Первичные карциномы щитовидной железы морфологически разнообразны. Среди них редко встречаются карциномы, имеющие морфологическое сходство с опухолями молочных и слюнных желез, к которым относятся аналог секреторной карциномы молочной железы (MASC), мукоэпидермоидная карцинома (MEC) и склерозирующая мукоэпидермоидная карцинома с эозинофилией (SMECE) [1].

К настоящему моменту в литературе [2] описано около 15 случаев секреторной карциномы щитовидной железы. Все карциномы данного типа вне зависимости от локализации имеют сходное гистологическое строение, экспрессируют одну группу иммуногистохимических маркеров и химерный ген в своем геноме, образованный слиянием ETV6-NTRK3 [3]. Несмотря на сходство строения, карциномы разной локализации имеют различия в клиническом течении заболевания: карциномы молочной железы имеют относительно доброкачественный прогноз, а слюнной и щитовидной желез характеризуются агрессивным течением и плохим прогнозом [4].

Склерозирующая мукоэпидермоидная карцинома с эозинофилией — это опухоль щитовидной железы с характерной морфологической картиной, критерии которой определены в названии. Для нее характерны эпидермоидные и железистые, муцинпродуцирующие структуры, расположенные в обильной склерозированной строме с выраженной инфильтрацией эозинофильными лейкоцитами и лимфоцитами [5].

Классический тип мукоэпидермоидной карциномы щитовидной железы был впервые описан R. Rhatigan и соавт. в 1977 г. [6]. Склерозирующий тип с эозинофилией отдельно упомянут S. Sim и соавт. [7]; в их исследовании отмечено, что данная карцинома должна быть выделена в отдельный тип. Первый клинический случай упоминания SMECE принадлежит авторству J. Chan и соавт. [8], была описана характерная морфологическая картина опухоли, а также постулировано, что опухоль имеет низкую степень злокачественности и возникает на фоне тиреоидита Хашимото. На настоящий момент в медицинской литературе описано около 66 случаев склерозирующей мукоэпидермоидной карциномы с эозинофилией щитовидной железы, причем диагностируется она так же, как и в случае MASC, преимущественно у женщин (соотношение женщин и мужчин примерно 7:1). Медиана возраста заболевших составляет 55 лет, при минимуме и максимуме выборки — 32 года и 89 лет соответственно.

Последние данные научной литературы свидетельствуют о том, что SMECE уже нельзя однозначно считать поражением низкой степени злокачественности, так как у 40% пациентов отмечено вовлечение в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов [9], из них 20% пациентов имеют отдаленные метастазы [10], что указывает на необходимость использования расширенного и своевременного алгоритма диагностики данного заболевания.

В связи с редкой частотой выявления и скудностью имеющихся данных для описанных выше карцином отсутствуют клинические рекомендации, что делает исследование данных патологий крайне актуальным.

В статье представлены два клинических наблюдения: секреторная карцинома и склерозирующая мукоэпидермоидная карцинома с эозинофилией щитовидной железы.

Клинический случай 1

Пациент С., 73 года, считает себя больным с мая 2021 г., когда отметил наличие образования на шее справа. Проведено УЗИ органов шеи, на котором определяется образование, занимающее всю правую долю щитовидной железы размером 5,6х5,6х8,0 см преимущественно солидного строения с наличием жидкостных включений. По данным цитологического исследования был диагностирован папиллярный рак щитовидной железы, Bethesda VI. По месту жительства выполнена тиреоидэктомия.

По данным послеоперационного гистологического исследования диагностирован папиллярный рак щитовидной железы с тотальным поражением правой доли. Распространения опухоли за пределы капсулы железы и опухолевых эмболов не отмечено.

В октябре 2021 г., спустя 2 мес после проведения операции, пациент снова заметил появление опухолевого образования на шее справа. По данным КТ-исследования, в ложе правой доли щитовидной железы выявлено образование размером 5 см. Выполнена тонкоигольная аспирационная биопсии, по результатам которой диагностирован папиллярный рак щитовидной железы.

В декабре 2021 г. пациент обратился в МРНЦ им. А.Ф. Цыба, где было проведено дообследование. При осмотре в ложе правой доли щитовидной пальпировалось плотное, несмещаемое образование до 7 см в размере. При УЗИ в ложе правой доли определяется солидное, гипоэхогенное образование размером 6 см с распространением на паратрахеальную клетчатку.

При пересмотре цитологических препаратов на фоне форменных элементов крови определяются железистые, сосочковоподобные и солидные структуры. Клетки с умеренным полиморфизмом, ядра округлой формы с неровными контурами без цитоплазматических включений. Цитологическая картина аденогенной карциномы более напоминала метастатическое поражение щитовидной железы (на цв. вклейке рис. 1).

Рис. 1. Цитологическое исследование ТАБ секреторной карциномы щитовидной железы.

Окраска по Романовскому—Гимзе.

Выполнены трепанобиопсия образования и пересмотр гистологических препаратов хирургического лечения. По данным гистологического исследования, опухоль представлена солидно-кистозными структурами, просветы которых заполнены гомогенным эозинофильным содержимым. Опухолевые клетки имеют эозинофильную зернистую цитоплазму, относительно мономорфные округлые везикулярные ядра с небольшими, но отчетливыми ядрышками. Строма опухоли скудная, десмопластическая, в виде тонких фиброзных прослоек (на цв. вклейке рис. 2).

Рис. 2. Гистологическое исследование препаратов секреторной карциномы щитовидной железы.

а — кистозно-солидные структуры, просветы которых заполнены гомогенным эозинофильным секреторным материалом, ×100; б — клетки с умеренно выраженным полиморфизмом, ×400; а, б — окраска гематоксилином и эозином.

При иммуногистохимическом исследовании, проведенном на материале пересмотренных гистологических препаратов, опухолевые клетки экспрессируют CR7, CEA, тиреоглобулин, TTF1. Отсутствует экспрессия хромогранина, синаптофизина, кальцитонина, ER, PR, PSA, ER, CDX2, CK20, Vimentin, AMACR.

Характерная морфологическая картина и экспрессия тиреоглобулина и TTF-1 позволили сформулировать заключительный диагноз: «редкая форма рака щитовидной железы, аналогичная по строению секреторному раку молочной и слюнной желез» (на цв. вклейке рис. 3).

Рис. 3. Иммуногистохимическое исследование препаратов секреторной карциномы щитовидной железы.

а — CK7-положительная мембранно-цитоплазматическая экспрессия в опухолевых клетках; б — CEA-положительная мембранная экспрессия в опухолевых клетках; в — TTF-1-положительная ядерная экспрессия; г — Thyroglobulin-положительная экспрессия; д — Mammaglobin-отрицательная реакция; а — д — ×200.

Клинический случай 2

Пациентка Ж., 72 года, считает себя больной с 2021 г., когда при выполнении дуплексного сканирования сонных артерий по месту жительства (Кабардино-Балкарская Республика) обнаружены узловые образования щитовидной железы, рекомендовано дообследование. По результатам УЗИ щитовидной железы выявлено узловое образование левой доли щитовидной железы и рекомендовано динамическое наблюдение. При повторном УЗИ через год, в ноябре 2022 г., отмечено увеличение опухолевого узла в размерах, что позволило заподозрить злокачественное новообразование. Выполнена пункция опухоли. По данным цитологического исследования, верифицирован папиллярный рак щитовидной железы. Пациентка обратилась за консультацией в МНИОИ им. П.А. Герцена для дальнейшего обследования и выработки тактики лечения.

При физикальном осмотре в микрохирургическом отделении пальпаторно по передней поверхности шеи определяется увеличенная щитовидная железа, у нижнего полюса левой доли которой пальпировался узел плотноэластической консистенции размером 2х3 см. В правой доле и перешейке очаговой патологии не выявлено. Доступные пальпации лимфатические узлы шеи патологически не увеличены.

По данным УЗИ, щитовидная железа увеличена, подвижна при глотании, правая доля размером 19х11х33 мм, перешеек — 5 мм, левая доля — 33х35х47 мм. В левой доле определяется гетерогенное узловое образование с четкими неровными контурами размером 35х25х38 мм. Категория TI-RADS — 5. Выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) образования. Паратрахеально слева на глубине более 33 мм определяется суспициозный лимфатический узел размером 8х7 мм, для пункции не доступен из-за глубины залегания. При исследовании шеи справа в верхней трети визуализируется гиперплазированный лимфатический узел размером 13х5 мм, слева в верхней трети — гиперплазированный лимфтический узел размером 12х5 мм. Других очаговых образований в мягких тканях шеи и подчелюстных областях не выявлено.

Цитологические препараты ТАБ были клеточными, имелись рыхлые скопления, состоящие из округлых клеток среднего размера с умеренно выраженной полигональной базофильной или эозинофильной цитоплазмой. Ядра опухолевых клеток гиперхромные, с ядрышками, тяжистым хроматином, признаки атипии нерезко выражены. В единичных ядрах обнаруживались внутриядерные инвагинации. В скоплениях вокруг клеток имеется оксифильный фибриллярный матрикс. Это так называемые эпидермоидные клетки. Железистые клетки в препарате практически отсутствовали, только при пересмотре препарата с уже известным гистологическим диагнозом удалось обнаружить единичные железистые клетки. Фон препарата представлен лимфоидной инфильтрацией, гистиоцитами, фиброцитами и небольшим количеством эозинофильных лейкоцитов, которые обнаруживаются только при тщательном поиске.

Цитологическое заключение ТАБ: папиллярный рак, однако необходимо отметить, что цитологическая картина была нетипична для папиллярного рака (на цв. вклейке рис. 4).

Рис. 4. Цитологическое исследование ТАБ склерозирующей мукоэпидермоидной карциномы с эозинофилией щитовидной железы.

а — скопление эпидермоидных клеток среднего размера округлых с умеренно выраженной полигональной базофильной цитоплазмой, ядра гиперхромные, с ядрышками, тяжистым хроматином, признаки атипии нерезко выражены; б — скопление эпидермоидных клеток: хорошо выражена эозинофильная цитоплазма, имеется внутриядерное включение; в — в скоплениях вокруг эпидермоидных клеток имеется оксифильный фибриллярный матрикс; г — единичные железистые клетки; а—г — окраска по Романовскому—Гимзе; а, г — ×40; б, в — ×100.

По результатам обследования в МНИОИ им. Герцена проведен консилиум с участием хирургов-онкологов отделения опухолей головы и шеи, химиотерапевтов, лучевых терапевтов. Рекомендовано хирургическое лечение в объеме тиреоидэктомии, удаление пре- и паратрахеальной клетчатки слева с дальнейшим плановым морфологическим исследованием. 19.12.22 произведена тиреоидэктомия.

Для планового патоморфологического исследования доставлен препарат щитовидной железы: правая доля размером 5х1,5х0,7 см, левая доля — 5х2х0,8 см, перешеек — 3,5х3х2 см, к которому прилежит фрагмент претрахеальной жировой клетчатки размером 1,5х2,3х0,8 см. На разрезе, в перешейке, с распространением на нижний полюс левой доли определяется мягкоэластичный опухолевый узел размером 2,5х2х3 см, белесовато-серого цвета, с коричневатым оттенком, однородного вида, с относительно четкими границами. Вне опухоли ткань щитовидной железы кирпично-красного цвета, с участками разрастания белесовато-серой фиброзной ткани.

Из претрахеальной клетчатки выделено 3 лимфатических узла. Отдельно доставлена жировая клетчатка, содержащая 2 лимфатических узла пара- и претрахеальной области слева.

При гистологическом исследовании опухолевый узел состоит из гнезд и тяжей, сформированных двумя типами опухолевых клеток. Преобладающая популяция — клетки эпидермоидного типа крупных размеров, полигональные, с обильной слабоэозинофильной и оптически прозрачной (богатой гликогенами) цитоплазмой, с четкими межклеточными границами, центрально расположенными округлыми ядрами. Отмечаются очаги внеклеточного ороговения. Среди гнезд вышеописанных клеток располагаются группы немногочисленных, образующих муцин клеток звездчатой формы с пикнотичными ядрами. Митотическая активность низкая — 2 митотические фигуры на 10HPF. Строма опухоли обильная, десмопластическая, с очагами гиалиноза, выраженной инфильтрацией эозинофильными лейкоцитами и лимфоцитами. Опухоль врастает в капсулу щитовидной железы без полного ее прорастания. Хирургический край резекции интактен. В окружающей ткани щитовидной железы выраженная диффузная инфильтрация стромы лимфоцитами и плазмоцитами с формированием лимфоидных фолликулов со светлыми центрами — морфологическая картина хронического тиреоидита Хашимото. В представленных лимфатических узлах метастазов нет, имеются очаговое жировое замещение лимфоидной ткани, гистиоцитоз синусов (на цв. вклейке рис. 5).

Рис. 5. Гистологическое исследование препаратов склерозирующей мукоэпидермоидной карциномы с эозинофилией щитовидной железы.

а — гнезда опухолевых клеток разделены тяжами склерозированной стромы с выраженной лейкоцитарной инфильтрацией, ×100; б, в — среди опухолевых клеток встречаются как эпителиоидные, так и муцинпродуцирующие клетки. Их популяции не разграничены между собой. Обращает на себя внимание обильная примесь эозинофильных гранулоцитов в инфильтрате; г — среди муцинсодержащих клеток встречаются также и гликогенсодержащие с полностью оптически прозрачной цитоплазмой. Отмечается формирование очагов внеклеточного ороговения; д — в окружающей ткани железы выраженная диффузная инфильтрация стромы щитовидной железы лимфоцитами и плазмоцитами с формированием лимфоидных фолликулов со светлыми центрами; а—д — окраска гематоксилином и эозином; б—д — ×200.

Иммуногистохимическое исследование проведено на срезах с парафинового блока на иммуностейнере Ventana BenchMark XT с использованием системы детекции ultraView Universal DAB Detection Kit и антител к p63, Cytokeratin19, TTF-1, Calcitonin, Thyroglobulin.

Опухолевые клетки экспрессируют p63, Cytokeratin19, TTF-1. Реакция с Calcitonin и Thyroglobulin отрицательная.

Морфологическая и иммуногистохимическая картина соответствует склерозирующей мукоэпидермоидной карциноме с эозинофилией щитовидной железы (на цв. вклейке рис. 6).

Рис. 6. Иммуногистохимическое исследование склерозирующей мукоэпидермоидной карциномы с эозинофилией щитовидной железы.

а — p63-положительная ядерная экспрессия в опухолевых клетках; б — CK-19-положительная мембранно-цитоплазматическая экспрессия в опухолевых клетках; в — TTF-1-положительная ядерная экспрессия; а—в — ×200.

По результатам исследований и хирургического лечения проведен повторный консилиум, на котором обозначено, что лечение выполнено радикально и метастатического поражения лимфатических узлов не выявлено. Пациентке показано динамическое наблюдение у онколога по месту жительства с контрольными исследованиями каждые 3 мес.

Обсуждение

В соответствии с 5-м изданием классификации ВОЗ опухолей головы и шеи к категории опухолей по типу слюнных желез относится только мукоэпидермоидная карцинома и секреторная карцинома (MASC). Склерозирующая мукоэпидермоидная карцинома с эозинофилией (SMECE) принадлежит к отдельной группе опухолей неопределенного гистогенеза, так как единого мнения о происхождении этой опухоли нет [11].

Наиболее часто встречается гипотеза о том, что SMECE берет свое начало из остаточной ткани ультимобранхиальных телец [12]. Считается, что микроокружение в виде большого количества лимфоидных клеток хронического тиреоидита ведет к гиперплазии остаточной ткани постбранхиальных телец, что, в свою очередь, может привести к развитию SMECE [8]. Иммуногистохимический профиль опухолевых клеток и клеток-ремнантов является сходным, что подтверждает экспрессия в обоих случаях p63, Galectin 3 и CK19 [13], однако их генетический профиль варьирует. Также крайне редко встречаются такие мутации как BRAF V600E [14], характерные для опухолей производных фолликулярных клеток. Существует мнение, что прекурсором SMECE являются участки плоскоклеточной метаплазии в ткани щитовидной железы, однако эта точка зрения не подкреплена потерей экспрессии PAX8 и экспрессией тиреоглобулина [15].

Генетический профиль SMECE на настоящий момент остается неопределенным. Имеются исследования по наличию в опухолевых клетках таких мутаций, как APC, NTRK1, NF1, однако ни одна из перечисленных трансформаций не является драйверной [16].

Первичные и метастатические мукоэпидермоидные карциномы (MEC) щитовидной железы демонстрируют несколько ярких морфологических особенностей, отличающих их от SMECE [12]. MEC характеризуется солидными пластами эпидермоидных клеток, в толще которых встречаются кератиновые жемчужины. Вторым компонентом, упомянутым в названии опухоли, является муцинозный, он может содержаться в ткани в различных пропорциях. В SMECE слизистый компонент выражен слабо. Также, несмотря на то что строма, наблюдаемая в MEC [17], может быть выраженно десмопластической, она не обладает настолько массивным хроническим воспалительным, а главное — богатым эозинофильными гранулоцитами инфильтратом. Третьим различием является практически облигатное наличие в окружающей ткани железы хронического лимфоцитарного тиреоидита, характерного для SMECE. Отмечено также и то, что MEC может быть комбинирована с высокодифференцированной папиллярной карциномой, SMECE, в свою очередь, чаще развивается изолированно [16]. Молекулярно-генетические особенности данных опухолей также различны. Для MEC зарегистрировано присутствие таких генетических дефектов, как сосуществующие промоторные мутации генов BRAF и TERT [2], которые, как было доказано в случае папиллярного рака, вносят вклад в неблагоприятное его течение, что также объясняет низкий процент выживаемости при MEC в сравнении с SMECE.

Дифференциальный диагноз SMECE не ограничивается только мукоэпидермоидной карциномой. Морфология опухоли большей частью имеет плоскоклеточный фенотип, что ведет к возможности постановки ошибочного диагноза плоскоклеточной карциномы [18] особенно на предоперационном этапе. Исследование всей опухоли целиком позволяет обратить внимание на характерную морфологическую картину и присутствующий муцинозный компонент. К тому же для опухолевых комплексов истинно плоскоклеточной природы характерны диффузный рост, «географические» и «комедонекрозы», а для их клеток — стратификация, значительно выраженная клеточная атипия, высокая митотическая активность.

В медицинской литературе [19] встречаются случаи ошибочной диагностики SMECE в пользу лимфомы Ходжкина. Хотя склеротический и богатый эозинофилами воспалительный фон и крупные атипичные клетки могут отдаленно напоминать лимфому, когезивные свойства и эпителиоидный вид атипичных клеток категорично отличает SMECE от лимфомы Ходжкина. Кроме того, ядрышки клеток SMECE не такие крупные, вишнево-красные или похожие на цитоплазматические включения, как те, которые ассоциируются с классическими клетками Рида-Штернберга. Наконец, иммунофенотип этих образований совершенно иной.

Цитологически SMECE следует дифференцировать от тиреоидита Хашимото, папиллярного с очагами плоскоклеточной дифференцировки, диффузного склерозирующего варианта папиллярного рака щитовидной железы, мукоэпидермоидного рака, медуллярного рака, низкодифференцированного рака щитовидной железы и первичной или метастатической плоскоклеточной карциномы. При тиреоидите Хашимото описаны редкие случаи с очагами плоскоклеточной метаплазии, которую необходимо дифференцировать от мукоэпидермоидных клеток, фон препаратов в обоих случаях идентичен, SMECE часто возникает на фоне тиреоидита Хашимото. Папиллярный рак с очагами плоскоклеточной дифференцировки и диффузный склерозирующий вариант характеризуются хорошо выраженными ядерными признаками папиллярного рака. Мукоэпидермоидный рак демонстрирует также мукоэпидермоидную и железистую дифференцировку, однако при этом отсутствует обширный склероз и воспалительный инфильтрат в фоне препарата. Медуллярный рак щитовидной железы может быть с плоскоклеточной и муцинозной метаплазией, но имеется амилоид в склеротической строме [20]. Для низкодифференцированного рака щитовидной железы характерны высокая митотическая активность и некроз. Первичная плоскоклеточная карцинома встречается крайне редко и классифицируется как анапластический рак щитовидной железы, цитограмма представлена классическим плоскоклеточным раком часто с признаками ороговения, в фоне препарата часто выявляются некротические изменения.

Иммуногистохимический профиль SMECE включает экспрессию p63, высокомолекулярных цитокератинов (таких как цитокератин 19) и галектина 3, который считается потенциально профибротической молекулой, что в данном случае имеет морфологическое подтверждение. Не характерна экспрессия кальцитонина, кальпонина, тиреоглобулина, гладкомышечного актина и S100 [21, 22]. Достаточно спорным вопросом является экспрессия TTF-1: зарегистрированы случаи как с его полной потерей, что считается каноничным, так и с частичным сохранением свойств, как и было показано в случае, описанном выше [15].

Постановка диагноза MASC — крайне непростая задача, так как в отличие от SMECE ее морфологическая картина неоднозначна; MASC демонстрирует множество морфологических структур, включающих папиллярные, псевдопапиллярные, микро- и макрокистозные, крибриформные, каждая из которых может имитировать папиллярную карциному щитовидной железы, являющуюся наиболее частым ошибочным диагнозом [4, 23].

Потеря опухолевыми клетками TTF-1 и тиреоглобулина также затрудняет постановку диагноза первичной карциномы щитовидной железы, однако описаны случаи (в том числе и этот) с сохранением их экспрессии. Сочетание обильного секреторного материала в просвете псевдолюменов и многочисленных S100-положительных клеток позволяет уверенно предположить диагноз MASC, который затем может быть подтвержден при выявлении маркеров, характерных для опухолей молочной железы: GCDFP-15, маммоглобина или GATA-3.

Патогномоничным признаком и существенной особенностью диагноза MASC считается слияние генов ETV6-NTRK3, подтвержденное FISH-исследованием или при ПЦР-диагностике. Ген NTRK относится к кодирующим рецепторы тирозинкиназы. Перестройки данного гена приводят к активации протеиназного сигнального каскада MAPK, более известного как каскад RAS-RAF-MEK-ERK, который служит для передачи информации эффекторам, регулирующим физиологические особенности клетки: пролиферацию, дифференцировку, апоптоз. Вне диагноза MASC распространенность перестроек NTRK составляет примерно 1,2—4% при спорадическом папиллярном раке щитовидной железы и с более высокой частотой (до 14%) в радиационно-индуцированных карциномах [26, 27].

Заключение

Данная статья подчеркивает важность тщательной оценки и точной диагностики опухолей щитовидной железы по типу слюнных желез, поскольку ошибочный диагноз может привести к неправильному ведению пациента. Квалификация врачей-патологоанатомов играет ключевую роль при диагностике данной нозологии путем исследования биопсий и операционного материала с использованием различных вспомогательных методов, таких как иммуногистохимическое исследование.

Повышение осведомленности врачей-патологоанатомов и врачей-цитологов о редких карциномах щитовидной железы позволит свести к минимуму ошибочные первичные диагнозы и своевременно выбрать верный курс лечения пациента.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.