Рак яичников, диагностируемый в основном в III—IV стадии заболевания, представляет актуальную проблему современной онкогинекологии [1—5]. Разработка патогенетически обоснованных методов ранней диагностики и лечения рака яичников остается приоритетной [6—11]. Злокачественные опухоли яичников чувствительны к полихимиотерапии (ПХТ), однако достаточно высокая токсичность химиопрепаратов, приводящая к развитию осложнений и синдрома эндогенной интоксикации, зачастую ограничивает возможности ПХТ [12—17]. Кроме того, доклиническими и клиническими исследованиями доказано, что в основе патогенеза рака яичников лежат активация свободнорадикального окисления, усиливающаяся при нарастании опухолевой массы, накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне истощения мощности антиоксидантной системы (АОС) [18—25]. В связи с вышеизложенным возникает необходимость разработки научно обоснованных подходов к проведению ПХТ рака яичников, основанных на использовании в схеме комплексного лечения препаратов, дающих многокомпонентный эффект, в том числе дезинтоксикационный, антиоксидантный, антигипоксантный. Данные свойства выявлены у препарата реамберин, созданного НТФФ ПОЛИСАН (Санкт-Петербург, Россия) на основе янтарной кислоты, включающего, помимо сукцината, электролиты (натрия, магния и калия хлорид) и сольстабилизирующий агент N-метилглюкамин.

Цель исследования — изучить влияние реамберина на интенсивность процессов ПОЛ и состояние АОС у больных раком яичников.

Проведено проспективное контролируемое открытое рандомизированное исследование в соответствии с «Правилами проведения качественных клинических испытаний (GCP)» (ОСТ № 42−511−99 от 29.12.98) с положениями Хельсинкской декларации и руководства по надлежащей клинической практике, разработанной на Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для человека (ICH-GCP — International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Human Use) и с разрешения этического комитета ФГБОУ ВО «Амурская ГМА» (протокол № 4 от 22.11.17).

В исследование включены 64 пациента. Критерии включения в исследование: женщины старше 18 лет; верифицированный процесс (доказанный морфологически); рак яичников III стадии по FIGO; отсутствие серьезных нарушений функции почек, печени и системы кроветворения; адекватные показатели деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной систем; отсутствие первично-множественных, синхронных и метахронных злокачественных опухолей; добровольное информированное согласие. Критерии исключения из исследования: острые инфекции, в том числе гепатит В и С, ВИЧ; прогрессирование заболевания на фоне специального лечения, выявление по данным контрольного клинического обследования отдаленных метастазов; наличие неконтролируемого судорожного расстройства в анамнезе; предшествующая нейропатия любой этиологии более чем 1-й степени тяжести; клинически значимые неконтролируемые нарушения: инфаркт миокарда, инсульт или транзиторная ишемическая атака, психиатрическое заболевание/социальные обстоятельства, ограничивающие возможность пациента выполнять требования исследования.

Пациенты были разделены на две группы: пациенты контрольной (1-я) группы (30 человек) получали ПХТ с использованием препаратов платины: цисплатина, карбоплатина (цитостатические противоопухолевые химиотерапевтические лекарственные препараты алкилирующего типа, содержащие в составе молекул двухвалентную платину (II) и неформально называемые просто «платиной», являющиеся координационными комплексами двухвалентной платины) по схеме: карбоплатин AUC6−7 внутривенно (в/в) в 1-й день 21-дневного курса, или САР (цисплатин 50 мг/м² в/в, доксорубицин 50 мг/м² в/в, циклофосфан 500 мг/м² в/в в 1-й день 21-дневного курса); в экспериментальной (2-й) группе (34 человека) ПХТ дополнена внутривенным капельным введением препарата реамберин 1,5% раствор для инфузий ежедневно в течение 5 дней по 400 мл/сут со скоростью 40—80 капель (2—4 мл) в минуту.

Забор венозной крови в контрольной и экспериментальной группах пациентов осуществляли до лечения и на 5-е сутки лечения (в процессе ПХТ). Кровь собирали в охлажденные пробирки с гепарином, центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин, полученную плазму крови хранили при температуре –18 °С до момента исследования. Интенсивность процессов ПОЛ оценивали, исследуя содержание гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и компонентов АОС (церулоплазмина, витамина E) в плазме крови пациентов по методикам, изложенным в ранее опубликованных нами работах [11, 19]. В работе использовали приборы: спектрофотометр КФК-2 мп, спектрофотометр UNICO, фотоэлектроколориметр Solar PV 1251 C. Интегральный показатель — коэффициент баланса окислительно-антиокислительных процессов (К) рассчитывали по формуле:

К =[ (АО₁б/АО₁н).(АО₂б/АО₂н) ]–[ (О₁б/О₁н).(О₂б/О₂н).(О₃б/О₃н) ];

К = АО — О,

где б — исследуемый образец; н — среднее значение показателя в норме (в качестве нормальных показателей приняты их значения, полученные при обследовании 20 здоровых доноров).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия Стъюдента (t) с помощью программы Statistica v.6.0. Результаты считали достоверными при р<0,05.

В результате проведенных исследований установлено, что применение химиопрепаратов способствует повышению интенсивности процессов пероксидации и накоплению продуктов ПОЛ в плазме крови пациентов контрольной группы (табл. 1, 2):

Способность реамберина препятствовать накоплению продуктов липопероксидации в плазме крови больных раком яичников на фоне ПХТ коррелирует с влиянием сукцинатсодержащего препарата на активность компонентов АОС, что нашло подтверждение в результатах проведенного исследования (табл. 3),

Расчет коэффициента баланса окислительно-антиокислительных процессов в контрольной группе пациентов свидетельствовал о повышенной активности окислительных процессов (К=0,46±0,12), что подчеркивает целесообразность введения экзогенных антиоксидантов и согласуется с данными литературы [24, 25]. В свою очередь использование реамберина в эксперименте способствовало изменению соотношения в системе АОС/ПОЛ в сторону увеличения коэффициента К до 1,56±0,18, подтверждая антиоксидантные свойства препарата.

В целом подтверждена эффективность реамберина в коррекции процессов ПОЛ биомембран у больных раком яичников в III клинической стадии по FIGO на фоне ПХТ за счет комплексного воздействия лекарственного средства на клеточный метаболизм и степень опухолевой интоксикации, что дает основание рекомендовать реамберин к включению в комплексную терапию больных раком яичников.

1. Химиотерапия по схеме САР у больных раком яичников III клинической стадии по FIGO повышает интенсивность процессов ПОЛ и индуцирует накопление продуктов пероксидации на фоне снижения активности основных компонентов АОС.

2. На фоне ПХТ внутривенное капельное введение реамберина 400 мл 1,5% раствора для инфузий 1 раз в сутки в течение 5 дней достоверно увеличивает активность АОС и снижает содержание продуктов ПОЛ в плазме крови больных раком яичников.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Бондаренко Дмитрий Анатольевич — зам. гл. врача по лечебной работе, аспирант (заочная форма обучения) каф. госпитальной терапии с курсом фармакологии;