Рак желудка (РЖ) занимает 5-е место в структуре заболеваемости и 3-е в структуре смертности среди всех злокачественных новообразований в мире [1]. Перитонеальный карциноматоз является одним из наиболее частых проявлений распространенного РЖ. По данным голландского национального ракового регистра, частота синхронного перитонеального карциноматоза при РЖ увеличилась с 18% в 2008 г. до 27% в 2017 г. При этом медиана выживаемости больных с карциноматозом, получающих системное лечение, за последние 15 лет не претерпела значительных изменений и составляет 9,7 мес (7,4 мес в 1999—2002 гг.) [2].

Факторы риска развития перитонеальной диссеминации при РЖ включают молодой возраст, инвазию серозной оболочки, диффузный тип по классификации Lauren и диффузно-инфильтративную форму роста первичной опухоли желудка (4-й тип по классификации Borrmann) [3]. В последние годы было предложено несколько молекулярных классификаций РЖ [4]. С высоким риском развития перитонеального карциноматоза ассоциированы такие молекулярно-генетические варианты РЖ, как G-dif — геномный подтип (2011), мезенхимальный подтип по классификации Singapore Duke (2013), GS-подтип по классификации TCGA (2014) и MSS/EMT-подтип по классификации ACRG (2015) [5].

Заключительный этап диагностики перитонеальной диссеминации основывается на лапароскопии с цитологическим исследованием смывов с брюшины [6, 7]. Примерно у 10% больных без макроскопических признаков карциноматоза в смывах обнаруживаются свободные опухолевые клетки [8, 9]. Стандартным методом лечения больных с диссеминированным РЖ является системная химиотерапия. К сожалению, эффективность системной химиотерапии при диссеминированном РЖ остается низкой, частота частичных регрессий не превышает 25%, а медиана выживаемости варьирует в пределах 8—12 мес [10, 11]. Циторедуктивные операции в комбинации с внутрибрюшной гипертермической химиотерапией применяются у крайне ограниченной группы больных с низким индексом перитонеального карциноматоза, однако эффективность ставится под сомнение, поскольку у большинства больных развивается перитонеальный рецидив, а медиана выживаемости мало отличается от таковой при паллиативном лекарственном лечении. Относительно новым методом паллиативного лечения больных с перитонеальным карциноматозом является внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением — ВАХД (от англ. — PIPAC), которая представляет собой способ малоинвазивного введения цитостатиков в брюшную полость в виде мелкодисперсного аэрозоля под давлением. ВАХД предусматривает проведение повторных процедур между циклами химиотерапии и позволяет объективно оценивать эффективность проводимого лечения по данным повторных лапароскопий и биопсии брюшины. МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» — первый в России центр, который реализует программу лечения больных перитонеальным карциноматозом, применяя метод ВАХД в рамках клинического исследования 2-й фазы. На сегодняшний день накоплен уникальный опыт по лечению больных РЖ с перитонеальным карциноматозом.

Материал и методы

По состоянию на декабрь 2021 г. проведено 552 процедуры ВАХД у 226 больных РЖ с перитонеальным карциноматозом, что позволяет не только оценить эффективность этого метода в комбинации с системной химиотерапией, но и определить основные факторы прогноза при проведении сочетанной системной и внутрибрюшной химиотерапии при первичном диссеминированном РЖ (таблица).

Общая характеристика клинических наблюдений

Возраст больных варьировал от 22 до 78 лет (средний возраст 49 лет). В обследуемой группе было 127 (56,2%) женщин и 99 (43,8%) мужчин. Диффузный тип опухоли с наличием перстневидных клеток был диагностирован у 92% больных, кишечный — у 6,2%, еще 2,2% пришлось на иные подтипы, к которым мы отнесли неклассифицируемые и смешанные. По локализации первичной опухоли в желудке больных распределили следующим образом: субтотальное проксимальное поражение установлено у 27% больных, субтотальное дистальное поражение — у 16%, у 52,2% больных выявлено тотальное поражение желудка. Прочие локализации опухоли в желудке составили менее 5%.

На старте лечения перитонеальный карциноматоз был верифицирован при помощи диагностической лапароскопии у 60% больных, эксплоративная лапаротомия выполнена у 18%. У 22,6% больных диагноз карциноматоза установлен на основании лучевых методов исследования. Лапароскопическое исследование не проводилось на старте лечения в том случае, если пациенты обращались в МНИОИ уже после диагностики карциноматоза и начала системной химиотерапии в других лечебных учреждениях, но это не являлось противопоказанием к применению метода ВАХД.

Согласно протоколу исследования, больным РЖ с подтвержденным перитонеальным карциноматозом на первом этапе проводили стадирующую лапароскопию с целью морфологической верификации карциноматоза и оценки его распространенности (PCI — Peritoneal Cancer Index) с последующим назначением 4 курсов системной химиотерапии по одному из комбинированных режимов: XELOX, FOLFOX или FLOT (отдельные больные в исследовании получили режимы CF или DCF по месту жительства). По завершении системной химиотерапии выполняли контрольное обследование, которое включало стандартные лабораторные анализы (общий и биохимический анализы крови), исследование крови на онкомаркеры, такие как РЭА, СА-19.9, СА-72.4 (если были повышены исходно), КТ органов грудной клетки и брюшной полости (или ПЭТ-КТ), ЭГДС и УЗИ шейно-надключичных зон. При удовлетворительном общем статусе (ECOG ≤2), отсутствии экстраперитонеальных метастазов в условиях торакоабдоминального хирургического отделения выполняли сеанс ВАХД с препаратами цисплатин (7,5—30 мг/м²) и доксорубицин (1,5—6 мг/м²), интервал между сеансами составил 6—8 нед. В ходе лапароскопической процедуры ВАХД проводили оценку распространенности перитонеального карциноматоза по общепринятой системе с оценкой PCI (Sugarbaker и соавт., 1995) и брали несколько фрагментов пораженной париетальной брюшины для оценки лечебного патоморфоза. Между сеансами ВАХД продолжали 2—4 курса системной химиотерапии по ранее проводимым схемам. Количество курсов и интервал зависели от режима системной химиотерапии (2 курса при 3-недельных режимах и 4 курса при 2-недельных). Согласно протоколу, предполагалось проведение не менее 3 сеансов ВАХД, однако фактическое число процедур определялось их эффективностью и переносимостью.

Методика внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением

Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия — малоинвазивная процедура, которая проводится под общей комбинированной анестезией с ИВЛ. Лапароскопический доступ осуществляли с помощью оборудования Karl Storz открытым способом. В стандартной точке по срединной линии, ниже или выше уровня пупочного кольца или в размеченной точке устанавливали первый троакар диаметром 11 мм и длиной не менее 10,5 см. Накладывали пневмоперитонеум — 12 мм рт.ст. Под контролем лапароскопа устанавливали второй троакар диаметром 10—12 мм в левой боковой области (при отсутствии спаечного процесса в этой зоне) и проводили тщательную ревизию брюшной полости, малого таза. При наличии асцита осуществляли его эвакуацию, объем асцита фиксировали в регистрационную карту. Подсчитывали индекс перитонеального карциноматоза (PCI), исходя из размеров опухолевых имплантов и количества пораженных областей с записью в регистрационную карту. С помощью биопсийных щипцов выполняли многоточковую биопсию измененных участков париетальной брюшины (3—4 фрагмента) диаметром не менее 0,5 см. На следующем этапе подключали специальную форсунку (Медицинское изделие «Форсунка механическая» производства ООО «Отдел Инноваций» (Россия)) к магистрали высокого давления посредством соединения типа Луер Лок и устанавливали в один из троакаров. Свободный конец магистрали подключали к колбе инжектора высокого давления (Medrad) объемом 200 мл. После настройки параметров инжектора (30—35 мл/мин) в брюшную полость под давлением с помощью магистрали, подключенной к колбе инжектора, вводили растворы химиопрепаратов: цисплатин (7,5—30 мг/м²), разведенный в 150 мл изотонического раствора, и доксорубицин (1,5—6 мг/м²), — в 50 мл изотонического раствора. Введение растворов в брюшную полость проводили в течение 7—10 мин с контролем по видеомонитору. При прохождении через форсунку растворы поступали в брюшную полость в виде мелкодисперсного аэрозоля. По завершении распыления выдерживали время экспозиции в течение 30 мин. На заключительном этапе выполняли контроль гемостаза зон биопсии. Десуффляцию осуществляли через закрытую систему сброса медицинских газов с ушиванием троакарных ран через все слои. После окончания операции больного экстубировали, в ясном сознании на самостоятельном дыхании переводили на несколько часов в палату пробуждения. В 1-е сутки больные были полностью активизированы. Проводили контроль лабораторных показателей, разрешали пероральное питание в полном объеме с сохранением инфузионной терапии до 3 сут в объеме до 1500 мл. При отсутствии изменений в показателях крови и общего статуса на 3-и сутки больного выписывали из стационара для продолжения системной химиотерапии по прежней схеме. Начало системной химиотерапии допускалось через неделю после процедуры ВАХД.

Результаты

За период с 2014 по 2021 г. 226 больным РЖ с синхронным перитонеальным карциноматозом проведено 552 процедуры ВАХД. По 1 сеансу получили 69 (30,5%) больных, 2—4 сеанса — 139 (61,5%), более 5 сеансов — 18 (7,9%). Средний срок пребывания в стационаре занимал 4 дня.

Средний показатель PCI на старте лечения составил 10,3. Исходный PCI менее 10 был в 55,7% случаев, PCI 10—18 — в 28,3% случаев, PCI более 18 — в 16%. У 66 (30%) больных на старте лечения определялся асцит. Средний объем асцита составил 1282 мл (от 50 до 8000 мл).

При оценке клинического ответа опухоли на проводимую системную химиотерапию, по данным эндоскопического исследования и лучевых методов диагностики, полных ответов зафиксировано не было. Частичная резорбция опухоли (PR) была отмечена в 54 (23,9%) наблюдениях, стабилизация процесса (SD) — в 119 (52,7%). У 53 (23,4%) пациентов констатировано дальнейшее прогрессирование процесса (PD).

Лечебный патоморфоз в перитонеальных очагах по системе PRGS (Peritoneal Regression Grading Score) оценен у 128 больных (рис. 1, на цв. вклейке), получивших 2 сеанса и более ВАХД. По данным повторной биопсии при оценке лечебного патоморфоза по системе PRGS полный морфологический ответ (PRGS) зафиксирован у 35 (27,3%) больных, выраженный (PRGS 2) — у 51 (39,8%) пациента, слабый патоморфоз (PRGS 3) — у 34 (26,6%) и отсутствие ответа (PRGS 4) — у 8 (6,3%). У 19 больных с исходно низким PCI (менее 7) после проведения сочетанной системной и внутрибрюшной химиотерапии удалось выполнить циторедуктивные операции по удалению первичного очага (конверсионная хирургия).

Рис. 1. Примеры образцов париетальной брюшины после лечения с различной степенью патоморфологического ответа по системе PRGS (Peritoneal Regression Grading Score).

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Анализ нежелательных явлений проводили в соответствии с принятой шкалой NCI-CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events NCI-CTCAE). Нежелательные явления той или иной степени тяжести зафиксированы в 172 случаях после 552 процедур ВАХД. Наиболее частым наблюдаемым осложнением в 1-е сутки после операции была боль разной степени выраженности в области установки лапароскопических инструментов, купируемая приемом анальгетиков, в редких случаях требующая назначения опиоидов (CTCAE 2). В 50% наблюдений на следующие сутки после процедуры отмечалась гипертермия вплоть до гектической, купируемая антипиретической терапией (CTCAE 2), что являлось проявлением неспецифического химического перитонита. В 1 наблюдении во время биопсии отмечена перфорация диафрагмы с развитием карбокситоракса, вследствие чего было выполнено ушивание дефекта и дренирование левой плевральной полости. В 2 (1,2%) наблюдениях на этапе лапароскопии была десерозирована тонкая кишка, что потребовало лапароскопического ушивания дефекта стенки. В 2 (0,36%) случаях развились тяжелые осложнения, приведшие к летальному исходу. В первом случае причиной явилось ущемление петли тонкой кишки с развитием анаэробной инфекции мягких тканей передней брюшной стенки. Еще в одном случае отмечена отсроченная перфорация стенки тонкой кишки с развитием перитонита (CTCAE 5).

Медиана общей выживаемости для всей группы больных составила 15 мес, 1-годичная выживаемость — 66,2% (рис. 2). В группе больных, получивших 2 сеанса и более ВАХД, медиана составила 16 мес, 1-годичная выживаемость — 73,3%. При сравнении с группой исторического контроля, гдев которой больные получали только паллиативную системную химиотерапию, зафиксировано двукратное увеличение медианы общей выживаемости с 7 до 15 мес.

Рис. 2. Кривая общей выживаемости больных.

В качестве факторов прогноза выживаемости были изучены такие параметры, как возраст больных, исходный индекс PCI, наличие асцита, лечебный патоморфоз в биоптатах брюшины, а также ответ на системную химиотерапию (монофакторный анализ).

Все больные были условно разделены на 3 возрастные подгруппы: до 40 лет, от 40 до 60 и старше 60 лет. Сравнительный анализ показал, что выживаемость больных в возрасте до 40 лет составила лишь 11,2 мес и была достоверно ниже, чем в других возрастных группах (p=0,005). Медиана выживаемости составила 11,2; 15 и 16 мес соответственно (рис. 3).

Рис. 3. Кривые общей выживаемости в зависимости от возраста: до 40 лет; 40—60 лет; старше 60 лет.

Следующим фактором прогноза, который представляется клинически значимым, является исходное значение PCI (на первом сеансе ВАХД). Все больные были условно подразделены на 3 прогностические подгруппы: PCI менее 10, PCI 10—18, PCI более 18. Медиана общей выживаемости больных с низким значением PCI (менее 10) составила 15 мес, в группе PCI 10—18 — 14,6 мес, а у больных с высоким значением PCI (более 18) медиана выживаемости была лишь 11 мес, причем достоверно ниже, чем в группе с низкими значениями PCI (p=0,002, log-rank) (рис. 4).

Рис. 4. Кривые общей выживаемости в зависимости от значения PCI на первом сеансе: PCI менее 10; PCI 10—18; PCI более 18.

Была проведена оценка отдаленных результатов у больных РЖ с перитонеальным канцероматозом в зависимости от наличия или отсутствия асцита на первом сеансе ВАХД. При отсутствии асцита медиана общей выживаемости была достоверно выше и составила 16 мес, 1-годичная выживаемость — 72,5%, в то время как при наличии асцита — 12 мес и 50,5% соответственно (рис. 5). Разница статистически достоверна (p=0,00004, log-rank). Тем не менее на фоне применения ВАХД снижение объема асцитической жидкости на втором сеансе отмечено у 64,3% больных, что свидетельствует о хорошем симптоматическом эффекте данной процедуры.

Рис. 5. Кривые общей выживаемости в зависимости от наличия асцита на первом сеансе ВАХД.

При оценке выживаемости в зависимости от степени лечебного патоморфоза в очагах брюшины (PRGS) на втором сеансе ВАХД достоверных различий между группами не получено (рис. 6). Медиана выживаемости у больных с PRGS 1 составила 16,4 мес, 1-годичная выживаемость — 72,3%, а 1-годичная выживаемость у больных с PRGS 2, PRGS 3, PRGS 4 — 76,5; 65,5 и 62,5% соответственно, медиана выживаемости во всех трех группах была 15 мес (различия недостоверны).

Рис. 6. Кривые общей выживаемости в зависимости от степени лечебного патоморфоза по шкале PRGS.

Еще одним важным фактором прогноза был ответ на системную терапию, поскольку у всех больных имелась неудаленная первичная опухоль. Медиана выживаемости больных с частичным ответом составила 18,1 мес, при стабилизации процесса — 14 мес, а в случае прогрессирования — 12,9 мес (рис. 7). Различия между группами частичного ответа (PR) и прогрессирования (PD) статистически достоверны (p=0,004, log-rank).

Рис. 7. Кривые общей выживаемости в зависимости от ответа на системную химиотерапию (PR, SD, PD).

Обсуждение

Перитонеальная диссеминация является одним из наиболее неблагоприятных вариантов метастазирования РЖ. Несмотря на достижения современной лекарственной терапии, расширение арсенала доступных опций за счет включения в действующие рекомендации новых антиангиогенных препаратов и ингибиторов контрольных точек, результаты паллиативного лекарственного лечения РЖ остаются малоудовлетворительными. Медиана выживаемости больных с диссеминированным РЖ, по данным крупных серий, не превышает 10—12 мес. В связи с этим продолжается поиск эффективных методов локорегионарного воздействия на брюшину, что позволяет рассчитывать на повышение общей эффективности проводимого лечения за счет лучшего контроля именно перитонеального компонента опухолевого процесса.

Одним из относительно новых методов внутрибрюшной химиотерапии является ВАХД (PIPAC). В рамках клинического исследования второй фазы мы впервые разработали и реализовали протокол сочетанного применения системной и внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением при первичном диссеминированном РЖ в качестве первой линии терапии. Опыт лечения 226 больных продемонстрировал безопасность метода ВАХД, тяжелые послеоперационные осложнения возникли лишь у единичных больных, причиной которых явился лапароскопический доступ, а не внутрибрюшное введение химиопрепаратов. Послеоперационная летальность составила менее 0,4%.

По результатам повторной биопсии очагов с брюшины полный и выраженный лечебный патоморфоз на втором сеансе ВАХД зафиксирован почти у 70% больных. Применение сочетанной системной и внутрибрюшной химиотерапии позволило увеличить медиану выживаемости больных до 15 мес (16 мес для больных, получивших более 1 сеанса) по сравнению с группой исторического контроля.

Так, опубликованный в 2017 г. метаанализ рандомизированных исследований по применению HIPEC при РЖ, обобщивший 30-летний опыт использования данной технологии, приводит медиану выживаемости для диссеминированной группы лишь 11,1 мес [12]. По данным немецкого национального регистра, медиана общей выживаемости 235 больных с диссеминированным РЖ, перенесших циторедуктивные операции в комбинации с HIPEC, составила 13 мес [13]. Результаты самостоятельной паллиативной химиотерапии еще скромнее. По данным публикаций, в которых оценивалась выживаемость больных РЖ именно с перитонеальным карциноматозом, которые получали паллиативное лекарственное лечение, медиана выживаемости не превышала 7,7—9,7 мес [2, 14].

По данным монофакторного анализа неблагоприятными факторами прогноза при проведении сочетанной системной и внутрибрюшной химиотерапии являются молодой возраст (до 40 лет), высокий PCI на старте лечения (более 18), наличие асцита, а также отрицательная динамика со стороны первичного опухолевого процесса на фоне системной химиотерапии. Последнее обстоятельство позволяет сделать вывод, что применение внутрибрюшной химиотерапии оправдано лишь при достижении контроля над первичным очагом на фоне системной химиотерапии.

Следует особо отметить, что у 19 больных с исходно низким PCI (менее 7) после проведения сочетанной системной и внутрибрюшной химиотерапии удалось выполнить циторедуктивные операции по удалению первичного очага (конверсионная хирургия).

Мы получили результаты, которые не имеют мировых аналогов, поскольку опубликованные на сегодняшний день исследования по применению PIPAC при РЖ включают небольшие и гетерогенные серии наблюдений, в которых пациенты получали 2 и более линии химиотерапии до включения в программу ВАХД [15, 16]. Так, в работе M. Alyami и соавт. [16] был представлен опыт 163 процедур PIPAC у 42 больных РЖ. Среднее значение PCI составило 17. Почти половина больных до проведения ВАХД получила 2 и более линии химиотерапии. Частота осложнений CTCAE III, IV составила 6,1 и 3,1% соответственно, послеоперационная летальность — 4,7% (2 из 42). Причиной смерти послужила ТЭЛА и кишечная непроходимость. Медиана общей выживаемости была 19,1 мес. У 6 (14,3%) больных удалось выполнить циторедуктивные операции. В целом описанные в данной публикации результаты соответствуют таковым в нашем исследовании, однако речь идет о селективной группе больных, длительно получавших системную химиотерапию, в то время как в наш анализ включались первичные пациенты, у которых сеансы ВАХД были реализованы на фоне первой линии системной химиотерапии.

Заключение

Таким образом, сочетанная системная и внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия является безопасным и эффективным методом паллиативного лечения больных с первичным диссеминированным раком желудка. Применение этого метода продемонстрировало обнадеживающие результаты, увеличив медиану общей выживаемости по сравнению с указанной в источниках литературы и группой исторического контроля (медиана выживаемости составила 7 мес), однако для окончательного суждения об эффективности предложенного метода необходимо проведение рандомизированных исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.М. Хомяков, А.Б. Рябов, А.Б. Уткина, Д.Д. Соболев, А.В. Чайка, А.К. Кострыгин, С.А. Аксенов, Л.В. Болотина, О.С. Кузнецова, А.Д. Каприн

Сбор и обработка материала — В.М. Хомяков, А.Б. Уткина, Д.Д. Соболев, А.В. Чайка, А.К. Кострыгин, С.А. Аксенов, О.С. Кузнецова

Статистическая обработка — В.М. Хомяков, А.Б. Уткина

Написание текста — В.М. Хомяков, А.Б. Уткина

Редактирование — В.М. Хомяков

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.