Эффективных режимов лекарственной терапии метастатической меланомы хориоидеи (МХ) на сегодняшний день не существует [1], поэтому, согласно рекомендациям Национальной онкологической сети США (National Comprehensive Cancer Network), предпочтительным является включение данной группы пациентов в клинические исследования [2].
Схемы химиотерапии не отличаются от таковых при лечении метастатической меланомы кожи и включают применение дакарбазина, темозоломида, цисплатина, бендамустина. Однако такой подход клинически оказывается малоэффективным [3—5]. Таргетные препараты, в частности MEK-ингибиторы, также не показали значимого увеличения выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости пациентов с метастатической МХ [6]. МХ характеризуется низкой мутационной нагрузкой и малым количеством неоантигенов, из-за чего иммунотерапия ингибиторами контрольных точек не так эффективна, как при меланоме кожи [7—9].
В то же время публикуются сообщения о клинической пользе локальной терапии в случае олигометастатического поражения. Поскольку чаще всего в процесс вовлекается печень, используются следующие методы терапии: радиочастотная абляция, химиоэмболизация печеночной артерии, резекция печени [10]. Подобные исследования позволяют включать локальную терапию метастазов в печени в качестве первого метода лечения при изолированном ее поражении в национальные клинические рекомендации некоторых стран [11]. В лечении распространенного метастатического поражения в большинстве рекомендаций предпочтение в первой линии отдается комбинированной иммунотерапии ингибиторами контрольных точек [12].
В силу ограниченной эффективности существующих методов лечения, недостатка сравнительных исследований и низкой инцидентности заболевания консенсунс в лечении метастатической МХ еще не достигнут.
Цель исследования — оценка эффективности лечения метастатической меланомы хориоидеи в ретроспективном моноцентровом исследовании.
Материал и методы
Материалом для анализа послужили данные 92 пациентов с диагнозом меланомы хориоидеи и системным прогрессированием заболевания (метастазированием), зарегистрированным в период с 2006 по 2015 г.
В анализ включались пациенты вне зависимости от метода лечения первичной опухоли. Критериями исключения были метастатическое поражение головного мозга, множественное билобарное поражение печени.
Специальные методы лечения метастатической МХ: химиотерапия, иммунотерапия интерлейкином-2. Терапия метастазов в печени включала химиоэмболизацию печеночной артерии (ХЭПА), хирургическое удаление очагов поражения.
Показания к проведению ХЭПА: изолированное метастатическое поражение печени, наличие одного метастаза с наибольшим диаметром до 5 см и не более 3 метастазов с наибольшим диаметром до 3 см [13].
Противопоказания включали множественное, в том числе билобарное поражение печени, класс C по шкале Чайлд—Пью, наличие печеночной недостаточности, ожидаемая продолжительность жизни менее 3 мес [13].
Анализировались 1-, 3-, 5- и 10-летняя скорректированная выживаемость пациентов, а также влияние категории T, вида лечения и наличия метастазов в печени на показатели выживаемости. За начало наблюдения принималась дата регистрации отдаленных метастазов, а дата завершения исследования — 29 декабря 2020 г.
В качестве события при расчете скорректированной выживаемости принимали факт смерти от МХ. Наблюдение считалось цензурируемым в случаях, если к моменту его завершения пациент был жив, умер от другой причины или выбыл из-под наблюдения, и получить достоверную информацию о дальнейшей его судьбе не представлялось возможным.
Для оценки совместного влияния потенциальных факторов риска на выживаемость использовался регрессионный анализ. В анализе применялась непараметрическая модель пропорциональных рисков Кокса. Вычислялись величины относительного риска (ОР), их 95% доверительный интервал (ДИ) и статистические значимости. Переменные со значением p<0,1 включались в многофакторный анализ. Сравнение групп по количественным и качественным порядковым признакам осуществлялось с помощью критерия U Манна—Уитни. Сравнение групп по качественным номинальным и бинарным признакам проводилось по критерию χ2 Пирсона. В исследовании был принят уровень значимости p=0,05. Статистический анализ выполнен с использованием программ Statistica V.10. и SPSS v.16.
Клинико-демографическая характеристика лиц, включенных в исследование, приведена в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов (n=92), включенных в исследование
| Признак | Значение |
| Пол: | |
| мужской | 32 (34,8%) |
| женский | 60 (65,2%) |
| Возраст, годы | 56,8±13,2 |
| Категория T: | |
| T1 | 5 (5,4%) |
| T2 | 43 (46,7%) |
| T3 | 36 (39,1%) |
| T4 | 8 (8,2%) |
| Проведенное лечение: | |
| локальная терапия метастазов в печени | 10 (10,8%) |
| химиоиммунотерапия | 15 (16,3%) |
| Изолированное метастатическое поражение печени | 44 (47,8%) |
Результаты
Среди всех пациентов, включенных в исследование, изолированное поражение печени наблюдалось в 47,8% случаев. При этом локальная терапия была применена в 10 случаях (табл. 2), из них ХЭПА — в 8, резекция печени — в 2.
Таблица 2. Клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших локальную терапию метастазов в печени и любое другое специальное лечение
| Признак | Специальное лечение без локальной терапии метастазов в печени | Локальная терапия метастазов в печени | p |
| Число больных | 34 | 10 | |
| Пол: | |||
| мужской | 12 (35,2%) | 4 (40,0%) | 0,268 |
| Возраст, годы | 57,2±12,88 | 55,64±14,52 | 0,729 |
| Категория T: | 0,322 | ||
| T2 | 13 (38,2%) | 6 (60,0%) | |
| T3 | 19 (55,8%) | 2 (20,0%) | |
| T4 | 2 (3,1%) | 2 (20,0%) | |
| Диаметр наибольшего метастаза в печени, мм | 47,3±25,9 | 52,0±19,2 | 0,186 |
| Количество метастазов (Me) | 1 | 1 | 0,23 |
За период наблюдения иммунотерапия была проведена в 15 случаях: в 7 — в комбинации с дакарбазином, в 3 — с дакарбазином и цисплатином, в 3 — с дакарбазином, цисплатином и винкристином, в 1 — с винбластином и в 1 — самостоятельно.
Таргетная терапия не применялась в силу отсутствия в когорте опухолей, несущих BRAF-мутацию.
Медиана наблюдения в общей когорте составила 124 мес. Медиана скорректированной выживаемости была 10 мес (95% ДИ 7,3—12,7). Показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости в общей когорте составили 41,7±4,7, 17,1±3,6 и 11,4±3,1% соответственно.
По результатам однофакторного регрессионного анализа статистически значимое влияние на скорректированную выживаемость оказывали локальная терапия метастазов в печени (ОР 0,4, 95% ДИ 0,2—0,9; p=0,03), химиотерапия (ОР 2,04, 95% ДИ 1,25—3,32; p=0,004). Проведение иммунотерапии при однофакторном анализе статистически незначимо уменьшало риск смерти (ОР 0,84, 95% ДИ 0,38—1,8; p=0,6) (табл. 3).
Таблица 3. Результаты однофакторного регрессионного анализа Кокса для оценки влияния факторов на выживаемость пациентов с метастатической МХ
| Фактор | ОР | 95% ДИ | p |
| Категория T (T2 против T1) | 0,44 | 0,2—1,2 | 0,4 |
| Категория T (T3 против T1) | 0,49 | 0,2—1,6 | 0,4 |
| Терапия метастазов в печени | 0,4 | 0,2—0,9 | 0,03 |
| Иммунотерапия (интерлейкин-2) | 0,84 | 0,38—1,8 | 0,5 |
| Химиотерапия | 2,04 | 1,25—3,32 | 0,004 |
Переменные со значением p<0,1 включались в многофакторный анализ. Было выявлено статистически значимое снижение риска смерти при проведении локальной терапии метастазов в печени (ОР 0,19, 95%ДИ 0,04—0,8; p=0,03), а также статистически незначимое снижение риска смерти при проведении химиотерапии (ОР 0,4, 95% ДИ 0,1—1,8; p=0,25) (табл. 4).
Таблица 4. Результаты многофакторного регрессионного анализа Кокса для оценки влияния факторов на выживаемость пациентов с метастатической МХ
| Фактор | ОР | 95% ДИ | p |
| Локальная терапия метастазов в печени | 0,19 | 0,04—0,8 | 0,04 |
| Химиотерапия | 0,4 | 0,1—1,8 | 0,25 |
Медиана скорректированной выживаемости при применении любого из методов локальной терапии метастазов в печени составила 26 мес (95% ДИ 15,0—52,0), при специальном лечении без локальной терапии — 11 мес (95% ДИ 7,2—14,7); p=0,02. При этом 1-, 3- и 5- и 10-летняя выживаемость пациентов сравниваемых групп приведена в табл. 5 и на рисунке.
Таблица 5. Показатели скорректированной выживаемости пациентов с метастатической меланомой хориоидеи после специального лечения, включавшего локальную терапию метастазов в печени
| Лечение | Показатель скорректированной выживаемости, % | p | ||
| 1-летняя | 3-летняя | 5-летняя | ||
| Без локальной терапии метастазов в печени | 41,2±8,8 | 5,9±4,1 | 5,9±4,1 | 0,02 |
| Локальная терапия метастазов в печени | 90,0±9,5 | 40,2±15,5 | 30,8±14,5 | 0,02 |
Скорректированная выживаемость пациентов с метастатической меланомой хориоидеи при использовании локальной терапии метастазов в печени по сравнению с другими видами специального лечения.
Обсуждение
В литературе рассматриваются следующие неблагоприятные прогностические факторы в отношении общей выживаемости: ECOG-статус >1, мужской пол, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, диаметр метастазов в печени >3 см и возраст старше 65 лет [14]. При этом установлено, что уровень ЛДГ и максимальный диаметр наибольшего метастаза в печени не могут быть эффективными прогностическими маркерами в случае применения локальной терапии метастазов в печени [15].
В нашем исследовании выявлено статистически значимое уменьшение риска при применении методов локального лечения метастазов в печени, что согласуется с данными литературы [16].
На сегодняшний день в доступной литературе отсутствуют рандомизированные исследования, в которых бы сравнивали локальное воздействие на метастазы с системной или симптоматической терапией. Однако локальная терапия была ассоциирована с большей общей выживаемостью в обсервационных исследованиях [16]. Кроме того, установлена корреляционная связь показателей выживаемости со статусом краев резекции: при R0-резекции медиана общей выживаемости была практически вдвое больше, чем при нерадикальной операции, что демонстрирует значимость достижения локального контроля при лечении метастазов в печени [11]. Необходимо, однако, учитывать, что подавляющее большинство пациентов с метастатической МХ имеют противопоказания к хирургическому лечению из-за распространенности поражения [17].
Химиотерапевтические препараты через печеночную артерию могут быть доставлены в опухоль с минимальным системным воздействием [18]. Процедура хорошо переносится и может проводиться повторно [19, 20].
Показатели локального ответа после ХЭПА, по данным литературы [19, 21, 22], составляют от 30 до 68% при объеме поражения печени до 75%, медиана общей выживаемости в клинических исследованиях — от 5,2 до 21 мес. При этом показатель выше у пациентов с полным или частичным ответом [20, 22].
Рандомизированное клиническое исследование третьей фазы показало увеличение показателей выживаемости без прогрессирования у пациентов с метастазами меланомы в печени (89% включенных в исследование пациентов имели метастазы МХ) при проведении ХЭПА по сравнению с другой доступной терапией (5,4 и 1,6 мес соответственно). Однако не наблюдалось увеличения общей выживаемости по сравнению с альтернативной терапией [23].
В доступной литературе [24] также описано успешное применение изолированной химиоперфузии печени в лечении метастазов МХ в печени, в том числе после ХЭПА. В проспективном исследовании, в которое вошли 9 пациентов, частота объективных ответов на проведение изолированной химиоперфузии печени составила 67% [25].
Учитывая высокий уровень ответов на иммунотерапию ингибиторами контрольных точек у пациентов с распространенной меланомой кожи, изучается применение данного подхода и при метастатической МХ. Применение ингибиторов CTLA-4 является недостаточно эффективным у данной группы пациентов. Проспективное исследование второй фазы продемонстрировало стабилизацию заболевания в 47% случаев, однако показатель медианы общей выживаемости составил только 6,8 мес, что сравнимо с таковым при химиотерапии [26].
Более эффективными, по всей видимости, являются ингибиторы PD-1. Частота ответов на терапию пембролизумабом или ниволумабом составила 3,6% с показателем общей выживаемости 7,6 мес [7]. В проспективном исследовании второй фазы (CheckMate 172) была исследована эффективность ниволумаба у пациентов с редкими типами меланомы. В исследование были включены 103 пациента с увеальной меланомой. Медиана общей выживаемости составила 12,6 мес [27].
Перспективным представляется применение комбинации ипилимумаба с ниволумабом. Проспективное исследование второй фазы показало частоту объективных ответов в 51,9% случаев с медианой общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования 12,7 и 3 мес соответственно [28]. В другом подобном исследовании частота ответов составила 18%, медиана общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования — 19,1 и 5,5 мес соответственно [12].
В нашем исследовании не было выявлено статистически значимого влияния дополнительного применения интерлейкина-2 на выживаемость пациентов с метастатической меланомой хориоидеи.
Выводы
1. Метастатическая меланома хориоидеи характеризуется неблагоприятным прогнозом. При применении любого из методов специального лечения медиана скорректированной выживаемости составила 10 мес (95% ДИ 7,3—12,7).
2. С помощью многофакторного регрессионного анализа выявлено статистически значимое снижение риска смерти от метастатической меланомы хориоидеи в случае применения локальных методов лечения метастазов в печени (ОР 0,19, 95% ДИ 0,04—0,8; p=0,03).
3. Медиана скорректированной выживаемости пациентов, получавших локальную терапию метастазов в печени, составила 26 мес (95% ДИ 15,0—52,0).
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.Ю. Жерко, П.Д. Демешко
Сбор и обработка материала — И.Ю. Жерко, Л.В. Науменко
Статистическая обработка — И.Ю. Жерко
Написание текста — И.Ю. Жерко
Редактирование — П.Д. Демешко, С.А. Красный
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.