Введение
Среди вирусных гепатитов с парентеральным способом передачи гепатит C представляет собой большую проблему здравоохранения, от которой, по оценкам, в мире страдает 71 млн человек [1]. Отдаленные последствия хронического гепатита C вызывают беспокойство, так как у многих пациентов развивается цирроз печени в течение 20—30 лет, а ежегодно у 1—5% больных циррозом возникает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [2]. Существует несколько групп риска, которые более подвержены заражению вирусом гепатита C (ВГС):
— пациенты, использующие инъекционные наркотики: повышенный риск заражения ВГС связан с обменом иглами и шприцами при инъекциях наркотиков;
— пациенты, подвергшиеся медицинским процедурам с повышенным риском передачи инфекции: хирургические вмешательства, диализ, трансфузия крови и др.;
— лица, участвующие в незащищенных сексуальных контактах;
— медицинский персонал: медицинские работники могут быть подвержены риску инфицирования в ходе контакта с кровью и другими биологическими жидкостями пациентов;
— сотрудники учреждений пеницитарной системы и заключенные: тюремная среда может представлять повышенный риск для заражения ВГС, особенно среди тех, кто использует инъекционные наркотики. Распространенность инфекции ВГС в пенитенциарной системе во всем мире составляет 26%! [3].
Примечательно, что инфекция ВГС часто приводит к внепеченочным проявлениям, многие из которых наблюдаются в полости рта [4]. Эти оральные проявления охватывают целый спектр состояний, таких как ксеростомия, синдром Шегрена, красный плоский лишай полости рта (КПЛПР), а также атрофический язык и др. [5].
Среди этих заболеваний КПЛПР выделяется как хроническое клеточно-опосредованное воспалительное заболевание слизистой оболочки рта, поражающее в первую очередь слизистую оболочку щек, языка и десен. Красный плоский лишай (КПЛ) обычно проявляется в виде двусторонних и симметричных поражений и подразделяется на 4 формы: ретикулярную, гиперкератотическую, эрозивно-язвенную и буллезную [6]. Распространенность КПЛ варьирует от 0,5 до 2,2% в общей популяции, с большей вероятностью развития между третьим и шестым десятилетиями жизни [7]. Распространенность КПЛ среди лиц с инфекцией ВГС имеет географические различия: от 1,5% в Северной Америке и Северной Европе до 1,5—3,5% в Западной и Восточной Европе и 35% в таких регионах, как Египет, Япония и Южная Европа [8]. Тем не менее точные патофизиологические механизмы, связывающие инфекцию ВГС и КПЛ, не выяснены [9].
Ксеростомия, также известная как гипосаливация, относится к состоянию, характеризующемуся снижением слюноотделения в результате нарушения функционирования слюнных желез [10]. Распространенность ксеростомии варьирует, от нее страдают примерно 12—30% населения, причем заболеваемость выше среди женщин, чем среди мужчин [11]. Это состояние может возникнуть по множеству причин, включая системные заболевания и местные факторы [12].
Среди пациентов с хронической инфекцией ВГС распространенность гипосаливации колеблется от 13 до 33%. Ранние исследования, проведенные M. Ferreiro и соавт., предположили потенциальную связь между ВГС и заболеваниями слюнных желез, хотя природа этой связи остается предметом дискуссий и исследований [13].
Основной целью противовирусной терапии ВГС является достижение устойчивого вирусологического ответа, определяемого как отрицательный результат теста на РНК ВГС через 12 нед после завершения лечения. Появление новых противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), при использовании которых не требуется прием интерферона, значительно повысило вероятность достижения отрицательного результата теста на РНК ВГС, сводя при этом к минимуму число побочных эффектов [14].
Настоящее исследование было сосредоточено на динамическом прогрессировании двух заболеваний полости рта — КПЛПР и гипосаливации, с упором на наблюдение за пациентами до, во время и после прохождения противовирусного лечения. Существующая литература содержит лишь ограниченное число сообщений о случаях, в которых анализируется влияние терапии ВГС на КПЛПР, в то время как в сфере научных исследований сохраняется очевидный пробел относительно влияния лечения ВГС на гипосаливацию. Настоящее исследование направлено на устранение этого пробела, выявление потенциальных преимуществ противовирусного лечения в улучшении не только течения инфекции ВГС, но и связанных с ней заболеваний полости рта.
Цель исследования — оценка эффективности прямых противовирусных агентов при лечении КПЛПР и гипосаливации у пациентов с хроническим гепатитом C.
Материал и методы
Проведена оценка поражений полости рта у 215 пациентов с хронической инфекцией ВГС, получающих помощь в отделении хирургической стоматологии и имплантологии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского». Исследование проводилось в течение 8 мес с октября по май 2022 г. с соблюдением всех принципов Хельсинкской декларации и одобрением локальным этическим комитетом ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» (протокол №13 от 27.10.22).
В начале исследования все 215 пациентов были подвергнуты скрининговому обследованию для выявления антител к ВГС. Среди прошедших обследование у 17 (7,9%) пациентов получены положительные результаты на антитела к ВГС. Впоследствии каждый из этих пациентов с положительными антителами к ВГС прошел количественное тестирование на РНК ВГС и генотипирование ВГС для более полной оценки.
Среди пациентов с положительным результатом тестирования на ВГС протокол исследования предусматривал начало противовирусной терапии с использованием ПППД, специально предназначенных для лечения ВГС-инфекции. В терапевтической схеме использовали глекапревир/пибрентасвир, широко известный как Мавирет, при этом продолжительность лечения была адаптирована к индивидуальным потребностям пациента. Двум пациентам был назначен 16-недельный курс лечения, остальные придерживались 8-недельного курса лечения. Важно отметить, что ни один из пациентов не прекратил лечение и ни один из них ранее не получал терапию интерфероном.
Для мониторинга состояния пациентов с инфекцией ВГС проводили регулярные оценки, включающие количественное тестирование РНК ВГС в различные моменты времени. Первоначальную (базовую) оценку осуществляли до начала противовирусной терапии, последующие оценки — с интервалом 1; 2; 5 или 7 мес от начала терапии, обеспечивая всесторонний мониторинг ответа на лечение.
Через 5 мес особое внимание было уделено оценке устойчивого вирусологического ответа через 12 нед (УВО-12) у пациентов, прошедших 8-недельный курс лечения. У пациентов, проходивших 16-недельное лечение, оценку УВО-12 выполняли через 7 мес. Оценка УВО-12 является главным показателем эффективности лечения, указывая на отсутствие обнаруживаемой РНК ВГС у пациентов через 12 нед после завершения лечения, что служит признаком успешной эрадикации вируса.
Оценка инфекции ВГС и заболеваний печени. В целях всесторонней оценки статуса инфекции ВГС и связанных с ней заболеваний печени был использован ряд диагностических процедур. Первоначальный скрининг на антитела к ВГС проводили с использованием сывороточного иммуноферментного анализа (ИФА). После подтверждения положительного результата на антитела к ВГС проводили тестирование РНК ВГС с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. Этот метод молекулярной диагностики позволял количественно определить РНК ВГС и сыграл ключевую роль в определении вирусной нагрузки у пациента. Кроме того, проводили генотипирование ВГС с использованием ПЦР, что позволяло идентифицировать специфические вирусные генотипы.
В сочетании с перечисленными показателями у всех пациентов оценивали фиброз печени с помощью транзиентной эластографии. Этот неинвазивный диагностический инструмент позволял получить ценную информацию о степени фиброза печени — важнейшем параметре для оценки тяжести заболевания печени. Кроме того, для оценки состояния печени проводили обычные функциональные пробы печени. В целях дальнейшей характеристики заболевания печени применяли систему оценок Чайлд—Пью [15].
В рамках комплексного обследования определяли ВИЧ-статус каждого пациента с учетом потенциальной коинфекции ВИЧ и ВГС.
Проявления в полости рта. На последующем этапе исследования всем пациентам с подтвержденной положительной РНК ВГС проводили методическое обследование полости рта и периоральных мягких тканей для тщательного документирования состояния здоровья полости рта. Эти клинические оценки выполняли до начала терапии ПППД, а затем через 1; 2; 3 и 6 мес после начала противовирусного лечения. Конкретной целью этих осмотров полости рта было наблюдение за прогрессированием и развитием поражений полости рта КПЛ и гипосаливации в течение периода лечения.
Диагностика и оценка поражений полости рта КПЛПР основывались на клинических признаках и проводились с использованием полуколичественной системы оценки. Эта система, разработанная Siribang-On Piboonniym и соавт., классифицируя тяжесть поражений полости рта КПЛ, делит ее на 10 отдельных участков и оценивает тяжесть поражений на основе типа поражения в каждой из этих 10 областей [16].
Ретикулярным/гиперкератотическим поражениям присваивали оценку от 0 до 1 (0 указывает на отсутствие белых полос, а 1 балл — на наличие белых полос или кератотических папул). Эрозивные/эритематозные участки оценивали по шкале от 0 до 3 баллов с учетом площади поражения (0 — отсутствие очагов поражения, 1 балл — очаги размером менее 1 см2, 2 балла — очаги размером от 1 до 3 см2, 3 балла — поражения размером более 3 см2). Аналогично язвенные поражения оценивали по шкале от 0 до 3 в зависимости от степени поражения (0 — отсутствие поражений, 1 балл — поражения менее 1 см2, 2 балла — поражения в пределах 1—3 см2, 3 балла — поражения, превышающие 3 см2). Для каждого из трех типов поражений определяли совокупную оценку путем суммирования баллов по всем 10 областям. Эти совокупные баллы включали ретикулярную оценку (∑R), оценку эритемы (∑E) и оценку язвенной болезни (∑U). Затем эти отдельные баллы были объединены для создания составной оценки по шкале REU, рассчитанной как ∑R + ∑ (E · 1,5) + ∑ (U · 2,0). Суммарная оценка по шкале REU позволила количественно оценить тяжесть КПЛПР (рисунок).
Эрозивно-язвенная форма красного плоского лишая полости рта.
Гипосаливация. Оценка сухости полости рта и гипосаливации у пациентов с инфекцией ВГС основывалась на использовании клинической шкалы сухости полости рта (CODS) [17]. CODS представляет собой 10-балльную систему оценок, каждая из которых соответствует определенному характерному признаку сухости полости рта:
— зеркало прилипает к слизистой оболочке щеки;
— зеркало прилипает к языку;
— язык кажется дольчатым или трещиноватым;
— на языке наблюдается потеря сосочков;
— пенистая слюна;
— отсутствие скопления слюны на дне полости рта;
— стеклянный вид других слизистых оболочек полости рта, особенно неба;
— измененная или сглаженная архитектура десны;
— активный или недавно восстановленный (последние 6 мес) пришеечный кариес, затрагивающий более 2 зубов.
Каждый характерный признак, обнаруженный при оценке, оценивали в 1 балл, а общий балл CODS определяли путем суммирования этих значений. Более высокие общие баллы CODS указывали на более выраженную сухость во рту [16].
Статистический анализ. Данные выражали в частотах и процентах для качественных переменных и в виде среднего значения ± стандартная ошибка для количественных переменных, если не указано иное. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Статистический анализ проводили с использованием соответствующих тестов, включая тест хи-квадрат для категориальных данных и дисперсионный анализ для непрерывных данных. Различия в баллах в определенные моменты времени, такие как исходный уровень, 1; 2; 3 и 6 мес, оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Статистический анализ проводили с использованием статистического пакета SPSS для Windows версии 15.0 (SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс, США).
Результаты
На начальном этапе исследования скрининг на ВГС прошли 215 пациентов, характеристики которых суммированы в таблице. Никаких существенных различий между двумя полами не наблюдали. Среди прошедших скрининг лиц у 17 получен положительный результат на РНК ВГС.
Характеристика пациентов, прошедших скрининг
| Характеристика | Количество | Мужской пол | Женский пол | p |
| Пол, абс. (%) | — | 175 (81,4) | 40 (18,6) | — |
| Возраст, лет | 46,55±9,7 | 48,45±10,7 | 44,65±8,45 | <0,05 |
| Anti-HIV Ab+ | 2 (0,93) | 2 (0,93) | 0 | <0,05 |
| Anti-HCV Ab+ | 17 (7,9) | 11 (5,12) | 6 (2,8) | <0,05 |
Процент генотипа 1а ВГС среди пациентов мужского пола был достоверно выше, чем у женщин (41,9% против 0; p=0,02), тогда как процент генотипа 3а статистически значимо не различался между мужчинами и женщинами (71,4 и 39,5% соответственно; p=0,092). Кроме того, вирусная нагрузка ВГС у мужчин была значительно выше, чем у женщин (p=0,01). Оценка Fibroscan также выявила различия между двумя полами: у женщин процент оценок F3 был более высокий, чем у мужчин (57,2 и 20,9% соответственно; p=0,04).
Все 17 ВГС-положительных пациентов прошли противовирусную терапию по поводу ВГС-инфекции, о побочных эффектах не сообщалось. Ни один из пациентов не прекратил терапию. Лечение продолжалось 16 нед у 2 пациентов, у которых по данным транзиентной эластографии была идентифицирована стадия фиброза F4, тогда как для остальных пациентов со стадиями фиброза F0, F1, F2 или F3 продолжительность лечения составила 8 нед. Лечение оказалось эффективным у всех пациентов, что привело к клиренсу РНК ВГС даже через месяц после начала лечения. Последующий лабораторный мониторинг через 5 мес для пациентов, прошедших 8-недельную терапию, и через 7 мес для тех, кто лечился в течение 16 нед, показал, что все пациенты достигли отрицательной вирусной нагрузки.
Следует отметить, что ни один из обследованных пациентов не получал лечение, которое могло бы повлиять на течение КПЛ, например, иммуносупрессивную терапию или предрасполагающую к гипосаливации, например, использование антихолинергических препаратов.
Поражения КПЛ выявлены у 4 (23,5%) из 17 пациентов, гипосаливация наблюдалась у 7 (41,2%). Важно отметить, что в ходе противовирусной терапии не сообщалось об образовании новых элеменотов поражения КПЛПР. Фактически клинические обследования, проведенные через 1; 2 и 3 мес после начала терапии, выявили заживление элементов поражения КПЛПР у всех пациентов. Через 6 мес КПЛПР исчез у 3 пациентов, тогда как у оставшегося пациента наблюдали заметное улучшение без полного исчезновения (средняя оценка по шкале REU 10,13±4,76 балла против 2±4 балла; p=0,009).
Кроме того, при оценке через 6 мес гипосаливация полностью разрешилась у 5 (29,4%) пациентов, улучшение достигнуто у 10 (58,8%) пациентов и осталась без изменений у 2. Средний показатель клинической сухости полости рта (CODS) значительно снизился: с 4,71±1,72 до 0,06±0,24 балла (p<0,001). Эти результаты подчеркивают положительное влияние терапии ВГС с помощью ПППД как на КПЛПР, так и на гипосаливацию в исследуемой популяции пациентов.
Обсуждение
Инфекция ВГС представляет серьезную проблему общественного здравоохранения, особенно среди групп риска. В настоящем исследовании обследована когорта из 215 пациентов, из которых у 17 получен положительный результат на инфекцию ВГС, т.е. распространенность инфекции составила 7,9%. Такая распространенность указывает на наличие групп высокого риска, включая лиц, употребляющих внутривенные наркотики, и людей, живущих с ВИЧ.
Все 17 пациентов с инфекцией ВГС прошли противовирусную терапию с применением глекапревира/пибрентасвира (Мавирет), достигнув УВО-12 после завершения лечения. Эти результаты подтверждают высокую эффективность новых ПППД, которые продемонстрировали меньшую токсичность и быстрое действие по сравнению с предыдущими терапевтическими подходами [14]. Ни один из пациентов не прервал лечение и не сообщил о нежелательных явлениях, характерных для терапии интерфероном, что подчеркивает надежность и безопасность терапии ПППД [15].
Осмотр полости рта, проведенный во время скринингового обследования ВГС-положительных пациентов, показал, что у 23,5% был обнаружен КПЛПР, при этом выявлено 4 случая. Эта распространенность значительно превышает показатели, наблюдаемые среди населения в целом, которые обычно колеблются в пределах 0,5—2% [10]. Повышенная частота КПЛПР в этой когорте может быть связана с наличием ВГС-положительных пациентов, что согласуется с результатами различных исследований, сообщающих о повышенном риске развития КПЛПР у лиц, инфицированных ВГС [11]. Существующая литература предполагает, что эрадикация вируса ВГС с помощью ПППД может привести к улучшению внепеченочных состояний, включая сердечно-сосудистые, метаболические, почечные и гематологические осложнения, а также таких состояний, как КПЛ [15, 18]. Действительно, в текущем исследовании значительные заживления элементов поражения при КПЛПР наблюдали по завершении лечения ПППД, при этом отмечено полное разрешение в 3 случаях и клиническое улучшение — у оставшегося пациента. Эти результаты согласуются с исследованием Y. Nagao и соавт., которые обследовали 7 пациентов с КПЛПР, связанных с ВГС, сообщили об исчезновении поражений у 4 пациентов и улучшении у 3 пациентов после терапии ПППД [18]. Следовательно, наблюдаемое заживление поражений КПЛПР у всех пациентов, получавших ПППД, позволяет предположить вероятную связь между КПЛПР и инфекцией ВГС в этой когорте. Более того, эти результаты подтверждают данные предыдущих исследований, постулирующих связь между ВГС и КПЛПР [19].
И наоборот, недавняя серия случаев и обзор литературы выявили более стойкий КПЛ почти у 18% пациентов с ВГС, проходящих лечение ПППД, хотя более благоприятный прогноз наблюдали у пациентов только с проявлениями в полости рта [20].
Исследование связи между инфекцией ВГС и гипосаливацией остается областью ограниченных исследований. В нашем исследовании гипосаливация обнаружена у 34% ВГС-положительных пациентов, что почти в 2 раза превышает частоту, о которой сообщалось ранее [14]. Более того, данное исследование является первым, в котором документально зафиксировано значительное уменьшение гипосаливации у пациентов, инфицированных ВГС, после лечения ПППД. Хотя взаимосвязь гипосаливации и инфекции ВГС окончательно не установлена, клинический опыт предполагает потенциальное уменьшение гипосаливации. Важно отметить, что диагноз гипосаливации не может быть окончательно подтвержден без биопсии слюнной железы и соответствующих биохимических анализов крови. Это новое открытие способствует более широкому пониманию потенциальных преимуществ терапии ПППД для пациентов с ВГС.
Заключение
Результаты настоящего исследования подчеркивают важность регулярного скринингового исследования поражений полости рта при обследовании пациентов, положительных по вирусу гепатита C, что может помочь в раннем выявлении таких состояний, как красный плоский лишай полости рта и гипосаливация. Кроме того, настоящее исследование продемонстрировало заметное улучшение показателей красного плоского лишая полости рта и гипосаливации среди пациентов с инфекцией, вызванной вирусом гепатита C, после терапии противовирусными препаратами прямого действия. Будущие исследования, проводимые на более крупных популяциях пациентов, необходимы для подтверждения и расширения этих результатов, которые выявят потенциальные преимущества терапии противовирусными препаратами прямого действия для людей, инфицированных вирусом гепатита C, и связанных с ним заболеваний полости рта.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Т.А. Зайнуллин, Е.В. Иванова
Сбор и обработка материала — Т.А. Зайнуллин, Е.В. Иванова
Статистическая анализ данных — Т.А. Зайнуллин
Написание текста — Т.А. Зайнуллин
Редактирование — Е.В. Иванова, М.А. Амхадова, Ю.В. Молочкова, Е.Г. Сабанцева
Participation of authors:
Concept and design of the study — T.A. Zainullin, E.V. Ivanova
Data collection and processing — T.A. Zainullin, E.V. Ivanova
Statistical processing of the data — T.A. Zainullin
Text writing — T.A. Zainullin
Editing — E.V. Ivanova, M.A. Amkhadova M.A, Yu.V. Molochkova, E.G. Sabantseva
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.