В 2017 г. в России насчитывалось 3 630 567 больных злокачественными новообразованиями (ЗНО), что составляет 2,5% населения РФ. От числа больных, состоящих на учете на конец 2017 г., 5,3% (191 095 больных) имели первично-множественное (ПМ) ЗНО [1]. В структуре заболеваемости ЗНО женской популяции лидирует рак молочной железы (РМЖ), определяя каждый 4-й вновь выявленный случай злокачественной опухоли, — 25,1% [1—7]. По данным разных авторов, среди ПМ ЗНО наиболее распространен РМЖ в сочетании со ЗНО других локализаций (вторая молочная железа, эндометрий, яичники, кожа, толстая кишка, желудок) [2, 4, 5, 7, 8, 10]. Последнее время особое внимание уделяют наследственным синдромам, которые часто сопровождаются развитием ПМ ЗНО [2, 8—10]. Генетически опосредованными факторами развития РМЖ принято считать мутации генов BRCA1 и BRCA2, при которых повышается риск развития рака другой молочной железы и рака яичников [2, 8]. Из всех случаев РМЖ около 25% имеют наследственную природу [2]. У носительниц мутаций BRCA1 и BRCA2 риск развития рака яичников колеблется от 16 до 65%, в общей популяции 1,5%, что может приводить к развитию первично-множественных опухолей яичников и молочной железы [2, 8].
В 2017 г. РМЖ выявлен у 64 798 женщин в РФ, показатель распространенности составил 456,0 случая на 100 тыс. населения [1]. В 2017 г. в Челябинской области грубый показатель заболеваемости составил 92,08 на 100 тыс. женского населения (в 2016 г. 86,69 на 100 тыс.), на профилактических осмотрах выявлено 55,2% больных РМЖ. Для сравнения в РФ аналогичные показатели заболеваемости РМЖ составили 89,6 и 87,1 случая на 100 тыс. женского населения в 2017 и 2016 гг. соответственно [1]. В структуре заболеваемости женского населения Челябинской области в 2017 г. РМЖ занимает 1-е место и составляет 19,3% среди всех ЗНО [1], соответственно можно предполагать, что число больных ПМ РМЖ должно быть больше, чем при других локализациях ЗНО. В Челябинской области в 2017 г. выявлено 1526 больных ПМ ЗНО (9,2% от всех впервые выявленных больных ЗНО в Челябинской области) [1]. В официальных формах сведения о ПМ ЗНО не классифицированы по нозологическим группам, что делает проблему анализа случаев ПМ РМЖ актуальной.
Цель исследования — провеcти ретроспективный анализ сочетаний, интервалов возникновения ПМ РМЖ, а также 1-, 3- и 5-летней cкорректированной выживаемости (СВ) и наблюдаемой выживаемости (НВ) больных полинеоплазиями молочной железы, прошедших лечение в головном онкологическом учреждении Челябинской области с 1999 по 2013 г.
Материал и методы
Объектом исследования явились больные ПМ РМЖ, лечившиеся в Челябинском областном клиническом центре онкологии и ядерной медицины (ЧОКЦО и ЯМ) на протяжении 15 лет (с 1999 по 2013 г.), проведен анализ историй болезни и данных популяционного ракового регистра Челябинской области этих больных.
При обработке материала использовали рекомендации МАИР по определению первично-множественных злокачественных опухолей — признание существования двух или более первичных злокачественных новообразований не зависит от времени их выявления. Абсолютным критерием первичной множественности является различное гистологическое строение опухоли. Новообразования считаются возникшими синхронно в случае, если диагноз второго злокачественного новообразования был установлен менее чем через 6 мес после выявления первой опухоли. Опухоли, диагностированные с временным интервалом более 6 мес, рассматриваются как метахронные. Использовалась классификация И.Ф. Зисмана и Г.Д. Кириченко (1978 г.) по последовательности возникновения опухолей (метахронные, синхронные, метахронно-синхронные и синхронно-метахронные). Как синхронные, так и мета-хронные опухоли делятся на мультицентрические в одном органе, системные и опухоли парных органов, также несистемные множественные опухоли различных органов. К ПМ РМЖ относили сочетание двух и более опухолей, одна из которых локализовалась в молочной железе [10].
На базе ГБУЗ ЧОКЦО и ЯМ ведение популяционного ракового регистра осуществляется на базе компьютерной программы ООО «Новелл-СПб» и ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» (научный разработчик). Показатели выживаемости онкологических больных Челябинской области рассчитывались автоматизированно. Компьютерная программа «Расчет показателей выживаемости» — приложение к ПРР ООО "Новелл-СПб"» (свидетельство о госрегистрации №2009610723 от 30.01.09), разработанное под методическим консультированием проф. В.М. Мерабишвили. Дата установления диагноза явилась точкой отсчета на популяционом уровне. Необходимыми данными для расчета показателей выживаемости были пол, состояние на конец года (жив, умер от ЗНО, от других заболеваний, в результате осложнений, связанных с лечением, выехал, диагноз не подтвердился), дата последнего контакта, причина смерти, дата смерти, код диагноза, морфологический тип опухоли, стадия, дата выезда или снятия с учета. Для определения выживаемости по группе больных ЗНО репродуктивной системы проводилась выборка по начальному и конечному году установления диагноза, периоду наблюдения, нозологии, гистологии, диапазону гистологических опухолей, стадиям, диапазону стадий, полу, возрасту и возрастной группе. Выбывшими считались больные, у которых отсутствовали данные о дате последнего контакта, неизвестно состояние на конец года либо больной выехал, диагноз не подтвердился.
Определялись показатели СВ, а также НВ, для расчета которых использовался актуриальный метод. Показатели выживаемости больных солитарным РМЖ за 2003—2012 гг. также рассчитывались автоматизированно с помощью программы «Расчет показателей выживаемости» — приложение к популяционному раковому регистру ООО «Новелл-СПб». Сравнение по показателю 1-, 3- и 5-летней выживаемости представлено в таблице 1 для солитарного и ПМ РМЖ.
В настоящем исследовании проведен анализ СВ и НВ 1-, 3- и 5-летней выживаемости больных полинеоплазиями молочной железы в сравнении с солитарным РМЖ в зависимости от стадии за 2003—2012 гг. Показатель скорректированной выживаемости учитывает причины смерти больных только от ЗНО. Каждый отдельно взятый период расчета показателя отражает накопительный итог количества переживших указанные периоды из числа первоначальной группы (кумулятивный). Показатель НВ учитывает причины смерти от любых причин. Период 2003—2012 гг. выбран неслучайно. До 2003 г. Территориальный орган Федеральной службы государственной статистики по Челябинской области не предоставлял данные о смерти больных ЗНО; 2012 г. взят для получения достоверного показателя 5-летней выживаемости больных ПМ РМЖ — все пациенты были под наблюдением 5 лет и более.
Методом сплошной выборки проведен ретроспективный анализ историй болезни больных ПМ РМЖ, которые лечились в ЧОКЦО и ЯМ на протяжении 15 лет (1999—2013 гг.). Проведен анализ сочетаний, интервалов возникновения, возраста больных, при обработке материала использовались методы вариационной статистики. Среднее в работе указано с ошибкой М±m. Результаты считались достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение
За рассматриваемый 15-летний период проведен анализ историй болезни и данных популяционного ракового регистра Челябинской области 13 264 больных РМЖ. Методом сплошной выборки историй болезни ПМ РМЖ выявлен у 463 больных, что составило 3% по отношению ко всем больным РМЖ в Челябинской области за рассматриваемый период. Преобладали метахронные опухоли — 293 (63,2%), синхронные опухоли развились у 128 (27,6%). При метахронном выявлении чаще всего встречался билатеральный РМЖ (184 больных — 54,9%). У 37 (7,9%) определено место сочетания трех опухолей при метахронно-синхронном и синхронно-метахронном развитии, у 5 (1%) больных — сочетание четырех опухолей.
РМЖ был первой опухолью у 234 (79,8%) больных, второй опухолью чаще у 278 (94,8%), третьей опухолью — у 16 (5,46%) больных, четвертой — у 3 (1%) при метахронном выявлении. Анализ сочетания ПМ РМЖ представлен в табл. 1. Средний возраст больных с первой опухолью составил 47,6±1,0 года, со второй — 54,4±1,0 года. Возраст больных, имевших как первую, так и вторую опухоль, оказался меньше, чем в популяции больных солитарным РМЖ (средний возраст больных солитарным раком молочной железы составил 61,4 года в РФ в 2017 г.) [1]. Средний интервал возникновения между первой и второй опухолью составил 8,9±0,55 года, между второй и третьей — 6,41±1,47 года. По гистологической структуре преобладал инфильтративный протоковый рак высокой и умеренной степени дифференцировки (у 159 — 80,7%).
Анализ сочетания РМЖ показал, что чаще РМЖ мета-хронно сочетался со ЗНО другой молочной железы — в 62,7% (184 больных), также часто РМЖ сочетался с ЗНО эндометрия (43 больных), с ЗНО яичников (27 больных), т.е. с гормонозависимыми опухолями как при метахронном, так и синхронном развитии. При ПМ РМЖ преобладали локализованные стадии заболевания: I стадия — 29%, II — 54%, III — 15%, IV — 2%. Для сравнения в популяции больных солитарным РМЖ в Челябинской области I и II стадия заболевания составляет 67,2%.
Отсутствие родов в анамнезе до развития ЗНО отмечено лишь у 2% (9 больных) ПМ РМЖ. Число родов колебалось от 1 до 10 при среднем значении 2, абортов — от 1 до 8 при среднем значении 3, выкидышей — от 1 до 10, внематочных беременностей 12. В данной группе больных фактор бесплодия не является значимым (2%).
Анализ сочетаний при синхронном РМЖ представлен в табл. 2.
Анализ показателя СВ показал, что 1-летняя выживаемость у больных ПМ РМЖ и солитарным РМЖ составила 96,1±1,1 и 89,2±0,3% соответственно (р=0,0000001), 3-летняя — 78,5±2,3 и 74,4±0,4% (р=0,079), 5-летний рубеж пережили 70,8±2,5 и 66,1±0,4% больных (р=0,063). Таким образом, 5-летняя выживаемость больных ПМ РМЖ оказалась на 4,7% выше, чем при солитарном РМЖ (рисунок). Однако статистической значимости показателя 3- и 5-летней выживаемости не получено.
Очевидно, что 1-, 3- и 5-летняя выживаемости в группе пациенток с ПМ РМЖ выше, чем во всей группе женщин с РМЖ во все указанные периоды. Кривая показателя скорректированной кумулятивной выживаемости исследуемой группы расположилась между I и II стадией у пациентов в общей популяции, а кривая показателя 1-летней выживаемости практически совпадает со II cтадией, показатель 3- и 5-летней выживаемости находится выше общей кривой показателя выживаемости в остальной популяции (см. рисунок).
Показатели НВ оказались близки к таковым СВ у больных ПМ РМЖ и составили: 1-летняя 96,1±1,1% против 88,3±0,3% в контрольной группе, 3-летняя 78,2±2,3% против 72,4±0,4%, 5-летняя 70,3±2,5% против 63,3±0,4% при солитарном РМЖ. Ввиду близости показателей СВ и НВ, а также с учетом молодого возраста больных с первой опухолью в основной группе анализ других причин смерти не проводился, основной причиной смерти был диагноз ЗНО. Улучшению показателей выживаемости обследуемой группы больных способствовали радикальное лечение первой опухоли в силу преобладания локализованных стадий РМЖ и систематичность диспансерного наблюдения после лечения первой опухоли.
Задача первичной профилактики РМЖ (выявление и лечение предопухолевых поражений — различного вида мастопатии) сегодня может решаться и в отношении развития вторых и третьих опухолей. Система простых и доступных диагностических опций, таких как маммография и УЗИ молочных желез, а в ряде случаев МРТ, интегрированных в систему углубленного обследования больных РМЖ, позволит своевременно выявлять и лечить дисгормональные заболевания на уровне женских консультаций, предотвращая развитие гормонозависимых полинеоплазий. Оказание женщинам высококвалифицированной диагностической и лечебно-профилактической помощи, выявление предикторов, таких как BRCA-тестирование, Ki-67, Her2 Neu, использование комплекса онкомаркеров (CA 125, СА 15-3, РЭА, СА 19-9), определение рецепторов эстрогенов и прогестерона на мембране опухолевой клетки, которые предлагает бурно развивающаяся медицинская наука, может предотвратить в последующем рост заболеваемости РМЖ, в том числе первично-множественным.
Выводы
- Частота ПМ РМЖ, по данным ГБУЗ ЧОКЦО и ЯМ, за 15-летний период составила 3%.
- Чаще выявлялись метахронные опухоли (63,2%) по сравнению с синхронными (27,6%); в 7,9% случаев диагностировано три опухоли у одной больной, в 1% случаев — четыре.
- Как при метахронном, так и синхронном выявлении чаще встречался билатеральный РМЖ, а также сочетание РМЖ с ЗНО эндометрия и ЗНО яичников, что позволяет выделить синдром гормонозависимых полинеоплазий.
- Средний возраст больных с первой опухолью составил 47,6±1,0 года, со второй — 54,4±1,0 года, что меньше, чем в популяции больных солитарным РМЖ.
- Анализ скорректированной общей кумулятивной выживаемости в исследуемой группе показал, что 1-, 3- и 5-летняя выживаемость в группе пациенток с ПМ РМЖ оказалась выше, чем во всей популяции женщин с РМЖ во все указанные периоды. Показатель 5-летней выживаемости больных ПМ РМЖ оказался на 4,7% выше, чем при солитарном РМЖ. Однако статистической достоверности различия показателей по 3- и 5-летней выживаемости не получено.
- Улучшению показателей выживаемости в обследуемой группе способствовали радикальность проведенного лечения первой опухоли в силу преобладания локализованных стадий РМЖ (83%) и, на наш взгляд, систематичность диспансерного наблюдения после лечения первой опухоли. Не только метахронное, синхронное, но и тройные и более комбинации РМЖ не препятствуют проведению радикального лечения каждой опухоли. Кроме того, преобладание гормонозависимых сочетаний опухолей обусловливает большую гормоночувствительность как солитарного, так и ПМ РМЖ и тем самым его меньшую автономность и агрессивность, соответственно и лучший прогноз.
- Проведенный анализ позволяет говорить о том, что больные первичным РМЖ находятся в группе риска развития гормонозависимых ЗНО других локализаций (вторых опухолей), имеющих общие этиопатогенетические факторы, такие как повышенная рецепция к прогестерону и эстрогену у женщин.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.