Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у женщин. В настоящее время в России ежегодно регистрируют более 50 000 новых случаев РМЖ (59 037 — 2012) и более 23 000 смертей (23 936 — 2012) [1]. В большинстве развитых стран научные и практические достижения в области ранней диагностики и лечения позволили сократить смертность от РМЖ, что обусловлено увеличением диагностики начальных стадий. Сегодня можно определить прогноз заболевания, чувствительность к разным видам терапии.

Исторически РМЖ рассматривали как единое заболевание. Развитие науки позволило вначале выделить в отдельную группу гормонозависимые опухоли, затем разделили опухоли по HER2-статусу, а далее выделили опухоли, не имеющие практически ни одного из трех маркеров: рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП) и гиперэкспрессии HER2-рецепторов. В зависимости от выделения той или иной отдельной подгруппы РМЖ меняются и подходы к лечению.

Стволовые клетки в молочной железе способны к самообновлению и под влиянием гормонов и стромально-эпителиальных взаимодействий могут активно размножаться, дифференцироваться во время беременности и особенно в период лактации (чем объясняют защитную/противоопухолевую роль вскармливания) и, напротив, подвергаться апоптозу при инволюции молочных желез. Стала очевидна значимость стволовых клеток эпителия молочных желез в качестве важной мишени, подвергающейся локальному и системному воздействию с самых ранних этапов онтогенеза. Динамизм в молочной железе при гормональном воздействии в ходе беременности, лактации и инволюции, как полагают, имеет своим источником три клеточных линии, формируемых на базе стволовых клеток: миоэпителиальные или базальные (наружные) клетки протоков и альвеол, люминальные (внутренние) клетки протоков и альвеолярные клетки, синтезирующие белки молока.

За стволовыми клетками признают роль материального субстрата маммарного канцерогенеза (включая все гормонозависимые варианты). Так, РМЖ у носительниц мутаций ВRСА1 зачастую не только РЭ-негативен, но и, преимущественно (хотя иногда это оспаривают), ведет свое происхождение от стволовых клеток базального типа, что может иметь отношение и к предрасположенности в данном случае к прогенотоксическому варианту гормонального канцерогенеза.

При анализе так называемого генетического профилирования ткани маммарных карцином с помощью microarray-анализа комплементарной ДНК в опухолевом материале оценивали экспрессию нескольких тысяч биологически значимых генов, обработка которой привела к выделению нескольких наиболее типичных и различающихся между собой вариантов [2].

Классификация подтипов базируется на следующих принципах: клетка-прародительница (люминальный или базальный эпителий); присутствие или отсутствие в опухоли стероидных рецепторов и рецепторов HER2/neu (ЕrbB-2) — рецепторной тирозинкиназы, входящей в семейство эпидермального фактора роста; пролиферативный потенциал; наличие или отсутствие цитокератина 5/6, характерного для базальных клеток. Подобное подразделение на типы, не достигнув пока уровня стандартной процедуры в медицинской практике, находит отражение в особенностях течения заболевания. Так, люминальный подтип, А характеризуется наилучшим прогнозом, наиболее высокой выживаемостью больных и достаточно низкой частотой возврата заболевания и, напротив, тройной негативный РМЖ отличается большой злокачественностью, агрессивным течением заболевания и неудовлетворительным ответом на стандартную терапию. Люминальный подтип В ближе в этом отношении к люминальному подтипу А, а подтип с гиперэкспрессией НЕR2 — к тройному негативному [3].

Тройной негативный РМЖ, частота которого составляет 10—24%, в последние годы является одним из наиболее изучаемых подтипов в связи с агрессивностью клинического течения и незначительным числом молекулярных мишеней. Молекулярно-генетический анализ РМЖ с тройным негативным фенотипом показал, что только 70% таких опухолей являются базальноподобными, остальные 30% представляют собой другие биологические подтипы [4]. Кроме базальноподобного рака, который по гистологическому строению обычно принадлежит к низкодифференцированному протоковому, ряд опухолей молочной железы с более благоприятным прогнозом относят к негативному фенотипу.

Л.Г. Жукова [5] к благоприятным морфологическим подтипам относит апокринный, медуллярный, метапластический, аденокистозный, аденоплоскоклеточный и фиброматозный РМЖ. Выделен новый агрессивный молекулярно-генетический подтип тройного негативного РМЖ — сlaudin-low, что еще раз свидетельствует о гетерогенности даже в данной подгруппе. Опухоли этого подтипа характеризуются низким уровнем ERBB2, ESR1 и белков межклеточной адгезии (сlaudin 3,4, 7 и Е-кадгерин). Такая молекулярно-биологическая характеристика предполагает крайне низкий уровень доступности для лекарственного воздействия вследствие практического отсутствия мишеней [4].

Следует отметить, что понятие «тройной негативный» и «базальноподобный» не являются тождественными. В основе агрессивного фенотипа базальноподобных опухолей лежит генотип, предполагающий происхождение опухолевых клеток из наименее дифференцированных (возможно, стволовых) клеток. В клетках базальноподобного РМЖ экспрессированы многие гены, продукты которых обеспечивают типичные характеристики злокачественно трансформированных клеток (подавление апоптоза, высокий уровень неконтролируемой пролиферации и миграции, способность к инвазии), а экспрессия ЕR и ERBB2 — минимальна. Большинство базально-клеточных РМЖ обладают тройным негативным фенотипом, однако 5% этих опухолей экспрессируют ER и PR, а 6—12% — HER2/neu. И базальноподобный, и тройной негативный РМЖ часто относят к протоковой аденокарциноме низкой степени дифференцировки с высоким митотическим индексом и метастатическим потенциалом; с наличием центрального некроза или фиброза и лимфоцитарной инфильтрации. Поиск надежных биомаркеров базальноподобного рака продолжается; в качестве таковых (кроме отсутствия экспрессии ER и HER2/neu) были предложены ЕGFR, NGFR, c-KIT, p63, цитокератины (СК) 5/6 и 8/18, виментин, ламинин, нестин, остеонектин, кавеолин-1. Однако единый диагностический стандарт пока не разработан [6, 7].

В результате исследований, проведенных в течение последних 5 лет, тройной негативный РМЖ представляет собой гетерогенную группу, к которой до недавнего времени относили базальноподобные опухоли. Однако Yamomoto и соавт. разделили данный тип на 2 подтипа: истинно базальноподобный и небазальноподобный. Базальноподобный рак характеризуются агрессивным течением и в то же время высокой чувствительностью на проведение химиотерапии. Небазальноподобный рак, хотя и имеет тройной негативный статус, нередко представлен редкими формами РМЖ (медуллярный, аденокистозный и т. д.) и проявляется более низкой эффективностью к проводимой химиотерапии, а в некоторых случаях и отсутствием ответа на нее [8].

Таким образом, для тройного негативного подтипа РМЖ характерны: возраст моложе 40 лет, часто большой размер опухолевого узла, низкая продолжительность жизни, более высокий риск развития органных метастазов (легкие, печень).

Часто выявляют высокий пролиферативный индекс (средние значения Кi-67 — более 40%), больные часто являются носителями мутации BRCA1, чем BRCA2. У 10% больных с тройным негативным РМЖ выявляется мутация BRCA1, при этом 80% больных с мутацией BRCA1 относятся к трижды негативному подтипу.

А. Кurian и соавт. (2010) подтвердили, что пик обнаружения люминальных новообразований приходится на женщин в возрасте старше 70 лет (порядка 32—35% опухолей такого рода против 20—23% в возрасте 50—59 и 60—69 лет). HER2 и тройные негативные карциномы, как отмечали и ранее, характеризовались пиком в интервале 40—59 лет. Несмотря на вариабельность (от этнического фактора и возрастного периода), складывается впечатление, что риск развития люминальных карцином (как А, так и В) повышается у женщин, не имевших родов, а также при наступлении менопаузы в возрасте старше 53—55 лет и может снижаться при длительном вскармливании, превышающем 6 мес. Менархе ранее 13 лет сопряжено со случаями РМЖ, характеризующимися гиперэкспрессией HER2+, но, в отличие от ранее высказывающейся точки зрения, не повышал, а снижал риск возникновения тройных негативных карцином. При тройном негативном РМЖ отсутствие родов в анамнезе не влияет на степень риска. Возраст при первых родах старше 30 лет, по недавним наблюдениям, мало связан с риском люминальных или тройных негативных новообразований, но повышает риск развития HER2+ РМЖ.

Базальноподобный тип чаще всего встречают у афроамериканок в пременопаузе (39%) по сравнению с афроамериканками в постменопаузе (14%) и неафриканками (16%) в данной популяции. Как известно, опухоли при этом типе РМЖ растут и распространяются быстрее и чаще приводят к фатальному исходу, нежели другие. Высокая распространенность базальноподобного типа РМЖ и несколько меньшая люминального А-типа отчасти объясняет более высокую смертность среди молодых афроамериканок.

В исследовании 2010 г. изучено распределение молекулярных подтипов инвазивного РМЖ у коренных жительниц Западной Африки, для чего оценено 507 микропрепаратов опухолей, полученных от женщин, родившихся в Нигерии и Сенегале. Установлено, что примерно в 75% случаев РМЖ не экспрессировал рецепторы гормонов и более чем у 50% больных определялся базальный или неклассифицированный тройной негативный подтип.

В другом исследовании также подтвержден вывод о высоком риске РМЖ с тройным негативным фенотипом на основании анализа 581 женщины афроамериканского происхождения, 1008 белых американок и 75 пациенток из Ганы. Наибольшая частота РМЖ с тройным негативным фенотипом выявлена у женщин из Ганы (82%), наименьшая — у белых американок (16%), у афроамериканок частота была промежуточной — 26%. Сходные данные были получены при РМЖ, не экспрессирующего РЭ: его доля составила 76% у женщин из Ганы, 36% у афроамериканок и 22% у белых американок [3].

В отдельных работах показан характер метастазирования того или иного основного биологического подтипа РМЖ.

H. Кеnnecke и соавт. [9] определили связь молекулярных подтипов РМЖ с локализацией метастазов, а также оценили результаты лечения. В исследование включили больных ранним РМЖ, диагностированным в 1986—1992 гг., общее число наблюдений составило 3726 женщин. Ткани первичных опухолей были извлечены из архивных блоков и разделены на группы. Иммуногистохимическое исследование (стандартный стрептавидин-биотиновый метод с диаминобензидиновым хромогеном) проводили для обнаружения РЭ, РП, рецепторов HER2, Кi-67, рецептора эпидермального фактора роста (ЕGFR) и цитокератина (СК) 5/6. РЭ- и РП-позитивным считали материал при окрашивании любого количества ядер (например, ≥1%), а HER2-позитивным — если степень иммуногистохимической окраски соответствовала 3+; при выраженности 2+ требовалось подтверждение с помощью флюоресцентной гибридизации in situ (≥2,0). Образцы тканей, содержащие менее 50 опухолевых клеток, признавали непригодными для оценки и исключали из анализа.

В исследовании отдаленными метастазами считали рецидив заболевания за пределами ипсилатеральной молочной железы, грудной стенки или регионарных лимфатических узлов. Отдаленные метастазы РМЖ разделили на следующие категории: головной мозг (включая сосудистые сплетения желудочков, ЦНС, гипофиз, мозговые оболочки и лобный синус), печень, легкие (включая раковый лимфангит), кости (включая костный мозг), отдаленные лимфатические узлы (кроме ипсилатеральных подмышечных, надключичных или внутренних грудных), плевра или брюшина (включая асцит, поражение сальника, плевральный выпот и карциноматоз брюшины), другие (включая кожу за пределами молочной железы и грудной стенки, яичники, спинной мозг, глаза, сердце, другие органы, кроме перечисленных) и неизвестные (отдаленные метастазы присутствуют, но локализация не уточнена).

Из 3726 больных у 44% выявлен люминальный, А РМЖ, у 24% — люминальный В, у 6,5% — люминальный HER2, у 7,1% — HER2+, у 9,8% — базалоидный и у 8,5% — небазалоидный с туморнекротическим фактором (ТНФ). Медиана наблюдений составила 14,8 года. Женщины с люминальными опухолями были старше, чем с HER2+ и базалоидными РМЖ (р<0,001). В большинстве опухолей (кроме люминальных А), по данным гистологического исследования, обнаружен инвазивный протоковый рак III степени злокачественности, особенно базалоидный (86,4%). Тамоксифен принимали 56, 63 и 67% пациенток с люминальным А, люминальным В и люминальным HER2+ РМЖ соответственно; около 1/3 женщин с РЭ-негативными опухолями получали гормональную терапию. Адъювантную химиотерапию получали 48, 41, 43 и 53% пациенток с базалоидным, небазалоидным РМЖ с ТНФ, люминальным HER2+ и HER2+ соответственно.

Десятилетняя выживаемость в подгруппах статистически различалась (р<0,001). Она составила 70% у больных люминальным, А РМЖ, 54,4% — люминальным В, 46,1% — люминальным HER2+, 48,1% — HER2+, 52,6% — базалоидным и 62,6% — небазалоидным с ТНФ. Медиана продолжительности жизни с момента выявления первого отдаленного метастаза также статистически различалась; самая большая была отмечена при люминальном, А РМЖ — 2,2 года, люминальном В — 1,6 года, люминальном HER2+ — 1,3 года, HER2+ — 0,7 года, базалоидном — 0,5 года и небазалоидном с ТНФ — 0,9 года. Имелись различия и во времени появления рецидива: практически все рецидивы базалоидного, небазалоидного РМЖ с ТНФ и HER2+ возникали в первые 5 лет. Рецидивы люминального РМЖ (в том числе HER2+) выявляли и через 5—15 лет. К 15 годам частота отдаленных метастазов люминальных В и базалоидных опухолей сравнялась.

Низкий риск метастазирования в головной мозг имели люминальный, А (2,2%) и люминальный В (4,7%) подтипы. HER2+ и люминальный HER2+ РМЖ характеризует высокая частота поражения головного мозга, печени, костей и легких. Базалоидные опухоли часто метастазируют в головной мозг, легкие, кости и отдаленные лимфатические узлы — 10,9, 18,5, 16,6 и 17,2% соответственно и довольно редко в печень — 9,3%.

Таким образом, многофакторный анализ продемонстрировал неодинаковый характер метастазирования у разных подтипов, не зависящий от стандартных клинико-морфологических факторов. Наблюдения показали влияние типа РМЖ на процесс метастазирования, что имеет клиническое значение. Предшествующие исследования показали значимые различия в сроках отдаленного рецидивирования, для РЭ-негативных опухолей характерно раннее метастазирование, а для РЭ-позитивных — позднее, более чем через 5 лет.

Кумулятивная частота метастазов в костях при люминальном В, люминальном HER2+ и HER2+ подтипах раннего РМЖ превысила 30%, т. е. кости являются самой частой мишенью отдаленного метастазирования. После начала широкого применения бисфосфонатов при раннем РМЖ характер метастазирования может измениться. Влияние бисфосфонатов не ограничено костями; они снижают частоту рецидивов другой локализации. Также авторы считают, что рутинное применение бисфосфонатов показано женщинам с нормальной костной плотностью, принимающих гормоны (ингибиторы ароматазы), т. е. для профилактики остеопороза [9].

По данным Д.А. Карселадзе [10], у 88 пациенток с тройным негативным РМЖ в период наблюдения 1996—2008 гг., выявлены следующие закономерности: встречается в возрастном интервале 41—60 лет, клинически преимущественно РМЖ I—II стадии (60,2%), склонность к раннему обширному гематогенному метастазированию, в том числе и в головной мозг (4,6%). Больные с тройным негативным РМЖ имеют более отягощенный семейно-наследственный онкологический анамнез как по материнской, так и по отцовской линии. При тройном негативном РМЖ у 12,5% больных развивается двусторонний процесс, чаще метахронный. Тройной негативный фенотип выявляют во всех как синхронных, так и метахронных опухолях, развивающихся через 10—16 лет после удаления первого новообразования. С позиций традиционных гистологических классификационных схем тройной негативный РМЖ — это гетерогенная группа опухолей, которая представлена самыми разнообразными микроскопическими структурами от инвазивного протокового до медуллярного рака с лимфоидной стромой. Большинство этих опухолей имеет низкую степень дифференцировки (75,7%).

По данным Д.Д. Пака и соавт. [2], первое место по частоте рецидивов после органосохраняющих операций на молочной железе занимает HER2-подтип РМЖ (10%), второе место — тройной негативный РМЖ (6,1%), третье место —люминальный, А подтип (4,7%).

Базальноподобный РМЖ высоко чувствителен к неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ). В исследовании С. Liedtke и соавт. [12] ретроспективный анализ включал 1118 больных РМЖ I—III стадии, получавших НАПХТ. Полный морфологический регресс чаще наблюдался при тройном негативном фенотипе, чем при других подтипах (22 и 11% соответственно). При этом безрецидивная и общая выживаемость больных с тройным негативным фенотипом была статистически значительно хуже, чем при других подтипах. По достижении полного морфологического регресса выживаемость больных с тройным негативным фенотипом не различалась от таковой в группе больных с другими подтипами. Наличие остаточной опухоли ухудшает прогноз по сравнению с небазальноподобными вариантами [11].

Высокая частота полного морфологического регресса зарегистрирована при комбинации антрациклинов и таксанов. Так, при проведении 4 курсов химиотерапии по схеме FAC и после 12 еженедельных введений паклитаксела полный морфологический регресс достигался с одинаковой частотой (45%) при базальноподобных и HER2-позитивных опухолях. При люминальном подтипе частота полного регресса составила всего 6% [13].

Перспективным является изучение интенсифицированных (главным образом за счет сокращения интервалов между курсами, т. е. «уплотнения» дозы) режимов химиотерапии в связи с высоким пролиферативным потенциалом базальноподобных опухолей. Так, применение в адъювантной терапии еженедельного введения паклитаксела позволило на 40% снизить риск рецидива на протяжении 5 лет у больных с тройным негативным подтипом; аналогичный показатель для больных с гормонозависимыми опухолями составил всего 20% [14]. В другом исследовании оценили эффективность адъювантной химиотерапии доксорубицином, циклофосфаном и паклитакселом в стандартном режиме (каждые 3 нед) по сравнению с дозоинтенсивным (каждые 2 нед) режимом у больных с отрицательными ER, включая тройной негативный фенотип. Пятилетняя безрецидивная и общая выживаемость больных, получавших дозоинтенсивный режим, составила 70 и 75% соответственно, в то время как при использовании стандартного режима аналогичные показатели равнялись 63 и 68% [4]. В рамках исследования III фазы при использовании еженедельных введений доксорубицина в сочетании с постоянным пероральным приемом циклофосфана удалось достичь полной морфологической регрессии у 43% больных по сравнению с 26% больных, получавших стандартный режим АС [15].

Биологическое сходство базальноподобного и BRCA1-ассоциированного РМЖ дает основание использовать аналогичные лечебные подходы, в частности, направленные на поломки пути BRCA1. Неоадъювантная химиотерапия цисплатином в монорежиме позволила достичь полного морфологического регресса у 23% больных с тройными негативными опухолями.

В исследовании R. Torrisi и соавт. [16] у больных местно-распространенным РМЖ с тройным негативным фенотипом частота общего ответа составила 86%, а полного морфологического регресса — 40% при проведении 4 курсов предоперационной химиотерапии эпирубицином, цисплатином и 5-фторурацилом с последующим назначением 3 курсов лечения паклитакселом еженедельно. В настоящее время проводится исследование III фазы, сравнивающее эффективность карбоплатина и доцетаксела у больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ с тройным негативным фенотипом.

Эпотилоны представляют новый класс агентов, связывающихся с b-тубулином, что вызывает стабилизацию микротрубочек и арест клеточного цикла в G2/M фазе.

Иксабепилон, полусинтетический аналог эпотилона В, в настоящее время рекомендован в монорежиме для лечения больных РМЖ, резистентных к антрациклинам, таксанам и капецитабину, а в комбинации с капецитабином — для лечения антрациклин и таксан-резистентных опухолей. В исследовании III фазы изучалась эффективность капецитабина с иксабепилоном по сравнению с капецитабином в монорежиме. В подгруппе больных тройным негативным РМЖ комбинированный режим продемонстрировал более высокую частоту объективного эффекта (31 и 15%) и медиану продолжительности жизни без прогрессирования (4,2 и 1,7 мес) [17].

Назначение иксабепилона предоперационно позволило у 26% больных с тройным негативным фенотипом получить морфологически подтвержденную полную регрессию опухоли [18].

Новым классом препаратов, активных при дефектах репарации ДНК, опосредованных дисфункцией BRCA1, являются ингибиторы PARP.

PARP активирует восстановление разрывов цепи ДНК, предотвращает повреждение ДНК в опухолевых клетках и является возможной терапевтической мишенью при BRCA-ассоциированном РМЖ. Ингибирование PARP предотвращает активацию ферментов репарации ДНК и приводит к нарушению восстановления разрывов цепи ДНК. В результате накопления таких разрывов происходит арест репликации ДНК и формируются разрывы двухцепочечной ДНК, что в итоге ведет к генетической нестабильности и гибели опухолевой клетки. Учитывая сходство на молекулярном уровне BRCA-ассоциированного и базальноподобного рака, последний также может быть высокочувствительным к ингибиторам PARP, о чем свидетельствуют доклинические исследования [5, 19]. Обнадеживающие результаты получены и в первых клинических исследованиях. Так, в исследовании II фазы изучалась активность одного из ингибиторов PARP (BSI-201) в комбинации с гемцитабином и карбоплатином у больных тройным негативным РМЖ. По предварительным данным, добавление BSI-201 к химиотерапии привело к значительному улучшению контроля над болезнью (52 и 12%), увеличению времени до прогрессирования (211 и 87 дней) и общей продолжительности жизни (254 и 169 дней) [20].

Другим направлением таргетной терапии при базальноподобном РМЖ может быть использование антиангиогенных механизмов. В исследовании Е2100 сравнили эффективность паклитаксела в монотерапии и паклитаксела в комбинации с бевацизумабом в первой линии терапии диссеминированного РМЖ. Общим итогом этой работы была демонстрация более высокой эффективности комбинированного (с бевацизумабом) режима. При подгрупповом анализе оказалось, что снижение риска прогрессирования было наиболее выраженным в группах с ER (+)/РgR (+) и ER (–)/РgR (–). Учитывая, что около 90% больных, включенных в исследование, не имели гиперэкспрессии HER2/neu, группу больных с обоими отрицательными гормональными рецепторами можно рассматривать как группу с тройным негативным РМЖ.

В этой когорте больных продолжительность жизни без прогрессирования при лечении паклитакселом в комбинации с бевацизумабом составила 10,6 мес по сравнению с 5,3 мес при назначении паклитаксела в монорежиме [4]. В исследовании R. Greil и соавт. [20] бевацизумаб назначали в неоадъювантном режиме в комбинации с доцетакселом и капецитабином у больных местно-распространенным HER2-негативным РМЖ. Частота полного морфологического регресса составила 22% во всей группе и 67% у больных тройным негативным раком. В настоящее время изучается эффективность бевацизумаба в комбинации с различными цитостатиками, такими как паклитаксел и карбоплатин, у больных ранним и распространенным базальноподобным РМЖ.

Разделение РМЖ на подтипы — это прежде всего поиск особенностей рецидивов и отдаленного метастазирования, а также анализ возможностей разных подходов к лечению столь гетерогенного заболевания.

Молекулярно-генетическая классификация РМЖ, несомненно, связана с гистологической характеристикой опухоли. В настоящее время можно сделать вывод, что базальноподобный рак, который раньше относили к тройному негативному, следует выделить отдельно, так как оказалось, что у 30% опухолей тройного негативного подтипа отсутствуют биомаркеры базальноподобных новообразований.

В дальнейшем целесообразно идентифицировать биомаркеры, принадлежащие обнаруженным подтипам, и расширить классификацию РМЖ. Кроме того, с учетом индивидуальных биомаркеров каждого нового подтипа создать препараты для лечения злокачественных новообразований.

Несомненно, научный поиск будет продолжен, так как лечение данного заболевания очень важно как в социальном, так и экономическом плане.

Конфликт интересов отcутствует.