Введение
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) характеризуется развитием различных осложнений, но особые затруднения в тактическом отношении вызывают случаи острой ишемии конечностей (ОИК) у больных COVID-19 [1].
Воспалительный ответ, характерный для COVID-19, провоцирует развитие коагулопатии, резистентной к стандартным схемам тромбопрофилактики [2]. Возможной причиной резистентности является массивное повреждение эндотелия с инфильтрацией воспалительными клетками [3]. Сосудистый эндотелий экспрессирует ангиотензинпревращающий фермент 2, который имеет сродство к S-гликопротеинам некоторых коронавирусов, включая вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, что объясняет тропизм эндотелиальных клеток к SARS-CoV-2 и последующую дисфункцию или повреждение эндотелия, ведущее к тромбообразованию [4].
Повреждение эндотелия вызывает повышение высвобождения цитокинов и фактора фон Виллебранда, усиление агрегации тромбоцитов, что приводит к развитию микроангиопатий, иммунотромбоза и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [5].
Гиперкоагуляционный ответ ассоциирован с возрастом больных, что связано с повышением концентрации факторов свертывания у пожилых лиц [6, 7].
Повышенное тромбообразование приводит к развитию тромботических событий в виде венозных тромбоэмболий и острых артериальных тромбозов [8, 9].
Уточнение обстоятельств, предрасполагающих к ОИК на фоне COVID-19, легло в основу выполненного исследования.
Цель работы — определение прекурсоров острого нарушения артериального кровообращения в конечностях у больных COVID-19.
Материал и методы
В основу работы легли наблюдения за 136 больными, госпитализированными с диагнозом COVID-19, из которых у 18 человек (основная группа) зарегистрированы артериальные тромбозы артерий конечностей, а у 118 человек (контрольная группа) подобных осложнений COVID-19 выявлено не было. В клинических группах анализировали возраст, специфику коморбидных состояний, нюансы атеросклеротического поражения артерий, тяжесть течения COVID-19, изменения в клиническом анализе крови и коагулограмме, исходы COVID-19 и сочетания артериальных и венозных тромбозов.
Результаты исследования проспективно собраны и ретроспективно проанализированы. Критерий включения: госпитализация в связи с COVID-19. Критерий исключения: отказ от участия в исследовании. Первичная конечная точка: летальный исход.
Течение COVID-19 подразделяли на легкое, средней тяжести и тяжелое согласно рекомендациям Министерства здравоохранения РФ. Поражение легких оценивали по результатам компьютерной томографии (КТ) (степени 1—4) согласно методическим рекомендациям для кабинетов компьютерной томографии 2020 г. Диагноз сахарного диабета (СД) устанавливали при наличии гликированного гемоглобина более 6,5% или при получении больным соответствующего лечения. Артериальную гипертензию анализировали в соответствии с рекомендациями международной классификации ACC/AHA Hypertension Guidelines 2017. Диагноз хронической болезни почек устанавливали на основе рекомендаций KDIGO 2013. Хроническую сердечную недостаточность (ХСН) классифицировали по системе NYHA (1964). Диагноз постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) ставили при наличии инфаркта миокарда в анамнезе и рубцовых изменений на электрокардиограмме. Последствия перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) верифицировали на основании анамнеза, оценки неврологического статуса по шкале NIHSS, выявления зоны инфаркта мозга по данным КТ (магнитно-резонансной томографии). Хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) классифицировали по GOLD 2011. Острое нарушение артериального кровообращения классифицировали во В.С. Савельеву. Верхнюю границу уровня D-димера определяли как 250 нг/мл. Референсными значениями С-реактивного белка (СРБ) считали 0—10 мг/л, ферритина — 300 мкг/л. Выраженность кальцификации аорты по данным КТ классифицировали по L.I. Kauppila (1997).
Всем анализируемым пациентам при отсутствии противопоказаний проводили антикоагулянтную терапию низкомолекулярными гепаринами: при легком течении заболевания — в профилактических дозах, при среднетяжелой и тяжелой форме — в лечебных дозах.
Характеристика анализируемых пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика групп больных
| Параметр | Контрольная группа (n=118) | ОИК (n=18) | p-критерий | ОШ |
| Мужской пол, n (%) | 53 (44,9) | 7 (66,7) | 0,127 | 0,408 |
| Возраст, годы | 59,6 ± 17,1 | 70,7 ± 11,0 | 0,013 | — |
| Тяжелое течение COVID-19, n (%) | 118 (8,5) | 15 (83,3) | <0,001 | 54,000 |
| КТ 3—4, n (%) | 6 (6,7) | 8 (44,4) | <0,001 | 11,067 |
| СД 2-го типа, n (%) | 13 (11,0) | 8 (44,4) | <0,001 | 6,462 |
| ХСН 2—3-го ФК по NYHA, n (%) | 10 (8,5) | 8 (44,4) | <0,001 | 8,640 |
| Стенокардия II—III ФК, n (%) | 6 (5,1) | 2 (11,1) | 0,286 | 2,333 |
| ПИКС, n (%) | 10 (8,5) | 8 (44,4) | <0,001 | 8,640 |
| ОНМК в анамнезе, n (%) | 8 (6,8) | 5 (27,8) | 0,005 | 5,288 |
| ХОБЛ (GOLD 3—4), n (%) | 4 (3,4) | 3 (16,7) | 0,049 | 5,700 |
| Заболевание периферических артерий, n (%) | 4 (3,4) | 10 (55,6) | <0,001 | 36,625 |
Примечание. ОШ — отношение шансов; ФК — функциональный класс.
Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова—Смирнова (при числе исследуемых более 50). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1—Q3).
Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей.
Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна—Уитни.
Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия хи-квадрат (χ2) Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10) и точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10). Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия χ2 Пирсона.
Результаты
Не выявлено значимых гендерных различий по встречаемости ОИК у анализируемых больных в обеих группах (p=0,127).
Установлены статистически значимые возрастные различия в группах (в основной группе пациенты были старше: 70,7±11,0 года против 59,6±17,1 года соответственно).
Поражение легких КТ 3—4 было свойственно больным из основной группы (44,4% против 6,7% соответственно).
Шансы ОИК при поражении легких КТ 3—4 были выше в 11,1 (95% ДИ 3,185—38,447) раза по сравнению с группой пациентов с КТ 0—2.
В большинстве случаев ОИК регистрировали у лиц с тяжелым течением COVID-19 (83,3% против 8,5% соответственно; p<0,001). Такая характеристика тяжести течения атеросклеротического процесса, как кальцификация аорты 3 балла, регистрировалась преимущественно у больных с ОИК (100% против 35,6% соответственно). Неконтролируемый вариант артериальной гипертензии выявлен у всех анализируемых больных с ОИК в отличие от группы контроля (100% против 47,5% соответственно).
Симптомы атеросклероза достоверно чаще отмечали у лиц основной группы (55,6% против 63,4% соответственно).
В случае ОИК достоверно чаще регистрировали сахарный диабет (44,4% против 11,0% соответственно).
ХСН 2—3-го класса по NYHA имела место у каждого второго пациента основной группы (в контрольной группе данное осложнение отмечали только в 8,5% случаев).
Шансы развития ОИК в группе пациентов с ХСН 2—3-го класса были выше в 8,640 (95% ДИ 2,782—26,831) раза по сравнению с группой лиц с ХСН 0—1-го класса.
ПИКС диагностирован в 3 раза чаще в основной группе в сравнении с контролем (44,4% против 8,5% соответственно). С близкой частотой среди анализируемых групп пациентов регистрировали ОНМК в анамнезе (27,8% против 6,8% соответственно).
Тяжелое течение ХОБЛ отмечалось достоверно чаще среди больных с ОИК (16,7% против 3,4% соответственно).
Результаты лабораторных тестов представлены в табл. 2.
Таблица 2. Данные лабораторных методов исследования
| Параметр | Контрольная группа (n=118) | ОИК (n=18) | p-критерий | ОШ |
| Лейкоцитоз, n (%) | 8 (6,8) | 5 (27,8) | 0,005 | 5,288 |
| Эритроцитоз, n (%) | 7 (5,9) | 4 (22,2) | 0,040 | 4,531 |
| Увеличение уровня D-димера более 3000 нг/мл, n (%) | 4 (3,4) | 8 (44,4) | 0,004 | 4,705 |
| Превышение допустимого уровня СРБ в 10 и более раз, n (%) | 27 (22,9) | 8 (44,4) | 0,052 | 2,696 |
Такой маркер воспалительного процесса, как лейкоцитоз, был присущ лицам с ОИК (27,8% против 6,8% соответственно).
Особое внимание у больных COVID-19 уделяется состоянию свертывающей системы. В частности, увеличение уровня D-димера более 3000 нг/мл регистрировали преимущественно в основной группе (44,4% против 3,4% соответственно).
Вероятность ОИК в случае превышения уровня D-димера более 3000 нг/мл была в 4,7 (95% ДИ 5,833—89,120) раза выше, чем при более низких значениях данного показателя.
Активное воспаление у больных COVID-19 с последующими тромботическими осложнениями подтверждается более чем 10-кратным увеличением уровня СРБ в сравнении с контролем (44,4% против 22,9% соответственно), а также более высоким уровнем ферритина (501±228 мкг/л против 1108±422 мкг/л; p<0,05).
Сочетание венозных и артериальных тромбозов не является редкостью в клинической практике. У пациентов с осложненным течением COVID-19 подобные последствия регистрировали почти в половине наблюдений в отличие от группы контроля (38,9% против 3,4% соответственно). С учетом венозных тромбоэмболических осложнений и тяжести течения COVID-19 в основной группе была отмечена высокая летальность в сравнении с группой контроля (рис. 1).
Рис. 1. Частота венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и летальных исходов в анализируемых группах.
Промежуток времени между первыми симптомами инфекционного заболевания и ОИК составил в среднем 15 (3—27) сут.
Чаще развивалась острая ишемия нижних конечностей (в 83,3% случаев), тогда как острое нарушение кровообращения в верхних конечностях (тромбоз плечевой артерии) имело место в 3 случаях из 18. В одном случае наблюдали сочетанное поражение. Локализация тромбозов артерий нижних конечностей представлена на рис. 2.
Рис. 2. Локализация тромботических осложнений на уровне нижних конечностей у больных ОИК.
В 6 случаях произошли необратимые ишемические изменения конечности с последующей ампутацией. У троих пациентов выполнены реконструктивные вмешательства (тромбэктомия и аутовенозное шунтирование). Оставшиеся пациенты основной группы оперированы не были в связи с тяжестью состояния.
Обсуждение
Острое нарушение артериального кровообращения чаще встречается у мужчин [10], причем преобладают лица пожилого возраста. По имеющимся сведениям, женщинам свойственно менее тяжелое течение COVID-19, что связано с модулирующим воздействием гормонального фона женского организма на иммунный статус [11]. В настоящем исследовании в основной группе достоверных гендерных различий выявлено не было.
Механизм развития ОИК у пациентов с COVID-19 не до конца ясен. Считается, что в основе тромботических осложнений лежит повреждение эндотелия на фоне воспаления [12].
Известно, что пожилым лицам свойственна гиперкоагуляция, которая характеризуется возрастным увеличением концентрации факторов свертывания крови, таких как фибриноген, факторы V, VII, VIII и X, а также фактор фон Виллебранда, что может негативно сказаться на кровоснабжении конечности у тяжелой категории больных COVID-19 с вынужденной иммобилизацией [13]. Средний возраст больных с ОИК на фоне COVID-19 на 10 лет выше, чем в контрольной группе.
Считается, что ОИК на фоне COVID-19 может развиваться и без традиционного компонента триады Вирхова — атеросклероза [14], однако в основной группе выраженная кальцификация сосудистой стенки и симптомы хронического облитерирующего заболевания артерий конечностей наблюдались почти у всех пациентов с тромботическими осложнениями. Таким образом, иные варианты повреждения сосудистой стенки помимо эндотелиита сказываются на развитии ОИК.
Коморбидная патология также отображается не только на тяжести состояния больных COVID-19, но и на особенностях развивающихся осложнений, в том числе ОИК. При этом решающим обстоятельством считается тяжесть течения COVID-19, которая ассоциируется с встречаемостью острой ишемии [15]. В настоящем исследовании неконтролируемая артериальная гипертензия отмечалась у всех больных с ОИК. Высокая частота ПИКС, ХСН и цереброваскулярной болезни регистрировалась именно в основной группе пациентов. Подобная закономерность совпадает с точкой зрения о том, что именно сердечно-сосудистая патология сопровождается хроническим течением воспаления сосудистой стенки, что и сказывается на развитии ОИК [16]. По имеющейся информации, нельзя с уверенностью говорить о предрасположенности того или иного сегмента или сосудистого бассейна к развитию тромботических осложнений. Более справедливо констатировать индивидуальные особенности тромбогенности в каждом конкретном клиническом наблюдении [17].
Элементы системного воспалительного ответа у больных COVID-19 предполагают увеличение как маркеров воспаления, так и уровней фибриногена, протромбина и D-димера [18]. В нашем исследовании у больных основной группы достоверно чаще регистрировали лейкоцитоз, а также увеличение уровней СРБ, ферритина и D-димера.
Развитие интраваскулярной коагулопатии неизбежно сопровождается высокой частотой не только артериальных, но и венозных тромботических осложнений, что было отмечено в выполненном исследовании.
Значительная частота артериальных и венозных тромбозов в основной группе ассоциируется с высокой летальностью. В литературе смертность на фоне ОИК у больных COVID-19 приближается к 50%, что связано с высокой частотой полиорганной недостаточности в анализируемой клинической группе.
Ограничением настоящего исследования следует считать отсутствие сведений о тромботических осложнениях в поздние сроки после COVID-19.
Вывод
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) вызывает нарушения в системе свертывания крови в сторону гиперкоагуляции, создавая предпосылки к тромбообразованию. Острая ишемия конечности у больных COVID-19 преимущественно развивается в случае тяжелого течения заболевания на фоне имеющейся сердечно-сосудистой патологии и метаболических нарушений, нередко сочетается с венозными тромбоэмболическими осложнениями, что определяет потребность в антикоагулянтной терапии при наличии проявлений коагулопатии и системной воспалительной реакции.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.