Заболеваемость раком щитовидной железы (РЩЖ) в последнее время возросла во всем мире. Это увеличение было связано преимущественно с папиллярной карциномой щитовидной железы (ПКЩЖ) [1—4]. ПКЩЖ — карцинома ЩЖ размером 1 см или менее [2]. У ПКЩЖ обычно длительный период развития, медленное течение и отличный прогноз [5—8]. Рецидив заболеваемости ПКЩЖ после лечения составляет менее 1%, местный рецидив — 2—4%, а отдаленный — 1—2% [5—8]. К прогностическим факторам, влияющим на возникновение рецидива у пациентов с ПКЩЖ, относили такие известные, как возраст, большой размер первичной опухоли (более 0,5 см), экстратиреоидная инвазия (ЭИ), мультифокальная опухоль и наличие метастазов в шейных лимфатических узлах (ЛУ) [5, 6, 9, 10—14]. Учитывая благоприятные результаты течения ПКЩЖ, была предложена консервативная стратегия оценки и лечения этой патологии [15—19]. В рекомендациях Американской тиреоидологической ассоциации (ATA) отмечено, что ПКЩЖ имеет низкий риск рецидива [20]. В одном из исследований [17] в ходе 5-летнего наблюдения 1235 пациентов с ПКЩЖ у 5% из них отмечалось увеличение размеров опухоли и у 1,5% — развитие метастазов в ЛУ. В рекомендациях ATA указано, что операцией выбора считается гемитиреоидэктомия (ГЭ) при условии образования менее 1 см без ЭИ и четких показаний к удалению контралатеральной доли [20]. Ретроспективное исследование показало, что ТЭ (тиреоидэктомия) значительно снижала риск региональных рецидивов у пациентов с ПКЩЖ (p<0,001), а не рецидивов в контралатеральной доле (p=0,6) [6]. Однако наблюдались значительные различия в исходных клинико-патологических характеристиках, таких как возраст, соотношение полов, размер первичной опухоли, наличие ЭИ, мультифокальных опухолей и метастазов в ЛУ у пациентов после ГЭ и ТЭ [6]. Насколько нам известно, ни в одном исследовании не проводили сравнение результатов лечения после ГЭ и ТЭ у пациентов с ПКЩЖ на фоне аутоиммунного тиреоидита (АИТ) с аналогичными исходными клиническими и патологическими факторами риска развития рецидива. В данной работе были сопоставлены клинические исходы и хирургические осложнения у пациентов с ПКЩЖ в зависимости от объема хирургического вмешательства, учитывая индивидуальные факторы риска. Мы применили метод сопоставления «один к одному» для контроля факторов риска, которые могут повлиять на прогноз ПКЩЖ и минимизироватьт объем хирургического вмешательства.

Цель исследования — улучшить результаты лечения после гемитиреоидэктомии и тиреоидэктомии у пациентов с ПКЩЖ на фоне аутоиммунного тиреоидита.

Материал и методы

Ретроспективное исследование включало 2031 пациента с ПКЩЖ в сочетании с АИТ, которым была выполнена операция на ЩЖ с 2011 по 2021 г. в отделении эндокринной хирургии Межтерриториального эндокринологического центра Краснодара. Были исключены 99 пациентов с метастазами в ЛУ шеи (N1b) и 4 пациента с отдаленным метастазом при первоначальном диагнозе. Из 2031 пациента 755 (32%) выполнена ГЭ и 1276 (63%) — ТЭ (табл. 1). У пациентов учитывались факторы риска, включая возраст, пол, размер первичной опухоли, ЭИ, мультифокальность и наличие метастазов в VI зоне клетчатки шеи (pN1a). Первичные опухоли с различиями в размерах менее 0,2 см считались одинаковыми по размеру при сопоставлении. С учетом индивидуальных факторов риска в каждую группу вошло по 688 пациентов. Мы сравнили клинические исходы 1376 пациентов с ПКЩЖ в зависимости от объема хирургического вмешательства.

Таблица 1. Исходные клинико-патологические особенности пациентов с ПКЩЖ в зависимости от степени хирургического вмешательства

Примечание. Достоверность (p) оценивалась с помощью U-критерия Манна—Уитни.

Непрерывные переменные представлены в виде медиан (межквартильный диапазон), категориальные переменные — в виде чисел с процентами. Всем пациентам проводилось плановое предоперационное ультразвуковое исследование (УЗИ) шеи. Если диагностировались подозрительные узлы ЩЖ в контралатеральной доле, то перед операцией выполнялась тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) с последующей цитологической оценкой. Объем операции определялся в зависимости от предпочтений пациента и решения хирурга во время операции. Плановая профилактическая ипсилатеральная лимфаденэктомия центральной зоны ЛУ выполнялась пациентам после ГЭ, профилактическая ипсилатеральная или двусторонняя лимфаденэктомия — после ТЭ. Боковая шейная лимфодиссекция производилась в том случае, если метастатическое поражение ЛУ было подтверждено до операции или обнаружено во время последующего назначения радиойодтерапии в послеоперационном периоде. Пациентам назначался левотироксин для супрессии тиреотропного гормона (ТТГ). В группе после ГЭ 262 (35%) пациента принимали левотироксин для супресии ТТГ и 70 (9%) с заместительной целью. Все пациенты регулярно наблюдались после операции, у них определялся уровень сывороточного тиреоглобулина (ТГ) и антител к ТГ (АТ-ТГ) каждые 6—12 мес в течение не менее 2 лет после операции. УЗИ шеи выполнялось в течение первых 6—12 мес после начала терапии, затем — с интервалом от 12 до 24 мес. Для определения рецидива или отдаленных метастазов у некоторых пациентов проводились дополнительные диагностические исследования, такие как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ).

Рецидив ПКЩЖ устанавливался на основе данных цитологического исследования и УЗИ. Безрецидивный период — это временной интервал между первоначальным вмешательством и выявлением структурного персистирующего/рецидивирующего заболевания. Транзиторный гипопаратиреоз определяли как послеоперационную гипокальциемию, которую корректировали до уровня общего кальция сыворотки менее 8 мг/дл (2 ммоль/л) добавлением кальция/витамина D для содержания кальция сыворотки в пределах референтного диапазона и предотвращения симптомов гипопаратиреоза [23, 24]. Постоянный гипопаратиреоз — стойкая гипокальциемия через 12 мес после операции, требующая добавления кальция и витамина D [23].

Статистический анализ

Для сопоставления и анализа индивидуальных факторов риска использовали метод SAS, версия 9.4. Несколько статистических анализов были проведены с использованием SPSS, версия 21.0 (SPSS). Непрерывные переменные представлены в виде медиан с межквартильными диапазонами (МКД), категориальные переменные — в виде чисел с процентами. U-критерий в тесте Манна—Уитни использовали для сравнения непрерывных переменных. Для сравнения категориальных переменных применяли критерий хи-квадрат и точный критерий Фишера. В сопоставленном наборе данных риски рецидива сравнивали с использованием регрессионных моделей Кокса с надежными стандартными ошибками, которые учитывали кластеризацию сопоставленных пар. При оценке риска рецидива в зависимости от объема хирургического вмешательства использовали модель пропорциональных рисков Кокса с коэффициентами риска (КР) и 95% доверительными интервалами (ДИ). Значения p<0,05 считали статистически значимыми, все они были двусторонними.

Результаты

Исходные характеристики до индивидуального сопоставления

Исходные характеристики 2031 пациента с ПКЩЖ в зависимости от объема хирургического вмешательства приведены в табл. 1. Медиана возраста группы после ГЭ была достоверно меньше, чем после ТЭ (p<0,001). Статистически значимых различий в соотношении полов между двумя группами не было. Медиана размера первичной опухоли в группе после ГЭ была достоверно меньше, чем после ТЭ (0,6 см против 0,7 см; p<0,001). Значения ЭИ были значительно выше в группе после ТЭ, чем ГЭ. ЭИ обнаружена у 274 (36%) пациентов после ГЭ и у 621 (49%) в группе ТЭ (p<0,001). Пациенты с мультифокальными опухолями составили 10 и 24% в группах после ГЭ и ТЭ соответственно (p<0,001). Достоверных различий при метастазировании в ЛУ шеи не было.

Клинические исходы по каждому фактору риска до индивидуального сопоставления

Клинические исходы у пациентов с ПКЩЖ оценивали по каждому фактору риска (табл. 2). В одномерных анализах не было достоверных различий между частотой рецидивов и объемом хирургического вмешательства, размером первичной опухоли и ЭИ. Однако у пожилых пациентов рецидивов было меньше, чем у молодых (КР 0,96, 95% ДИ 0,93—0,98; p<0,001), у женщин рецидив встречался реже, чем у мужчин (КР 0,39, 95% ДИ 0,23—0,68; p=0,001). Развитие мультифокальной опухоли (КР 1,85, 95% ДИ 1,11—3,08; p=0,02) и метастазирование в шейные ЛУ (КР 2,32, 95% ДИ 1,45—3,71; p<0,001) были связаны с большим количеством рецидивов с ПКЩЖ. В моделях многомерного анализа 1 и 2 (см. табл. 2) ТЭ не была связана с риском развития рецидива. Более молодой возраст, мужской пол, мультифокальность и метастазы в ЛУ шеи были независимыми факторами риска рецидивов у пациентов с ПКЩЖ. Эти переменные были включены в индивидуальное сопоставление факторов риска.

Таблица 2. Клинические исходы у пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы в зависимости от факторов риска

Многомерный анализ 1 был скорректирован после обратного исключения возраста, пола, размера первичной опухоли, ЭИ, мультифокальности и метастазирования в ЛУ шеи; также проведен многомерный анализ 2, который был скорректирован после исключения возраста 45 лет и старше, пола, размера первичной опухоли более 0,5 см, ЭИ, мультифокальности и метастазирования в ЛУ; в сопоставленных данных установлено, что риски рецидива сравнивались с использованием регрессионных моделей Кокса со стандартными ошибками, которые учитывали кластеризацию совпадающих пар.

Клинико-патологические особенности и клинические исходы в зависимости от степени хирургического вмешательства после сопоставления индивидуальных факторов риска

Пациенты после ГТ или ТЭ были сопоставлены в соответствии с индивидуальными факторами риска. Исходные характеристики 688 пациентов в каждой группе были скорректированы аналогичным образом (см. табл. 1). Средний возраст больных составил 47 лет, а средний размер первичной опухоли — 0,6 см. Всего у 38% пациентов была ЭИ, у 10% выявлена мультифокальная ПКЩЖ и у 26% — метастазы в ЛУ шеи. После индивидуального сопоставления оценка проводилась в зависимости от степени хирургического вмешательства. В течение 10 лет у 26 (3,8%) пациентов в группе после ГЭ и у 11 (1,6%) в после ТЭ наблюдался рецидив заболевания (табл. 3). В группе после ТЭ было достоверно меньше рецидивов, чем после ГЭ (КР 0,41, 95% ДИ 0,21—0,81; p=0,01).

Таблица 3. Типы рецидивов у пациентов с ПКЩЖ (n=1376) в зависимости от степени хирургического вмешательства

Безрецидивная выживаемость была определена как временной интервал между первой операцией и выявлением структурного персистирующего/рецидивирующего заболевания. В группе после ГЭ большинство рецидивов (84,6%, 22 из 26 пациентов) наблюдалось в контралатеральной доле ЩЖ (см. табл. 3). Медиана продолжительности между первой операцией и выявлением рецидива составила 4,4 года. Метастазы в боковых ЛУ шеи отмечались в 4 случаях после ГЭ. В группе после ТЭ у 1 пациента был рецидив в операционном ложе, а у остальных 10 пациентов выявлен рецидив заболевания с метастазами в латеральной группе шейных ЛУ. У всех пациентов в среднем течение безрецидивного периода 5,7 года (медиана 3,7—7,8 года). После подтверждения рецидива пациентам была выполнена ТЭ или боковая лимфодиссекция шеи. В группе после ГЭ у 122 (18%) пациентов по данным УЗИ в предоперационном периоде выявлены узлы в обеих долях. При узлах с обеих сторон доля пациентов с рецидивом составила 23% (6 из 26) и 18% (116 из 662) у пациентов без рецидива. Не было достоверной разницы в наличии узлов в обеих долях между пациентами после ГЭ с рецидивом или без него (p=0,5). У 69 (10%) из 688 пациентов, которым была выполнена ГЭ, диагностировали мультифокальную ПКЩЖ после гистологического анализа. У 26 пациентов из 688 выявлен рецидив ПКЩЖ. В нашем исследовании только у 2 пациентов с мультифокальным ПКЩЖ установлен рецидив. Достоверной корреляции между мультифокальным распространением и рецидивом в группе ГЭ не было (p=0,7).

Мы сравнили частоту осложнений в группах после ГЭ и ТЭ (табл. 4). Достоверных различий в возникновении кровотечения/гематомы или пареза гортанного нерва в обеих группах до и после сопоставления индивидуальных факторов риска не установлено. Однако все же при сопоставлении состояния пациентов после ТЭ отмечалось большее количество лиц с транзиторным (103 (15%) из 688 пациентов,), чем постоянным (12 (1,7%) из 688) гипопаратиреозом (p<0,001).

Таблица 4. Хирургические осложнения в зависимости от степени хирургического вмешательства

Примечание. Достоверность (р) оценивали с помощью критерия χ².

Обсуждение

В этом ретроспективном исследовании мы оценивали клинические исходы и хирургические осложнения у пациентов с ПКЩЖ в зависимости от объема хирургического вмешательства. Выполнялось сравнение после произведенной ГЭ и ТЭ состояния пациентов в соответствии с индивидуальными факторами риска, включая возраст, пол, размер первичной опухоли, ЭИ, мультифокальное распространение и метастазирование в центральную (VI) зону шеи (pN1a). У пациентов с ПКЩЖ после ТЭ рецидив не отмечался (p=0,01), однако выявлялся транзиторный и постоянный гипопаратиреоз. Большинство рецидивов (84,6%, 22 из 26) у пациентов после ГЭ отмечалось в контралатеральной доле ЩЖ, учитывая, что у них не было рецидива после выполненной ТЭ. После исключения рецидива в контралатеральной доле достоверных различий в его возникновении между группами ГЭ и ТЭ не было. Эти данные свидетельствуют о том, что ГЭ является оптимальным хирургическим вмешательством для большинства пациентов с ПКЩЖ, когда исключается метастазирование в шейные ЛУ при предоперационном обследовании. Предоперационная и послеоперационная диагностика важна при выполнении ГЭ у пациентов с ПКЩЖ. У большинства пациентов с ПКЩЖ отмечены отличные клинические результаты, все пациенты с рецидивом заболевания смогли достичь безрецидивного состояния после повторной операции. Данные результаты соответствовали предыдущим исследованиям [5, 6, 8—12]. В многофакторном анализе более молодой возраст, мужской пол, мультифокальное распространение и метастазирование в ЛУ шеи были связаны с рецидивом ПКЩЖ, как сообщалось ранее [5, 6, 9—14]. Средний возраст у пациентов после ТЭ был значительно старше, а средний размер первичной опухоли — больше, чем в группе после ГЭ (p<0,001). ЭИ, мультифокальное распространение в центральную группу ЛУ шеи (N1a) также чаще встречались в группе после ТЭ. Эти различия в исходных клинико-патологических особенностях между двумя группами и были основным ограничением для соответствующего сравнения между ГЭ и ТЭ. В целом более радикальный метод хирургического вмешательства, как правило, выбирается для пациентов с большим количеством факторов риска. Однако при нашем исследовании использовался метод сопоставления индивидуальных факторов риска в сравнении с клиническими исходами в зависимости от объема хирургического вмешательства. У пациентов группы ТЭ в отличие от ГЭ отсутствовал рецидив в контралатеральной доле (p=0,01). Однако достоверных различий в количестве рецидивов между группой ГЭ и ТЭ после исключения рецидивов в этой доле выявлено не было. В нескольких ретроспективных исследованиях [25—27] показано, что выполнение ТЭ может улучшить выживаемость, при этом снижается частота рецидивов и контролируется уровень сывороточного ТГ. Однако недавние работы [20, 28—30] показали, что клинические исходы ГЭ не уступают исходам при ТЭ. Исследование с использованием базы данных SEER не показало различий в 10-летней общей выживаемости (90,8% после ГЭ против 90,4% при ТЭ) или 10-летней онкологической безрецидивной выживаемости (98,6% при ГЭ против 96,8% при ТЭ) между ГЭ и ТЭ [29]. По этим причинам от преобладающей тактики хирургического лечения ТЭ отказались и перешли к консервативным стратегиям, таким как ГЭ у пациентов с ПКЩЖ низкого риска [20]. Большинство рецидивов в группе после ГЭ было в контралатеральной доле. Все пациенты прошли предоперационное УЗИ, а при клинически неопределенных или подозрительных узлах ЩЖ в контралатеральной доле им выполняли ТАБ. В среднем рецидив выявлялся через 4,4 года. Учитывая, что мы регулярно наблюдали пациентов каждые 6—12 мес, выполняя УЗИ шеи, то рецидив диагностировался своевременно. Согласно данным предыдущих исследований [31, 32], хирургические риски при ТЭ, как известно, значительно выше, чем при ГЭ. Недавний метаанализ показал, что относительный риск (ОР) кровоизлияния/гематомы после ТЭ составил 2,6 [31]. У пациентов после ТЭ чаще выявляли транзиторную (ОР=10,7) и постоянную (ОР=3,2) гипокальциемию и повреждение гортанного нерва (ОР=1,9) [31]. После операций, выполняемых даже опытными хирургами, бывает больше послеоперационных осложнений, связанных с ТЭ, чем ГЭ [32]. Учитывая, что основными целями лечения пациентов с дифференцированным раком ЩЖ являются улучшение выживаемости и снижение рецидива/персистенции, а также минимизация осложнений, связанных с хирургическим вмешательством [20], для подбора индивидуальных факторов риска мы исключили 67 пациентов из группы ГЭ и 688 пациентов из группы ТЭ. Правда, такой подход может привести к существенной ошибке, поскольку мы включали пациентов, проходивших лечение с 2011 г., в том числе около 63% после ТЭ. Из них 87% пациентов выполнена абляция оставшейся ткани ЩЖ при средней дозе 2,8 ГБк (1,1—5,6). Мы не смогли оценить влияние абляции оставшейся части ЩЖ на клинические исходы. Однако все рецидивы в нашей сопоставимой когорте были обнаружены при регулярном УЗИ. Влияние измерения сывороточного ТГ после ТЭ и абляции оставшейся ткани ЩЖ было сведено к минимуму для выявления рецидива заболевания в нашем исследовании. Кроме того, 14 пациентам была проведена профилактическая лимфодиссекция VI зоны ЛУ, и мы могли бы определенно знать стадию и использовать эту информацию для сопоставления факторов риска в двух группах.

Данное исследование является первым, в котором сравниваются клинические исходы и хирургические осложнения у пациентов с ПКЩЖ в зависимости от степени хирургического вмешательства с применением метода сопоставления индивидуальных факторов риска.

Заключение

В исследовании впервые сравниваются клинические исходы и хирургические осложнения у пациентов с ПКЩЖ на фоне АИТ в зависимости от степени хирургического вмешательства с применением метода сопоставления индивидуальных факторов риска. У большинства таких больных получены отличные клинические результаты. Гемитиреоидэктомия является оптимальным хирургическим вмешательством в случае, когда в предоперационном периоде не выявлены поражение обеих долей щитовидной железы и ЭИ в окружающие ткани. После гемитиреоидэктомии большинство рецидивов наблюдалось в контралатеральной доле щитовидной железы. Для пациентов с ПКЩЖ, которым показана гемитиреоидэктомия, необходимо тщательное пред‐ и послеоперационное исследование в связи с высоким риском развития рецидива в контралатеральной доле щитовидной железы.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.