессия первичной опухоли и регионарных метастазов и достижение увеличения R0 резекций [21].

В настоящее время основным объемом оперативного вмешательства по поводу рака желудка является гастрэктомия D2, которая в специализированных центрах может выполняться с низкими показателями послеоперационных осложнений и летальности. Применение лимфодиссекции D2 показывает высокую частоту лимфогенного метастазирования, в том числе во второй коллектор лимфооттока, особенно при прорастании опухоли за пределы субсерозного слоя. Адекватный объем оперативного вмешательства на желудке и лимфоколлекторах приводит к низкой частоте развития изолированного локального и регионарного рецидивов. В структуре прогрессирования рака желудка преобладают отдаленные метастазы, среди которых доминирует канцероматоз брюшины. Для повышения показателей резектабельности, локорегионарного контроля и профилактики развития отдаленных метастазов необходимо оптимальное сочетание адъювантного системного (химиотерапия, таргетная терапия) и локального (лучевая терапия) воздействия.