Несмотря на длительную историю применения различных инъекционных микроимплантатов (филлеров), их общепризнанная классификация до сих пор отсутствует [1]. Филлеры можно классифицировать по-разному, например в зависимости от особенностей состава: аутологичные, биологические или синтетические. Абсолютным большинством авторов, включая консенсусные группы, филлеры подразделяются в зависимости от продолжительности действия на временные (биоразлагаемые), полупостоянные (с замедленной биодеградацией) и постоянные (перманентные, небиоразлагаемые) [1—3] (табл. 1).

Таблица 1. Обзор основных видов филлеров в настоящее время и в ретроспективе [1]

R.J. Rohrich и соавт. предложили более детальную классификацию, разделив филлеры в зависимости от времени их обнаружения в тканях на временные (менее 6 мес), длительные (от 6 мес до 2 лет), полупостоянные (от 2 до 5 лет) и постоянные (более 5 лет) [4], однако эта классификация не получила широкого распространения.

Таким образом, к временным сегодня относятся филлеры на основе гиалуроновой кислоты, которые, по заявлениям производителей, полностью резорбируются в течение 6—24 мес [1, 5].

К полупостоянным относятся филлеры, состоящие из поли-L-молочной кислоты (PLLA) [6], поли-L,D-молочной кислоты (PLDLA), гидроксиапатита кальция (CaHA) (микросферы, суспендированные в геле на основе карбоксиметилцеллюлозы) [7] и поликапролактона (PCL) (микросферы, суспендированные в геле на основе карбоксиметилцеллюлозы) [8]. Период их резорбции находится в пределах 12—36 мес.

К постоянным относятся филлеры, содержащие частицы полиметилметакрилата (PMMA) [9], фрагменты гидроксиэтилметакрилата и этилметакрилата (HEMA/EMA) [10, 11], на основе полиакриламидного гидрогеля (PAAG) [12], полиалкилимида (PAIG) [13], силикона [14, 15] и имеющие другие, более редко встречающиеся синтетические составы и их комбинации [16]. Филлеры из этой группы вызывают в месте введения хроническую реакцию на инородное тело со стимуляцией соединительной ткани и иммунной системы, что может обусловливать возникновение тяжелых отсроченных нежелательных явлений [17]. Несмотря на то, что производство и применение в сфере эстетической медицины некоторых из этих изделий остановлено [10], эти филлеры до сих пор встречаются на сером рынке или применяются в ряде стран офф-лейбл [18, 19]. А к врачам по поводу лечения осложнений или проведения дополнительных процедур обращаются пациенты, которым в разное время были введены нерезорбирующиеся материалы.

Характеристика различных видов филлеров

Реакция тканей при имплантации филлеров в кожу и жировую клетчатку определяется во многом их физико-химическими свойствами. К прогнозируемым реакциям относятся эритема, отек, кровоизлияния в местах инъекций и болевые ощущения. Эти явления характерны для раннего постпроцедурного периода, связаны, в том числе, с самой процедурой инъекций и обычно разрешаются самопроизвольно в течение нескольких дней [20]. Все виды филлеров после введения вызывают вариабельное воспаление в комплексе реакций на инородное тело [21, 22], что, при благоприятных условиях, приводит к перифокальному неоколлагеногенезу. При введении инъекционного имплантата в ткани происходит активизация тканевых ферментов и образование свободных радикалов, расщепляющих филлер на мелкие фрагменты, которые захватываются и удаляются циркулирующими макрофагами с дальнейшим попаданием частиц в лимфу. Размер, форма и гидрофильность частиц напрямую влияют на эффективность фагоцитоза (табл. 2).

Таблица 2. Структурные свойства филлеров и их иммунологическое действие при имплантации в кожу и мягкие ткани [23, 24]

Частицы диаметром более 20 мкм фагоцитозу не подвержены [24], при размере частиц менее 20 мкм фагоцитоз становится возможен, но его интенсивность зависит от формы частиц (она важна для распознавания фагоцитами и их эффективного прикрепления) [25] и гидрофильности. Гидрофильные частицы в меньшей степени подвержены фагоцитозу, но они приобретают гидрофобные свойства в случае их опсонизации [24].

Реакция на инородное тело включает стадии воспаления и заживления поврежденной ткани, однако в ряде случаев происходит образование гигантских клеток инородных тел (ГКИТ) [21, 26]. Возникновение ГКИТ связано с большим размером частиц инъецированного филлера, вследствие чего их фагоцитоз макрофагами становится невозможен. Гигантские клетки и связанная с ними повышенная активность фибробластов обычно исчезают к 6 мес с момента имплантации филлера [27]. Таким образом, удаление из тканей биорезорбируемых филлеров происходит за счет ферментативной биодеградации и фагоцитоза [17, 28].

Несмотря на абсолютную популярность филлеров на основе гиалуроновой кислоты, в случае возникновения осложнений, особенно отсроченных воспалительных реакций (ОВР), возникает первоочередная необходимость достоверного определения вида введенного наполнителя, что напрямую определяет тактику лечения и его прогноз. Разнообразие физико-химических свойств филлеров обусловливает различия и особенности их поведения в тканях, в том числе специфические гистологические [29] и ультразвуковые признаки. Это определяет необходимость глубокой информированности врача об особенностях каждого вида филлеров.

Постоянные (синтетические) филлеры

На сегодняшний день применение этой группы филлеров в большинстве стран крайне ограниченно, многие из них запрещены к применению или сняты с производства. Тем не менее, с учетом их перманентного присутствия в тканях, они продолжают вызывать тяжелые нежелательные явления даже спустя годы после их инъецирования [30]. Многие из них содержат химически сходные или даже идентичные агенты, которые могут различаться лишь формой и размерами частиц, но при этом характеризуются очень вариативными профилями неблагоприятного воздействия [16]. Наиболее распространенными представителями данной группы являются филлеры на основе полиметилметакрилата, гидроксиэтилметакрилата/этилметакрилата, полиакриламида, полиалкилимида, полидиметилсилоксана.

Акрилаты: полиметилметакрилат, гидроксиэтилметакрилат и этилметакрилат

Полиметилметакрилат (PMMA) входит в состав филлера, который состоит на 25% из гладких микросфер PMMA, взвешенных в растворе частично денатурированного бычьего коллагена (75%) [31, 32]. В течение 1—3 мес после введения филлера коллаген подвергается ферментативной биодеградации и выведению. Сначала он замещается грануляционной тканью, а затем волокнистой соединительной тканью. Микросферы действуют как постоянный стимул для фибробластов, это в конечном счете приводит к тому, что с течением времени 80% объема в зоне имплантации составляет собственная соединительная ткань пациента, замещающая коллаген введенного филлера. Таким образом поддерживается продолжительный эффект эстетической коррекции [9, 32, 33]. Встречаются и другие модификации данного типа имплантатов, схожие по свойствам, поведению в тканях и возможным нежелательным явлениям, где в качестве жидкой основы применяется гиалуроновая кислота. В некоторых филлерах акрилаты представлены гидрофильными частицами из гидроксиэтилметакрилата (HEMA) и этилметакрилата (EMA) [11]. Первоначальные отчеты заявляли о хорошем уровне переносимости данного типа филлеров, но вскоре стало очевидно, что они вызывают поздние гранулемы в большом проценте случаев [34—36]. Также считалось, что имплантаты данного типа не мигрируют, однако в последующем был описан случай отдаленного перемещения из зоны введения [33].

К осложнениям введения микросфер PMMA относят формирование уплотнений, узелков, видимой поверхностной сосудистой сети в течение 3—24 мес и более после инъекции [9, 27, 31, 37—39]. Исследования in vitro показали, что микросферы PMMA могут вызывать первичную иммуноопосредованную реакцию на инородное тело с активацией макрофагов и запуском Т-клеточного сигнального каскада [40, 41]. А, так называемые, стабильные гранулемы, не проявляющиеся клинически в течение долгого времени, внезапно могут трансформироваться в прогрессирующую гранулематозную реакцию на PMMA с выраженной клинической манифестацией [41, 42]: сначала постепенно, в течение нескольких недель, и примерно в одно и то же время на всех участках введения филлера появляется легкое воспаление, затем происходит формирование узелков, они становятся видимыми, твердыми при пальпации, присоединяется эритема с застойно-цианотичным оттенком с выраженным усилением рисунка капиллярной сети на их поверхности [27].

Гистопатология характеризуется наличием пустых круглых вакуолей в местах присутствия частиц PMMA (растворенных спиртом в процессе подготовки образцов) [41, 42] (рис. 1). Ткань между ними представлена множеством многоядерных гигантских клеток и макрофагов, большим количеством фибробластов и коллагеновых волокон. Иногда наблюдаются лимфоцитарные инфильтраты и эпителиоидные клетки [27]. В некоторых случаях отмечаются участки некротизации. Помимо этого, может происходить удлинение эпидермальных гребней в области инородного материала, что приводит к образованию свищей. Некоторые гранулемы со временем становятся склеротическими [39]. Постепенно может развиться фистуляция, иногда наблюдается кератоакантомоподобный вид [43]. У некоторых пациентов происходит изменение цвета кожи (обесцвечивание) и формирование телеангиэктазий или возникает отечный склероз дермы, окружающей введенный материал [44].

Рис. 1. Гистологическая картина гранулематозной реакции в ответ на введение PMMA: сферические частицы филлера в окружении гигантских клеток инородных тел, лимфоцитарного инфильтрата и соединительной ткани с признаками гиалинизации, ×4 [42].

Размер и форма частиц в составе перманентных филлеров, по-видимому, играют определенную роль в возникновении воспалительных реакций. Было отмечено, что частицы с зазубренными краями, полигональной формы и меньших размеров (менее 20 мкм) чаще вызывают гиперактивный иммунный ответ, чем крупные, сферические частицы с гладкой поверхностью [45]. Интересно, что выраженность ранней тканевой реакции не является показателем скорости образования гранулемы. Гидрофильные акрилатные гели после инъекции вызывают минимальную реакцию на инородное тело, но впоследствии оказалось, что в более поздние сроки происходит возникновение ОВР [46] с высокой частотой (1,2% случая на 1000 пациентов) [11]. По данным еще более поздних исследований (2015 г.), частота гранулем составила 1,7% (17 из 1008 пациентов) [47]. В публикации 2018 г. приводятся данные о возникновении гранулем с частотой в пределах 0,02—2,5% в зависимости от наименования филлера, содержащего PMMA [48].

На электронных микрофотографиях иссеченных кожных гранулем не обнаруживаются признаки бактериальных биопленок. Показано, что акриловые частицы начинают разлагаться после многих лет присутствия в тканях человека. Края акриловых частиц становятся неровными и «лохматыми», визуализируясь в виде ободков, имеющих другую электронную плотность, чем центральные части частиц. Высказываются предположения, что ОВР могут вызвать либо акриловые мономеры, высвобождаемые распадающимся полимером, либо неровные края частиц [49]. Однако, несмотря на возможные осложнения, данный вид препаратов до сих пор рекомендуется рядом авторов для проведения эстетической коррекции различных зон лица [50, 51].

Полиакриламидный гель

Полиакриламидный гель (PAAG) представляет собой прозрачную гидрогелевую субстанцию, состоящую из 95% воды и 5% полиакриламидного полимера. Использование PAAG в качестве инъекционного имплантата началось еще в 1983 г. [27]. Его широко применяли в эстетической хирургии и косметологии [52] для коррекции объема молочных желез, ягодиц и икр, а также при липодистрофии лица, врожденных пороках развития и косметических недостатках.

Сообщается, что период полураспада PAAG в организме человека может составлять более 20 лет [17]. Несмотря на то, что гель исходно обладает высокой биосовместимостью [53] и удовлетворительной переносимостью, в процессе его применения отмечено развитие множества серьезных нежелательных явлений, таких как отек, абсцессы, обезображивание лица, дислокация геля и респираторный дистресс-синдром [54—58]. Основным риском является развитие позднего инфекционного процесса, который часто манифестирует через 8—12 мес после инъекции или даже в более поздние сроки, что может стать причиной формирования абсцессов и некрозов. Предполагается, что фактором развития гранулематозного процесса является склонность к формированию биопленок вокруг PAAG [27, 59]. При этом культуральный анализ часто остается отрицательным, а бактерии идентифицируются только с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Типично выявление Propionibacterium acnes, Streptococcus oralis, Streptococcus mirabilis и Staphylococcus aureus, которые в обычных условиях не являются патогенными, а также атипичных микобактерий [60].

Поскольку PAAG обладает высокой исходной биосовместимостью и не вызывает врастания тканей или образования капсул, со временем может происходить его миграция (например, смещение от лица к шее, от груди к паху, от ягодиц к коленной впадине), особенно у пациентов с рыхлой соединительной тканью [27].

Гранулемы PAAG [61] (рис. 2), как правило, относятся к воспалительному или отечному типу. Процесс их формирования начинается, когда в месте локализации филлера отмечается присутствие базофильных мононуклеарных и гигантских клеток, а также происходит формирование тонкой капсулы. Далее следует серозная стадия с накоплением жидкости внутри капсулы и последующим нарастанием давления, боли и отека окружающих тканей. Периваскулярные и очаговые скопления лимфоидных клеток формируют своеобразный барьер вокруг гелевых частиц, что совместно с макрофагами, их фагоцитирующими, впоследствии может вызвать образование стерильного абсцесса и некроза [62].

Рис. 2. Гранулематозная реакция на PAAG: гистиоциты и гигантские клетки инородных тел, лимфоцитарная инфильтрация, фибробласты.

Введенный гель визуализируется в виде аморфной базофильной субстанции, в том числе в составе гигантских клеток инородных тел (полоска внизу — 10 мкм) [61].

Для гистологической картины гранулем PAAG характерны озера аморфного внеклеточного базофильного материала, не имеющего двойного лучепреломления, окрашивающегося альциановым синим [29] и похожего по внешнему виду на гиалуроновую кислоту. Гистологическая дифференциация между гиалуроновой кислотой и PAAG может вызывать определенные трудности, поскольку оба филлера имеют вид аморфного базофильного материала. Тем не менее окрашивание альциановым синим слабо положительно с PAAG и сильно положительно с гиалуроновой кислотой, а гранулемы гиалуроновой кислоты обычно включают менее плотный воспалительный инфильтрат, чем гранулемы PAAG [63].

Полиалкилимидный гель

Филлеры на основе полиалкилимида (PAIG) содержат 96% воды и 4% полиалкилимида. Перманентный характер PAIG определяется химической стабильностью и устойчивостью к гидролизу. После инъекции вокруг филлера образуется тонкая волокнистая капсула, которая отделяет его от окружающих тканей, что, как предполагалось, предотвращает миграцию [64]. Тем не менее миграция данного материала является типичным осложнением, о котором сообщалось в многочисленных публикациях [65, 66]. Другими нежелательными явлениями являются отеки, узелки, инфекция, тяжелые воспалительные реакции и отсроченные абсцессы [66].

Гистологически PAIG представлен базофильным аморфным материалом, окруженным нейтрофилами. Окраска по Граму и культуральное исследование может выявить бактерии [67, 68]. При формировании гранулемы отмечается присутствие эпителиоидных клеток и ГКИТ [65] (рис. 3).

Рис. 3. Гистопатология иссеченной ткани. Гранулематозная реакция: слияние PAIG с окружающим его скоплением эпителиоидных клеток и гигантских клеток инородных тел, ×400 [65].

Силикон

Термин «силикон» был введен в начале 1900-х годов для описания большого семейства синтетических полимеров, содержащих кремний. Это универсальный материал, который часто применяется в биомедицинских целях. Его первое использование в эстетических целях датируется 1940-ми годами, когда он был введен для увеличения груди [69]. Медицинское силиконовое масло, «жидкий силикон 350 cS» (позже известный как Biopolimero-350) широко применялись для увеличения груди, а впоследствии и для коррекции лица.

Вязкость этих соединений определяется возможностью их полимеризации и сшивания молекул. Они могут существовать в форме твердых веществ (эластомеров), гелей и жидкостей. Научное название жидкого силикона — полидиметилсилоксановая жидкость. Вязкость силиконовых жидкостей измеряется в сантистоксах (cS), где 100 cS — это вязкость воды. Вязкость часто отражается непосредственно в названиях наполнителя, например «Адатосил-5000» и «Силикон-1000» [14]. Силикон для введения в ткани был одобрен FDA в 1964 г., но спустя несколько десятилетий запрещен во многих странах в связи с возникновением необратимых тяжелых осложнений [27, 70]. Нежелательные явления после введения силикона подразделяются на местные и системные. К местным относятся невоспалительные узелки (из-за неравномерного распределения введенного материала) и воспалительные узелки (силиконовые гранулемы) [71], сопровождающиеся эритемой и отеком разной степени выраженности. Введение больших объемов силикона может привести к целлюлиту, изъязвлению, абсцессу, некрозу [72]. Основные системные осложнения включают пневмонит, гепатит, острый респираторный дистресс-синдром, миграцию (при использовании силиконового масла пониженной вязкости), рожистоподобные реакции, слепоту, неврологические дисфункции, лимфаденопатию, смерть после непреднамеренного попадания наполнителя в глазные или менингеальные сосуды, ASIA-синдром [72, 73]. Также был зарегистрирован случай развития лимфомы после инъекции силикона [74].

Гранулемы склонны развиваться в разные сроки, иногда через десятилетия после инъекции. Среднее время между введением силикона и появлением симптомов гранулем составляет 5 лет (по данным обзора за 2021 г.) [75], а время между появлением симптомов и постановкой диагноза составляет в среднем 5,8 мес. Некоторые авторы различают силиконому, состоящую почти исключительно из макрофагов, содержащих мелкие капли силиконового масла, и практически не содержащую воспалительные клетки, и силиконовую гранулему, состоящую из силиконсодержащих макрофагов, лимфоцитов и гигантских клеток [60] (рис. 4). Плотные лимфоцитарные инфильтраты имеют преимущественно периваскулярную локализацию. Макрофаги, нагруженные силиконовыми каплями (картина, напоминающая швейцарский сыр) [27], могут гистологически имитировать липобласты и липосаркому [76].

Рис. 4. Плотные лимфоцитарные инфильтраты вокруг сосудов и мелкие капли силикона (в области нижнего края рисунка), напоминающие мелкие жировые клетки [60].

Также силикон при введении в ткани стимулирует образование вокруг себя тонкостенной фиброзной капсулы, что у пациентов с рыхлой соединительной тканью может привести к дислокации материала вдоль фасциальных пространств при мышечных сокращениях или под действием силы тяжести. Помимо этого, частицы силикона с помощью макрофагов и других фагоцитирующих клеток могут, транспортируясь по лимфатическим и кровеносным сосудам, мигрировать далеко от места их введения [72, 77]. По данным обзора за 2021 г. [75], миграция силикона в отдаленные от места введения локации наблюдалась у пациентов в 21% случаев (у 3 из 14 пациентов), в том числе у одного пациента произошла опасная для жизни миграция в легкие.

Клинически силиконовые гранулемы могут появляться внезапно, имитируя аллергическую реакцию, сопровождаются сильным отеком и эритемой, а также множественными неподвижными твердыми узловыми элементами мягкоэластической консистенции. Этому процессу может сопутствовать регионарная лимфаденопатия (увеличение, болезненность лимфоузлов, определяемые при пальпации) [27]. В случаях отека, локализующегося в периоральной области, важно проводить дифференциальную диагностику силиконовой гранулемы и хейлита Мишера, который представляет собой гранулематозный процесс, приводящий к стойкому отеку и увеличению губ [78—80].

Однако силиконовые изделия не являются химически идентичными или эквивалентными друг другу. Их различные формы (например, эластомеры, жидкости, гели), имплантированные в разные анатомические зоны, могут иметь отличающийся друг от друга потенциал осложнений [14]. Существуют различные теории этиопатогенеза возникновения силиконовых гранулем. D.P. Friedmann и соавт. считают, что биопленки играют ведущую роль в формировании силиконовых гранулем в связи с тем, что силиконовые частицы имеют поверхность, свойства которой позволяют микроорганизмам легко к ней прикрепляться. Для их идентификации они предложили использовать ПЦР-тесты [81]. В другом исследовании было продемонстрировано, что иммунный ответ на силиконовые материалы значительно усиливается дополнительными антигенами, которые входят в их состав в виде различных примесей [19].

Силиконовые гранулемы имеют много общего с кожным саркоидозом, и понимание роли иммунологического процесса при этом заболевании может способствовать лучшему пониманию их патогенеза [82]. Интересно отметить, что, как и при саркоидозе, осложнения после введения силикона могут возникнуть на фоне постоянной антигенной стимуляции, что инициирует каскад воспалительных реакций. В этом процессе предполагается участие Toll-подобных рецепторов [14]. Несмотря на возможные осложнения при инъецировании силиконовых наполнителей, их низкая стоимость и стойкость эстетической коррекции по-прежнему определяют их применение в ряде стран, в том числе в нелегальной косметологии. Например, неоднократно отмечались случаи проведения инъекций силикона под видом наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, в связи с чем при возникновении осложнений введенные в заблуждение пациенты сообщают неверные сведения [72]. Врачам необходимо учитывать это обстоятельство и применять дополнительные методы диагностики.

Минеральные масла, парафин, медицинский вазелин, жирорастворимые витамины

Вазелин, парафин, ланолин, рыбий жир, пчелиный воск широко использовались для коррекции эстетических недостатков в конце XIX и начале XX века. Несмотря на то, что первоначальный результат казался удовлетворительным, отдаленные последствия были катастрофическими: воспаление, отек, образование гранулем, изъязвление, абсцедирование, присоединение инфекций, уплотнение кожи, обезображивание лица и даже онкология [83]. Первые описания побочных эффектов были опубликованы еще в 1906 г., они характеризовались возникновением уродующих подкожных узелков у двух пациентов, которым ввели парафин для коррекции мимических морщин. Побочные эффекты парафина необратимы, поэтому он больше не используется в эстетической медицине. Однако до сих пор неоднократно встречаются случаи возникновения воспалительных гранулем после нелегального или самостоятельного введения вазелинового масла, парафина или маслянистых растворов, содержащих витамин Е, а также витамины D и А [83—86].

Инъекция парафина приводит к образованию склерозирующей липогранулемы (парафиномы), характеризующейся фиброзом и деформацией [87]. Вазелин и минеральные масла вызывают схожую реакцию тканей [84—86]. Гистологически склерозирующая липогранулема (рис. 5) характеризуется наличием множественных кистозных пространств различного диаметра (вид, напоминающий швейцарский сыр), расположенных на фоне склерозированных коллагеновых пучков с присутствием лимфоцитов, макрофагов, эпителиоидных и гигантских клеток. Клинические и гистологические особенности этих гранулем аналогичны клиническим и гистологическим особенностям силиконовых гранулем [88].

Рис. 5. Гистопатологическая картина парафиновой гранулемы: включения наполнителя в виде, напоминающем швейцарский сыр (вакуоли разных размеров), окруженные гигантскими клетками и макрофагами, ×100 [88].

Инъекции масляных растворов витамина Е дают аналогичную гистопатологическую картину, но, поскольку в настоящее время они нелегально применяются прежде всего в области лица (чаще всего для увеличения объема губ), патологические изменения имеют гораздо более острый характер и воспалительный компонент в этих случаях более очевиден [16, 88—93]. Сам маслянистый материал может быть потерян во время обработки и подготовки образца ткани для гистологического исследования [91]. Использование масел для эстетической коррекции сопровождается возникновением таких нежелательных явлений, как липогранулема, выраженное уплотнение кожи, ее деформация, изъязвление и появление локальной гиперпигментации в месте инъекции. Жирорастворимым витаминам необходимо масло в качестве основы, например стерильное арахисовое или соевое. Предполагается, что осложнения являются результатом взаимодействия тканей именно с маслянистым растворителем, а не с самим витамином [89, 93]. Возникновение липогранулемы может также определяться количеством введенного материала и его иммуногенностью [89].

Таким образом, перманентные филлеры характеризуются не только стойкостью и долговременностью эстетического эффекта, но и характерными изменениями в тканях с высокой степенью вероятности развития отсроченных воспалительных реакций, носящих тяжелый, хронический характер. Именно поэтому врачам необходимо знать характеристики каждого вида филлеров для повышения точности диагностики, назначения адекватного лечения и планирования последующей косметологической терапии с учетом соответствующего анамнеза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.