Одной из актуальных проблем онкологии остаются злокачественные опухоли легких, заболеваемость и смертность от которых отличаются высокими показателями. В России летальность от рака легкого на первом году с момента установления диагноза составляет более 50% [1]. В подавляющем большинстве случаев злокачественный процесс в легких представлен одиночным очагом, который чаще всего не сопровождается клинической симптоматикой и выявляется случайно при рентгенологических исследованиях. Доказано, что половина из всех впервые выявленных одиночных очагов являются злокачественными [2, 3]. В связи с этим одной из основных задач лучевых методов исследования является дифференциальная диагностика злокачественных и доброкачественных новообразований. Следует подчеркнуть, что компьютерная томография (КТ) позволяет выявить значительно большее количество очагов, чем обычное рентгенологическое исследование. Однако при наличии высокой чувствительности КТ к выявлению очагов в легких, специфичность метода остается довольно низкой. Одной из причин низкой специфичности метода является то, что в настоящее время не существует достоверных КТ-признаков злокачественности или доброкачественности образования. Так, гладкие контуры, которые характерны для доброкачественных очагов, не могут служить 100% критериями доброкачественности, так как часто встречаются при злокачественных процессах. Кроме того, чувствительность КТ к образованиям в легких сильно коррелирует с размером образований, составляя для очагов размером менее 6 мм от 51 до 69%, для очагов более 6 мм — от 83 до 98% [4]. Поэтому появилась необходимость использовать современные технологии и новые методики [5], к которым относятся оценка скорости роста очага в легком, оценка динамики накопления контрастного вещества при КТ [6], а также морфологическое исследование материала, полученного при трансторакальной пункционной биопсии.

Одними из наименее изученных являются КТ-методики, направленные на анализ динамики накопления контрастного вещества (КВ), основной целью которых является оценка кровоснабжения образования [2].

Доказано, что ключевым моментом опухолевого роста является развитие опухолевого ангиогенеза. Это и является одной из отличительных особенностей злокачественных новообразований от доброкачественных [7]. К методам, способным оценить кровоснабжение в образовании и тем самым выявить черты злокачественного кровотока, относятся динамическая и перфузионная К.Т. Оба метода способны функционально оценить кровоснабжение тканей посредством проведения серии томографических срезов через образование до и после введения КВ с частыми повторениями сканирования [8]. При этом метод динамической КТ позволяет оценивать изменение денситометрической плотности очага со временем (в динамике), а метод перфузионной КТ — кровоснабжение тканей путем построения цветовых карт и расчета определенных параметров перфузии.

Цель настоящего обзора — осветить данные литературы о применении динамической и перфузионной КТ в диагностике одиночных очагов легких, их возможности, ограничения и перспективы применения.

Во всех органах на микроскопическом уровне имеется три пространства, содержащие жидкость — внутрисосудистое, внутриклеточное и внеклеточное [9]. Повышение контрастности ткани при контрастных исследованиях связано со степенью накопления КВ во внутрисосудистом и/или во внесосудистом пространстве. Характер распределения КВ через легочную ткань также связан либо с внутрисосудистым пространством, либо с внесосудистым [10]. В нормальной легочной ткани кровоснабжение и, следовательно, распределение КВ осуществляются через неизмененные сосуды двух систем: системы легочной артерии (97% от объема всего кровоснабжения легких), которая составляет малый круг кровообращения и насыщает венозную кровь кислородом, и системы бронхиальной артерии (3% от объема всего кровоснабжения легких), которая входит в состав большого круга кровообращения и кровоснабжает легочную ткань [11]. Для злокачественных процессов характерно развитие ряда изменений, которые в совокупности представляют собой опухолевый неоангиогенез. Во-первых, это структурные изменения сосудов, к которым относятся изменения калибра, удлинение или укорочение сосудов, развитие патологических сосудистых сетей и различные варианты их разветвленности, отсутствие в стенке сосудов мышечного слоя, базальные мембраны с участками нарушения их целостности [12]. Во-вторых, повышенная экспрессия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который значительно увеличивает проницаемость сосудистой стенки [13]. И, в-третьих, развитие артериовенозных шунтов, в результате чего значительная часть крови концентрируется в злокачественной ткани. Кроме того, для злокачественных очагов легких характерно повышение кровообращения за счет системы бронхиальной артерии, с незначительным повышением кровоснабжения от системы легочной артерии [14]. Доброкачественные процессы не сопровождаются вышеописанными изменениями. Кровоснабжение доброкачественных образований практически схоже с кровоснабжением нормальной легочной ткани. Исключением являются очаги воспалительной природы. Известно, что воспаление приводит к изменению просвета сосудов, что, в свою очередь, способствует увеличению кровотока. Кроме того, воспаление приводит к структурным изменениям в микрососудистом русле, в связи с чем происходит перераспределение лейкоцитов из сосудистого русла и их накопление в очаге повреждения. Следовательно, при воспалении наблюдается увеличение кровотока и проницаемости сосудов [15].

Таким образом, очаги, имеющие собственную сосудистую сеть, активно накапливают внутривенно введенное КВ (например, злокачественные образования). Напротив, образования, лишенные собственных сосудов или заполненные бессосудистым содержимым (гной, экссудат и т. д.), не способны накапливать КВ [2]. На этом основаны принципы динамической К.Т. Перфузионная К.Т. является методом, с помощью которого можно подсчитать реальную перфузию (кровоснабжение) тканей, применяя математические модели и специальное программное обеспечение для расчета доставки контрастного вещества и, следовательно, крови в ткани [16]. Термин «перфузия» означает транспорт крови в единице объема ткани за единицу времени; обычно она отражает транспорт крови на капиллярном уровне (микроциркуляцию) [17]. Теоретические основы перфузионной КТ были описаны L. Axel в 1979 г. [18], однако использование метода в клинической практике стало возможным лишь в 1990-е годы с появлением современных мультиспиральных компьютерных томографов [19].

Протоколы динамической и перфузионной КТ включают в себя следующие основные этапы и особенности. Во-первых, это болюсное введение К.В. При использовании динамической КТ применяется 80—100 мл КВ со скоростью более 3 мл/с [20]. При КТ-перфузии используется 40—50 мл КВ со скоростью более 4 мл/с [21]. Сканирование выбранной области интереса выполняют до и после введения КВ с частыми повторениями. При динамической КТ сканирование проводят до введения КВ, во время введения, через 1, 2, 3, 4, 6, 15 мин (по данным разных авторов, время и количество сканирований отличается) [20, 22, 23]. При перфузионной КТ осуществляются более частые сканирования с целью получить график контрастного усиления (зависимость плотности от времени) для каждого воксела в зоне интереса [21]. Затем проводится постпроцессорная обработка полученных данных. Обработка данных динамической КТ заключается в измерении плотности очага во все фазы контрастирования с дальнейшим расчетом накопления (Wash-in, WI) и вымывания КВ (Wash-out, WO) [24]. Постпроцессорная обработка полученных данных КТ-перфузии включает коррекцию движения (совмещение изображений), выбор артерии (для мониторирования поступления контраста в исследуемый объем ткани с позиционированием ROI для получения перфузионных параметров) и вычисление для каждого воксела объема сканирования локальных параметров перфузии. Следует отметить, что разные производители используют разные программные пакеты и математические модели для расчета перфузии. Производитель Philips использует «метод касательной» (slope method), при котором перфузию определяют как отношение наклона кривой усиления тканей к максимуму усиления пула крови в артерии. Siemens использует двухкомпонентную математическую модель («метод Patlak»), при которой учитывается пассаж КВ из сосудистого русла в межклеточное интерстициальное пространство. GE использует «метод деконволюции» («метод Johnson-Wilson»), при котором моделируется распределение контраста в тканях. Независимо от математической модели расчета данных, для вычисления перфузионных показателей выстраиваются цветовые карты, на которых автоматически генерируются параметры перфузии: объем кровотока (BV, мл/100 г) — общий объем крови, проходящий через капилляры и более крупные сосуды в выбранном участке ткани; скорость кровотока (BF, мл/100 г/мин) — скорость прохождения определенного объема крови через заданный объем ткани за единицу времени; проницаемость сосудов (PS, мл/100 г/мин) — результат проницаемости, отражающий общую диффузию через капилляры; время достижения пика (TTP, с) — время до достижения пиковой концентрации контрастного вещества; среднее время транзита (MTT, с) — среднее время, за которое кровь проходит по сосудистому руслу выбранной зоны интереса [21, 25, 26].

Динамическая КТ и КТ-перфузия легких, как и все исследования с применением болюсного контрастного усиления, проводятся натощак [27]. Сканирование выполняют в положении пациента на спине с приподнятыми над головой руками. При динамическом КТ-сканировании области интереса выполняются с интервалом в 1 мин, что позволяет пациенту задерживать дыхание при каждом последующем сканировании и исключает возникновение артефактов от движения грудной клетки. В этом отношении перфузионная КТ легких уступает методу динамической КТ, так как при КТ-перфузии легких сканирование осуществляется через каждую 1 с, в связи с чем появляется риск несовпадения изображений и возникновения ошибок при вычислении значений перфузии [28]. В связи с этим при использовании метода перфузионной КТ пациенту рекомендуется использовать поверхностное и прерывистое дыхание [29]. Безусловно, такая методика не позволяет полностью избежать ошибок, о чем свидетельствуют результаты, полученные C. Ng и соавт. [30]. Ими было обследовано 11 пациентов с опухолями печени на 16-срезовом компьютерном томографе LightSpeed (GE, США). В своем исследовании авторы выявили статистически значимую зависимость полученных результатов от дыхательных движений пациента. Но они не использовали компьютерные томографы нового поколения (256 и более срезов), которые позволяют значительно уменьшить продолжительность сбора данных и, следовательно, уменьшить зависимость результатов от дыхательных движений пациента.

Параметры сканирования при динамической КТ, по данным разных авторов, включают: напряжение — 120 кВ, сила тока — 100—280 мАс, время вращения трубки — 0,3—0,5 с, толщина среза — 5 мм [6, 22]. При перфузионной КТ параметры сканирования у разных производителей отличаются. Так, при использовании 16-срезового компьютерного томографа LightSpeed (GE, США), напряжение трубки составляет 120 кВ, сила тока — 220 мАс, время вращения трубки — 0,8 с, толщина среза — 5 мм [30]. При использовании 64-срезового томографа Definition («Siemens»): напряжение — 100 кВ, сила тока — 120 мАс, время вращения трубки — 0,3 с, толщина среза — 3 мм [31].

Перфузионная КТ. Быстрое развитие мультиспиральных компьютерных томографов и современного программного обеспечения значительно расширило роль КТ-перфузии [8]. Наиболее изучена КТ-перфузия у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения и с опухолями головного мозга [32]. Многочисленными исследованиями было показано, что перфузионная КТ головного мозга представляет собой достаточно простой, малоинвазивный и удобный для пациента метод исследования физиологии мозгового кровообращения, позволяющий по транспорту КВ с кровью оценить гемодинамику микроваскулярного кровотока головного мозга и тем самым диагностировать острые нарушения мозгового кровообращения, судить о характере новообразований головного мозга, а также оценивать результаты проведенной терапии при опухолях интракраниальной локализации [33—36].

Применение перфузионной КТ в онкологии началось в 1993 г. [33] и в настоящее время используется в диагностике опухолей печени, поджелудочной железы и других локализаций. Еще в 1993 г. K. Miles и соавт. [33] впервые описали потенциальную полезность перфузионной КТ при исследовании опухолей печени. С тех пор многие авторы изучали возможности КТ-перфузии в онкогепатологии [37, 38]. Так, M. Blomley и соавт. [37] в 1995 г. применили КТ-перфузию для исследования печени, используя нематематическую модель оценки полученных данных (так называемую методику наклона кривой). Суть данной методики заключалась в вычислении только лишь артериальной и портальной печеночной перфузии путем расчета времени достижения пика усиления паренхимы селезенки для дальнейшего разграничения фаз контрастирования печени. Авторы выявили некоторые различия в показателях перфузии у пациентов без изменения паренхимы печени и у больных с циррозом и метастатическим поражением печени. Аналогичные выводы были сделаны D. Leggett и соавт. в 1997 г. [38]. Они обследовали 27 пациентов с колоректальным раком. КТ-перфузию печени проводили для оценки метастатического поражения органа. В результате исследования авторы отметили, что увеличение артериальной перфузии может свидетельствовать о наличии метастатических очагов в паренхиме печени.

С развитием технологий КТ-перфузия приобрела новые возможности. Современное программное обеспечение и использование новых математических моделей оценки данных позволяют оценивать не только артериальную и портальную перфузию, но и другие ее параметры (BF, BV, MTT, TTP, PS и др.), что играет важную роль при использовании метода в онкологии [39]. D. Ippolito и соавт. [40] в 2012 г., используя мультиспиральный компьютерный томограф и новое программное обеспечение для количественной оценки гемодинамических изменений печени при циррозе и при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), а также для оценки опухолевого ангиогенеза, выполнили КТ-перфузию 97 пациентам. Авторы установили, что КТ-перфузия, являясь неинвазивным методом, позволяет оценивать неоангиогенез опухоли.

Онкогепатология — не единственная в онкологии область применения перфузионной К.Т. Метод находит все большее применение в диагностике опухолей поджелудочной железы. Так, M. Klaus и соавт. [41], обследовав 25 больных раком поджелудочной железы, отметили, что КТ-перфузия может быть полезна для визуализации опухоли поджелудочной железы, особенно в тех случаях, когда границы опухоли четко не дифференцируются даже при контрастном исследовании. Авторы выявили статистически значимые различия в перфузионных показателях опухоли и здоровой ткани. L. Delrue и соавт. [42] обследовали 54 больных. По сравнению с контрольной группой (пациенты без признаков заболевания) авторы отметили значительное снижение значений перфузии при всех патологиях поджелудочной железы (аденокарцинома, острый и хронический панкреатит, кистозные поражения), за исключением нейроэндокринных опухолей, и установили, что перфузионная КТ может быть использована в качестве дополнительного исследования в дифференциальной диагностике патологий поджелудочной железы. В 2015 г. Я.И. Нерестюк [43] выполнил КТ-перфузию 19 больным с кистозными и солидными опухолями поджелудочной железы. По данным автора, показатель TTP для здоровой железы составил 12 с, при аденокарциноме и кистозных опухолях этот показатель был выше, при нейроэндокринных опухолях ниже (4—8 с). Автор сделал вывод, что перфузионную КТ можно использовать для дифференциальной диагностики опухолей поджелудочной железы, но выделить стандартизированные критерии для той или иной опухоли невозможно в связи с отсутствием единого протокола сканирования и наличия множества различных математических моделей расчета перфузии. M. ElMaadawy и соавт. [44] провели перфузионную КТ 31 больному с опухолями мягких тканей. Авторы отметили, что метод позволяет проще выявлять опухоль и лучше отграничивать ее от окружающих тканей. Кроме того, в исследовании было отмечено, что перфузионные показатели опухолей отличаются от параметров перфузии здоровых тканей. По их данным, при BF более 12,9 мл/100 г/мин и при BV более 19,75 мл/100 г можно говорить о злокачественном поражении мягких тканей. Е.Ю. Хомутова и соавт. [45] провели КТ-перфузию 5 больным с опухолью прямой кишки и установили, что показатели BV были значительно выше в ткани опухоли, чем в нормальной стенке кишки, а значения MTT, напротив, были выше в нормальной ткани и ниже в опухоли.

Динамическая КТ. Методы с использованием динамического контрастного усиления также широко применяются не только при исследовании легких, но и при исследовании других органов. S. Monzawa и соавт. [46] выполнили трехфазную (артериальная, портальная и отсроченная фазы) динамическую КТ печени 33 больным с ГЦК и показали, что использование отсроченной фазы играет большую роль при обнаружении малых форм (≤2 см) ГЦК. A. Helck и соавт. [47] провели динамическую КТ 7 потенциально здоровым донорам почки. При этом они выполняли 12 последовательных сканирований области почек через каждые 3,5 с. Применение метода позволило им не только оценить функциональное состояние почек, но и визуализировать почечные сосуды (КТ-ангиография). Метод динамической КТ нашел широкое применение в дифференциальной диагностике опухолей надпочечников, при исследовании которых рассчитываются параметры вымывания КВ по специальным формулам. Значения абсолютного и относительного вымывания, составляющие более 60 и 40% соответственно, позволяют с высокой вероятностью диагностировать аденому надпочечника. При этом, по данным разных авторов, чувствительность метода составляет от 88 до 96%, специфичность — от 96 до 100% [48, 49].

Основная задача — это дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных процессов. Как уже было отмечено выше, для злокачественных новообразований свойственно наличие опухолевого ангиогенеза, который характеризуется экспрессией трансформированными клетками ангиогенных факторов с целью удовлетворения повышенных потребностей быстро делящихся неопластических клеток к оксигенации. В доброкачественных образованиях этот механизм отсутствует [7]. Так как динамическая КТ и КТ-перфузия — это методы, способные оценить кровоснабжение тканей, то очевидно, что их использование позволит значительно облегчить дифференциальную диагностику злокачественных и доброкачественных процессов. Во многих исследованиях было показано, что применение метода динамической КТ позволяет с высокой точностью дифференцировать доброкачественные и злокачественные процессы в легких. Диагностическая эффективность динамической КТ, по данным разных авторов, представлена в таблице.

В 2000 г. Г.С. Толкачева и соавт. [20] с целью дифференциальной диагностики различных по природе периферических образований легких изучили характер накопления в них контрастного вещества. Было показано, что использование при КТ внутривенного болюсного контрастирования позволяет выявить новые дифференциально-диагностические критерии. При этом авторы указывали, что достоверная диагностика должна основываться на всем симптомокомплексе.

Перфузионную КТ в дифференциальной диагностике легочных узлов использовали S. Ma и соавт. в 2008 г. [52]. Была проведена КТ-перфузия 64 пациентам с очагами в легких. По результатам исследования различия значений BF и BV периферического рака и воспалительного узелка не были статистически значимыми. При этом значение PS в периферическом раке было выше, чем в воспалительном узелке (p<0,05). Также отмечалось, что значения BF и BV в доброкачественных очагах невоспалительной природы были ниже, чем в воспалительных очагах (p<0,05). Значения BV и PS в доброкачественных очагах были также ниже, чем в злокачественных опухолях (p<0,05). Авторы установили, что данный неинвазивный метод может найти широкое применение при дифференциальной диагностике легочных очагов.

Второй важнейшей задачей КТ-диагностики с применением динамического контрастного усиления является оценка ответа опухоли на проведенную терапию, что в данной ситуации играет огромную роль для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения больных. Выявление пациентов, не отвечающих на подобранную терапию, позволяет в ранние сроки сменить терапевтический подход и подобрать более подходящие методы лечения [25]. Во многих исследованиях показана высокая эффективность КТ-перфузии при оценке химиотерапии, лучевой терапии и комбинированной химиолучевой терапии. Так, в 2004 г. F. Kiessling и соавт. [53] в качестве клинического примера приводят пациента с немелкоклеточным раком легкого, которому была выполнена перфузионная КТ до начала, после одного и двух курсов химиотерапии. На перфузионных картах после первого курса лечения отмечалось увеличение перфузии по периферии опухоли. А на снимках после второго курса химиотерапии перфузия в опухоли значительно снизилась во всех ее отделах. В своем исследовании авторы показали, что перфузия больших опухолей (>50 см³) была значительно ниже, чем в более мелких образованиях; независимо от размера перфузионные показатели центральных опухолей были ниже перфузионных показателей периферических карцином. Кроме того, у 7 из 24 больных увеличение плотности опухоли после введения КВ началось раньше, чем в аорте, что указывало на кровоснабжение опухолевого узла из системы легочной артерии. J. Wang и соавт. [54] провели КТ-перфузию 123 пациентам с верифицированным раком легкого после химиолучевой терапии. Авторы установили, что немелкоклеточный рак легкого с изначально высокой перфузией более чувствителен к химиолучевой терапии, чем опухоли с низкими показателями перфузии. Результаты перфузионного исследования, полученные после проведенной терапии, являются важным показателем раннего ответа опухоли и прогностическим фактором общей выживаемости у пациентов с данной нозологической формой.

В последние годы в связи с высокой заболеваемостью раком легкого [1] возникла острая необходимость разработки новых лекарственных препаратов, в частности нацеленных на процесс ангиогенеза и на рецептор эпидермального фактора [55]. J. Lind и соавт. [56] оценили эффекты блокаторов ангиогенеза и ингибиторов рецептора эпидермального фактора у 23 больных немелкоклеточным раком легкого при помощи перфузионной КТ. КТ-перфузию проводили до лечения, через 3 и 6 нед после начала терапии. Уже на 3-й неделе кровоток опухоли отреагировал на лечение, в то время как применение критериев RECIST в этот промежуток времени не показало каких- либо изменений со стороны опухолевого процесса. На 6-й неделе после начала терапии показатели кровотока снизились почти в 10 раз. F. Fraioli и соавт. [31] выполнили КТ-перфузию 45 больным нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого, которым проводилась комбинированная антиангиогенная и химиотерапия. Перфузионную К.Т. выполняли до начала лечения и через 40 дней после. Было показано, что перфузионные показатели на 40-е сутки после начала терапии значительно снизились. Авторы отмечают, что КТ-перфузия является высокоэффективным методом для оценки эффекта лечения. Кроме того, была проведена параллель с критериями RECIST, и показано расхождение параметров перфузии и изменения макроскопического размера опухоли. Авторы отметили, что не всегда изменение размера образования отражает биологический эффект проведенной терапии.

Во многих исследованиях авторы пытались использовать методы с применением динамического контрастного усиления для раннего выявления метастазов рака легкого в лимфатических узлах средостения. К сожалению, ни в одном из исследований не получено значимых результатов, которые подтвердили бы, что ангиогенез опухоли соответствует ангиогенезу в лимфатическом узле [57]. Полученные результаты указывают на то, что механизм развития метастатической опухоли в лимфатическом узле отличается от механизма развития ангиогенеза основной опухоли. Этот вывод подтверждается в одном из исследований, которое было выполнено в 1994 г. K. Yamazaki и соавт. [58]. Авторы исследовали связь между ангиогенезом аденокарциномы легкого и ее метастазами в лимфатических узлах средостения. При помощи микроскопа они рассчитали количество микрососудов в локальном участке (поле размером 0,723 мм²) основной опухоли и в метастатическом узле. По результатам данного исследования корреляции между ангиогенезом опухоли и лимфатического узла обнаружено не было.

Одним из спорных вопросов остается применение динамической КТ и КТ-перфузии в дифференциации гистологического типа злокачественных опухолей. В этой области проведено очень мало исследований, и результаты их неоднозначны. G. Ovali и соавт. [59] на примере 24 больных показали, что скорость кровотока плоскоклеточного рака значительно выше скорости кровотока аденокарциномы. При этом отмечено, что другие перфузионные параметры, а также КТ-симптомы не отличались. В другом исследовании, в котором принял участие 61 больной (49 немелкоклеточным и 12 мелкоклеточным раком), авторы пришли к выводу, что методики с применением динамического контрастирования не способны предсказывать гистологический тип опухоли. К такому же выводу приходят и другие авторы [60].

Таким образом, КТ-перфузия и динамическая КТ легких являются современными методами диагностики, которые способны оценить функциональную способность легочной ткани на микроциркуляторном уровне. Имея возможность выявить черты злокачественного кровотока в образовании, они все чаще стали применяться в онкологии. Опухоли легких не стали исключением. Методы находят широкое применение в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований легких, в оценке эффективности местного и системного лечения опухолей легких, который во многом опережает ныне существующие критерии RECIST, играют важную роль в раннем прогнозировании и мониторинге ответа на противоопухолевую терапию. Тем не менее следует отметить, что остается много спорных вопросов, на которые смогут ответить лишь крупные многоцентровые исследования. Но несмотря на это, КТ-методики с применением динамического контрастного усиления уже достигли той степени технического совершенства, которая позволяет использовать их в оценке кровоснабжения опухолей при проведении клинических испытаний и в практической работе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Петросян Артур Павлович — e-mail: 79533162464@yandex.ru