Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующую позицию среди злокачественных новообразований у женщин. Каждый день в мире выявляется 3836 новых случаев РМЖ и 1255 человек умирают. Около 30% вновь выявленных случаев приходится на IV стадию заболевания. Несмотря на то что этот показатель снизился на 7,4% по сравнению с 2005 г. (37,4%), он остается достаточно высоким, что может быть связано не только с поздним обращением пациентов, но и с погрешностью в методах диагностики. Анализ показателей активной диагностики злокачественных новообразований свидетельствует о полном отсутствии в ряде регионов профилактических и скрининговых обследований или низкой их активности [1].
Выявление отдаленных метастазов является главным критерием для определения IV стадии заболевания. Основными органами—мишенями отдаленного метастазирования являются печень, легкие, кости и головной мозг [2]. Однако в литературе [3—5] описаны и другие органы, такие как поджелудочная железа (ПЖ), околоушная слюнная железа, селезенка, в которых возможно диагностировать метастазы РМЖ. Из всех злокачественных новообразований метастазирование в ПЖ составляет менее 5% случаев [5]. Чаще всего метастазирование происходит из почек, желудка, легких, печени [6] и реже — из щитовидной железы, кишечника, молочной железы, кожи [5]. Частота метастазирования РМЖ в ПЖ составляет около 3% диагностированных клинически, в то время как при аутопсии, по данным авторов из Калифорнийского медицинского университета, метастазы в ПЖ были выявлены у 6—11% пациентов [4].
Приводим клиническое наблюдение метастазирования РМЖ в ПЖ.
Пациентка П., 54 лет, в декабре 2014 г. обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена с жалобами на наличие образования в правой молочной железе.
При УЗИ молочных желез и регионарных зон в правой молочной железе на фоне диффузной фиброзной мастопатии в верхненаружном квадранте определялось гипоэхогенное гетерогенное образование размером 14×8×14 мм, рядом и ниже выявлено второе размером до 9×8 мм. Медиальнее этих образований выявлен участок перестройки ткани железы с кальцинацией размером до 9×6 мм. В подмышечных, подключичных, надключичных, парастернальных областях увеличенных и измененных лимфатических узлов нет.
При УЗИ брюшной полости обнаружено округлое образование сниженной эхогенности, с нечетким ровным контуром, размером до 17×13×14 мм по передненижней поверхности хвоста ПЖ (рис. 1).
При КТ органов брюшной полости патологии в ПЖ не выявлено: железа дольчатого строения, со сглаженными контурами на всем протяжении, не увеличена, головка — до 24 мм, тело — до 21 мм, хвост — до 16 мм в аксиальном сечении соответственно. КТ-структура и плотность паренхимы не изменены. Панкреатический проток не расширен, интрапанкреатическая часть холедоха до 55 мм (рис. 2, а, б).
При МРТ молочных желез в верхненаружном квадранте правой молочной железы визуализируется очаг патологически измененного МР-сигнала с фестончатым контуром, размером 1,5×1,5×17 см. Аналогичный очаг меньшего размера визуализируется в верхневнутреннем квадранте (рис. 3, а, б).
По данным гистологического исследования биоптата образования правой молочной железы выявлена муцинозная аденокарцинома (рис. 4). При иммуногистохимическом исследовании (ИГХ): ER — 8 баллов; PR — экспрессия отрицательная; Her2/neu — экспрессия отрицательная; Ki-67 — 5% (люминальный тип А).
При остеосцинтиграфии признаков очагового вторичного поражения костей скелета не выявлено.
На основании данных обследования пациентке установлен клинический диагноз: рак правой молочной железы I стадии сТ1 (m)N0M0G2, люминальный тип А. Рак П.Ж.? Рекомендовано проведение дополнительного эндоскопического УЗИ с пункцией ПЖ, от которого пациентка отказалась и настояла на его проведении после хирургического лечения РМЖ. 24.12.14 выполнена радикальная кожесохранная мастэктомия справа с одномоментной реконструкцией тканевым экспандером 550 cм3.
При морфологическом исследовании резецированной правой молочной железы макроскопически в верхненаружном квадранте выявлено четыре узловых образования диаметром 1—1,8 см (2 диаметром по 1 см и 2 — 1,8 и 1,5 см), с относительно четкими границами, неровными контурами, розовато-серого цвета, с кровоизлияниями и ослизнением. Микроскопически 3 опухолевых узла (диаметрами 1, 1,8 и 1,5 см) представлены комбинированным РМЖ: инфильтративный без признаков специфичности G2, папиллярного строения и муцинозная карцинома с множественными комплексами дольковой и умереннодифференцированной протоковой карциномы in situ по периферии. Одно из образований (диаметр 1 см) — инвазивный муцинозный рак, тип А. Определялись фокусы интравенозной и лимфаваскулярной инвазии (рис. 5, а—г).
Из регионарной жировой клетчатки выделены 23 мягкоэластических лимфатических узла диаметром 0,3—1,1 см. В одном лимфатическом узле выявлен метастаз РМЖ неспецифического типа с частичным замещением лимфоидной ткани без экстракапсулярного распространения, в другом — метастаз комбинированного рака с тотальным замещением лимфоидной ткани опухолевой (рис. 6, а, б).
14.01.15 проведено эндоскопическое УЗИ с пункцией образования ПЖ, по результатам цитологического исследования выявлена картина аденогенного рака. Для проведения иммуноцитохимического исследования материала было недостаточно. Проведен консилиум в составе радиолога, химиотерапевта и хирурга, рекомендовано проведение хирургического лечения ПЖ с последующей химиотерапией по схеме 4TC (таксаны и циклофосфан), лучевой терапии и гормонотерапии (ингибиторы ароматазы).
16.02.15 пациентке в зарубежной клинике (Берлин, Германия) была выполнена резекция хвоста ПЖ с удалением селезенки и лимфаденэктомией. Стекла и блоки дополнительно исследованы в МНИОИ им. П.А. Герцена. При морфологическом исследовании операционного материала макроскопически в ткани резецированного участка ПЖ размером 10,5×4,0×2,2 см на расстоянии 2,5 см от края резекции определялся опухолевый узел размером 20×15×12 мм.
Микроскопически опухолевый узел в ткани ПЖ построен из округлых клеток с укрупненными умеренно полиморфными везикулярными ядрами с заметными ядрышками, диффузно распределенным, глыбчатым хроматином, умеренной выраженной митотической активностью (6 митозов в 10 полях зрения, х400). Опухоль включает папиллярные и солидные структуры с фокусами внеклеточного слизеобразования, с формированием бесклеточных «озер» слизи. Определяются инфильтрация парапанкреатической жировой ткани, периневральный рост опухоли, а также опухолевые эмболы в кровеносных сосудах. В краях резекции опухолевого роста нет. В 6 исследованных регионарных лимфатических узлах метастазов рака нет. С учетом ИГХ-исследования опухоль классифицируется как метастаз клинически верифицированной карциномы молочной железы (рис. 7).
При ИГХ-исследовании опухоли выявлена положительная реакция с антителами CK7, CK18, ER, PgR, Ki-67 (в 3% клеток опухоли) и GATA-3. Отрицательная реакция наблюдалась с антителами Her2/neu, CA 19−9, CD56, Chromogranin A, CK 5/6, CK20, GCDFP-15, Insulin, Serotonin, Somatostatin, Synaptophysin, TTF1 (рис. 8).
При сопоставлении морфологической структуры опухоли с препаратами образований ранее резецированной правой молочной железы выявлено сходное строение. Полученные результаты позволили установить диагноз — метастаз РМЖ.
Срок наблюдения за пациенткой составил 3 года. От проведения химиотерапевтического лечения пациентка отказалась. В ходе регулярных плановых обследований признаки рецидивирования и прогрессирования не выявлены. В настоящее время пациентка получает гормональную терапию препаратами ингибиторов ароматазы.
Обсуждение
Всего в мировой литературе упоминается о 48 случаях метастазирования РМЖ в ПЖ (см. таблицу). Такого рода метастазирование — крайне редкое явление, а особенно выявление солитарных метастазов. Описано всего 26 случаев в период с 1980 по 2017 г. [5, 7—26]. Чаще всего солитарные метастазы были выявлены в головке П.Ж. Период возникновения составлял от 3 до 348 мес, в то время как случаев синхронного метастазирования описано всего 4 [7, 8, 19, 25]. Одними из первых в 1980 г. J. Engel и соавт. [26] описали случай изолированного метахронного метастазирования долькового РМЖ в ПЖ.
Известно, что дольковый РМЖ, а именно его перстневидно-клеточный подтип, имеет склонность к метастазированию в гастроинтестинальный тракт и ПЖ [6]. Чаще всего такие метастазы появляются в интервале от 3 до 10 лет после хирургического лечения РМЖ. Однако известны случаи синхронного возникновения подобных метастазов. Так, первый случай был описан в 1982 г. E. Opocher и соавт. [25].
Метастазирование РМЖ в ПЖ наиболее часто происходит на поздних этапах течения заболевания наряду с множественными отдаленными метастазами [27], что сопровождается клинической картиной. Наличие изолированных метастазов в ПЖ в большинстве случаев протекает бессимптомно (у 50—83% пациентов) и выявляется в ходе планового комплексного обследования [28], а возможное наблюдение таких симптомов, как желтуха, боль в животе, потеря массы тела, стеаторея, изменение цвета мочи, требует дифференцировки с первичными заболеваниями П.Ж. Основными методами диагностики РМЖ являются маммография и УЗИ молочных желез и регионарных зон, УЗИ брюшной полости и малого таза, КТ грудной клетки, гистологическое и ИГХ-исследования. Учитывая склонность долькового РМЖ, а именно его перстневидно-клеточного подтипа, к метастазированию в гастроинтестинальный тракт и ПЖ и отсутствие в большинстве случаев клинических симптомов, возможно, существует необходимость проведения более тщательного обследования брюшной полости. Но в нашем клиническом случае проведение КТ брюшной полости не повлияло на улучшение результатов диагностики, так как на срезах КТ опухолевое образование в хвосте ПЖ не визуализировалось, что противоречило данным УЗИ, при котором описывалось суспициозное образование в хвосте ПЖ.
Дифференцирование первичного рака ПЖ от метастазов в ПЖ из других органах остается затруднительным при таких методах исследования и требует применения инвазивных методов диагностики. Многие исследователи [29, 30] допускают проведение эндоскопического УЗИ с пункцией ПЖ для возможности получения цитологического и иммуноцитохимического заключений.
Однако в нашем случае материала для проведения иммуноцитохимического исследования было недостаточно, а от повторного забора цитологического материала с помощью эндоскопического УЗИ с пункцией пациентка отказалась.
Таким образом, эндоскопическое УЗИ с пункцией является важной диагностической процедурой. При выявлении картины аденогенного рака по результатам цитологического исследования пунктата ПЖ необходимо обязательное проведение иммуноцитохимического исследования с использованием полной линейки маркеров РМЖ (маммоглобин А, РЭ, РП) для дифференцирования метастаза РМЖ.
Проведение хирургического вмешательства следует рассматривать в качестве первого этапа системного лечения пациентов с подтвержденными метастазами в ПЖ, а также с суспициозными солитарными образованиями злокачественного характера в ПЖ у больных РМЖ. Это позволяет не только дифференцировать метастазы РМЖ и определить дальнейшую тактику ведения таких больных, но и улучшить показатели общей выживаемости. На основании данных клинических случаев, представленных в таблице, общая выживаемость за время наблюдения у пациентов с изолированными метастазами в головке ПЖ, перенесших на первом этапе хирургическое лечение, составила от 12 до 80 мес. Исследования показали, что у пациентов с метастазами в ПЖ прогноз лучше, чем у пациентов при первичном раке ПЖ [5].
Заключение
У больных РМЖ необходимо проводить тщательное контрольное обследование органов брюшной полости, включающее УЗИ, КТ с внутривенным контрастированием, ПЭТ/КТ, эндоскопическое УЗИ с пункцией суспициозных образований с последующей цитологической и иммуноцитохимической верификацией с целью дифференцирования метастазов РМЖ в ПЖ, выработки адекватной тактики лечения и улучшения показателей общей выживаемости.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Старкова Марианна Валентиновна — аспирант;
e-mail: mariannastarkova@gmail.com;
https://orcid.org/0000-0003-4141-84