К настоящему времени накоплено достаточно катамнестических данных о том, что у людей с пренатальной задержкой роста в анамнезе в зрелом возрасте возможно развитие различных гормонально-метаболических нарушений: выявлена тесная связь между синдромом задержки внутриутробного развития (ЗВУР) и повышенным артериальным давлением, нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), метаболическим синдромом.

D. Barker [1, 2] одним из первых установил связь между размерами тела при рождении и последующим развитием метаболического синдрома в зрелом возрасте. Уникальное исследование было проведено в Англии, в рамках которого обследованы более 20 тыс. человек, рожденных с 1911 по 1930 г. в нескольких районах страны (Гертфордшир, Престон и Шеффилд), и ретроспективно оценены более 80 тыс. историй болезни лиц, входивших в эту группу [3—5]. Лица с малой массой тела (МТ) при рождении или малой массой в возрасте 1 года (которая коррелировала с МТ при рождении) были статистически значимо предрасположены к развитию метаболического синдрома. Относительный риск развития сахарного диабета 2-го типа (СД2) в обследованной популяции возрастал в 8,2 раза у лиц, имевших МТ в возрасте 1 года ниже 8,1 кг, по сравнению с теми, у кого МТ была 13,3 кг и выше. Не менее важным в той же группе обследованных было то, что относительный риск развития метаболического синдрома во взрослой жизни возрастал в 18 раз при уменьшении МТ при рождении от 4,25 до 2,4 кг. Нарушения липидного обмена, сопряженные с атерогенным риском, также чаще выявлялись у тех взрослых, которые имели низкую МТ при рождении. При обследовании однояйцевых близнецов установлено, что СД2 преобладал в парах с низкой МТ при рождении.

Экспериментальные исследования на животных показали, что недостаточное внутриутробное питание плода может программировать стойкие изменения кровяного давления, липидного обмена, секреции инсулина и других метаболических, эндокринных и иммунных параметров.

Неблагоприятные условия внутриутробного развития могут оказывать значительное отдаленное влияние на развитие ИБС, что было выявлено при изучении смертности людей в Британии, рожденных в начале 1900 г. [6—8]. Связь между низкой МТ при рождении и развитием ИБС была установлена также в результате многочисленных эпидемиологических исследований в разных странах и группах населения. Тенденция к ассоциации низкой МТ при рождении с ИБС совпадает со сходными тенденциями со стороны двух основных факторов риска ИБС: повышенного АД и СД2 [9—11].

В обзоре C. Lau [12], посвященном систематизированному анализу 34 разных исследований связи между МТ плода и АД в различных популяциях, указывается, что имеется весьма сильная связь между низкой МТ при рождении и повышенным АД у подростков и взрослых (у подростков связь была менее выражена). Как и при ИБС, повышенный риск развития артериальной гипертензии впоследствии наблюдается у лиц, рожденных с низкой МТ, в отличие от родившихся недоношенными, но с нормальными относительно срока гестации размерами тела. Связь между низкой МТ при рождении и повышенным АД найдена в каждой социальной группе, независимо от влияния таких факторов, как курение, употребление алкоголя и ожирения [13].

Связь между низкой МТ при рождении и нарушением углеводного обмена продемонстрирована в ряде исследований у взрослых в Европе, США и Австралии [14, 15]. Распространенность СД2 и НТГ значительно различалась между теми, кто был рожден с низкой МТ <2,54 кг (40%) и теми, кто имел большую МТ при рождении — >4,31 кг (14%). Нарушения метаболизма глюкозы выявлялись у детей, рожденных с низкой МТ, уже в школьном возрасте. Так, у 7-летних детей с ЗВУР в ходе стандартного глюкозотолерантного теста на 30-й минуте был отмечен более высокий уровень глюкозы по сравнению с детьми контрольной группы [9, 16, 17]. Особенно высокий риск развития СД2 и НТГ зафиксирован у тех, кто имел низкую МТ при рождении и ожирение в зрелом возрасте.

Проведенные исследования показали, что у лиц, имевших при рождении нормальные массо-ростовые показатели, но нарушенные пропорции тела — малую окружность живота и укороченное по сравнению с размерами головы тело — отмечались стойкие нарушения обмена холестерина, ЛПНП и свертываемости крови, являющиеся важными факторами риска развития ИБС [1]. Диспропорция между длиной тела и окружностью головы, по-видимому, является результатом внутриутробного перераспределения оксигенированной крови от туловища к головному мозгу и проявлением адаптивного механизма.

Эпидемиологические и экспериментальные исследования на крысах [18] продемонстрировали, что недостаточное внутриутробное питание, обусловленное низкокалорийной низкобелковой диетой матери, может приводить к перманентному нарушению баланса печеночных ферментов, фосфоенолпируваткарбокиназы и глюкокиназы, которые участвуют в метаболизме глюкозы. Интересно, что аналогичная диета в постнатальном периоде не влияет на метаболизм глюкозы в печени.

Первые эпидемиологические данные [19] о том, что остеопороз может быть «запрограммирован» на ранних этапах развития, были опубликованы в 1995 г. Дальнейшие исследования [20] показали, что подобные ассоциации выявляются независимо от известных генетических факторов, курения, употребления алкоголя, кальция и уровня физической активности. Финское когортное исследование (около 7000 человек, рожденных в 1927—1933 гг., с детальными данными от рождения до настоящего времени или смерти) показало, что наибольший риск переломов отмечался у тех, кто имел меньшие антропометрические показатели при рождении, но был среднего роста в возрасте 7 лет [21]. Предполагается, что у таких детей ускоренный рост костей сочетался с их неадекватной минерализацией. ЗВУР связывают с резистентностью к соматотропному гормону (СТГ), которая лабораторно проявляется снижением уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) на фоне нормальных концентраций СТГ. В свою очередь уровень ИФР-1 тесно коррелирует с минеральной плотностью костной ткани [22]. У родившихся с ЗВУР повышены базальные уровни кортизола, что при сочетании с резистентностью к СТГ, возможно, ведет к сниженной минерализации костей в период роста и к повышенной потере костной ткани в пожилом возрасте [23].

На основании ассоциаций, выявленных в ходе экспериментальных и клинико-эпидемиологических исследований, C. Hales и D. Barker [15] в 1992 г. выдвинули теорию «внутриутробного программирования». Суть теории заключается в следующем: воздействие неблагоприятных факторов во время беременности вызывает ответную реакцию — «адаптивный ответ», как со стороны беременной женщины, так и со стороны плода. В процессе развития «адаптивного ответа» плода на действие неблагоприятных факторов в наибольшей степени сохраняется полноценность развития жизненно важных органов (ЦНС и сердца), адекватное функционирование которых играет первостепенную роль в благоприятном протекании родов и эффективном приспособлении к условиям среды после рождения. Жизненно важные органы плода получают адекватное питание, «сэкономленное» в их пользу благодаря перераспределению нутриентов за счет тканей печени, почек, поджелудочной железы и, прежде всего, скелетных мышц. Кроме того, согласно выдвинутой теории, происходит «перепрограммирование» регуляторных систем плода, приводящее к изменению метаболизма и направленное на выживание организма в неблагоприятных условиях среды. Однако, если организм получает достаточное или избыточное питание в постнатальном периоде, такие «приспособительные» механизмы оказываются вредными, поскольку обусловливают предрасположенность к развитию сердечно-сосудистых, метаболических и эндокринных заболеваний [24].

К тому же недостаточное питание беременных ассоциируется с программированием нарушений аппетита у детей в постнатальном периоде. Поэтому дети, родившиеся с малой МТ, в результате низкокалорийного, особенно низкобелкового, питания матерей после рождения склонны к гиперфагии и быстрой прибавке МТ, что в свою очередь является триггерным механизмом, запускающим заложенные на фоне неблагоприятного внутриутробного развития предрасположенности.

Показано, что если новорожденный ребенок в течение 1-й недели жизни прибавляет в массе 100 г и более, то такая быстрая и значительная прибавка МТ ассоциирована с высоким риском развития у него метаболического синдрома [25].

Трагические события ХХ века также подтверждают теорию внутриутробного программирования. У людей, внутриутробное развитие которых проходило в голодное время Второй Мировой войны (Голландия, эмбарго на поставку продовольствия в страну), заболеваемость СД2 в зрелые годы жизни оказалась выше средней [26]. После освобождения Нидерландов в мае 1945 г. страна больше никогда не испытывала недостатка в продовольствии, чего нельзя сказать о Советском Союзе в первые послевоенные годы. Последнее, вероятно, объясняет тот факт, что дети, родившиеся сразу после прорыва блокады Ленинграда, через 50 лет не несли достоверно повышенных рисков заболеваний по сравнению с советской контрольной группой [27].

Классификация факторов, вызывающих раннее программирование болезней человека:

Материнские

— Преэклампсия

— Хроническая экстрагенитальная патология (сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия, заболевания легких, заболевания почек, сахарный диабет)

— Неадекватное питание, анемия

— Вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем, прием наркотиков)

— Прием лекарственных препаратов

— Острые заболевания во время беременности

— Дефицит или избыток массы тела

Фетальные

— Многоплодие

Плацентарные (аномалии плаценты)

— Недостаточная или избыточная инвазия клеток трофобласта

— Гематомы

— Инфаркты

— Сосудистые аномалии

Внешнесредовые

— Неблагоприятные экологические условия

— Профессиональные вредности

Неблагоприятные факторы не во всех случаях способны программировать развитие патологии в постнатальном периоде. Степень восприимчивости плода к этим факторам и последствия их воздействия на развивающийся организм объясняются высокой «пластичностью внутриутробного развития» плода и зависят от «критического периода», в течение которого может произойти программирование какой-либо патологии. Как правило, эти периоды совпадают с интервалами максимальной пролиферативной активности клеток различных органов и тканей. Поскольку периоды максимальной пролиферативной активности клеток разных органов и тканей существенно различаются, точно определить временны`е интервалы всех уязвимых периодов внутриутробного развития для определенных органов и тканей не представляется возможным.

«Критическими периодами» онтогенеза традиционно считаются: периоды формирования бластоцисты и дифференцировки клеток зародышевых листков, органогенез и тонкая дифференцировка клеток функциональных систем организма [28]. Полагают, что характер родоразрешения, а также развитие ребенка в первые несколько лет жизни существенным образом программируют реализацию предрасположенностей к развитию заболеваний, сформированных внутриутробно.

Экспериментальные исследования на животных ясно показали, что неблагоприятные условия пренатального периода вызывают стойкие изменения в развитии плода, которые в зрелые годы жизни обусловливают повышенный риск развития заболеваний. Цель современных исследований — идентификация специфических молекулярных механизмов, которые определяют взаимосвязь процессов, протекающих в пренатальном периоде развития организма (времени наибольших биологических изменений и вследствие этого — наибольшей уязвимости организма к неблагоприятным воздействиям), и рисков развития будущих взрослых заболеваний.

В настоящее время рассматриваются два важнейших механизма, объясняющих повреждающее действие неблагоприятных факторов на пренатальное развитие: собственно нарушение развития и нарушение адаптации [29, 30].

Нарушение развития — прямой тератогенный ответ на высокоинтенсивное или токсическое воздействие, проявляющийся в виде задержки или нарушения нормальных процессов развития. Следствием данного типа ответа является непосредственное развитие физических уродств или появление функциональных недостаточностей [31]. В отличие от первого механизма, нарушение адаптации — комплекс более тонких изменений, реорганизующий процесс нормального развития с целью перераспределения физиологических ресурсов плода для максимального увеличения шансов на выживание в неблагоприятных условиях окружающей среды [32]. Хотя изменения адаптации необходимы только в период внутриутробного развития, они продолжают действовать и после рождения, в дальнейшем обусловливая измененный ответ организма на различные неблагоприятные факторы во взрослом периоде жизни [29]. В свою очередь нарушение адаптации может быть обеспечено тремя различными механизмами: ремоделированием тканевого развития, изменениями эндокринной системы и стойкими повреждениями генной экспрессии [32].

Тканевое ремоделирование. Тканевое ремоделирование — совокупность изменений (посредством количества и типа клеток) физиологических размеров и состава тканей и органов. Во время эмбрионального и фетального периодов развития большинство тканей крайне чувствительно к неблагоприятным внешним воздействиям. Участвуя в процессе органогенеза, эмбриональные клетки подвергаются координированной миграции, пролиферации и дифференцировке. Вследствие этого неблагоприятные воздействия в данные критические периоды развития организма способны вызывать необратимые структурные и функциональные повреждения тканей (рис. 1).

Изучение клеточного ремоделирования проводится на различных животных моделях, однако в связи с относительно коротким периодом гестации и быстрым постнатальным развитием чаще всего используются крысы. Одним из наиболее изученных примеров является ремоделирование почечной ткани.

Известно, что общее количество нефронов, характерное для взрослого человека, определяется задолго до рождения, в постнатальном периоде новые нефроны не образуются [33]. Отмечено, что у потомства крыс, родившегося от матерей, получавших во время беременности низкобелковую диету (НБД-потомство), масса почек [34] и количество нефронов уменьшены [34, 35], а процесс апоптоза ускорен [36]. Снижение питания потомства крыс во внутриутробном периоде за счет перевязки маточной артерии или снижения содержания кислорода во вдыхаемом матерью воздухе также приводило к стойкому уменьшению почечной массы и количества нефронов [33].

Другим хорошо изученным примером является клеточное ремоделирование в ткани поджелудочной железы плода, где к воздействию неблагоприятных факторов оказываются крайне чувствительными островковые клетки. У НБД-потомства крыс наблюдаются выраженные повреждения морфологической структуры поджелудочной железы, включая уменьшение количества, усиление апоптоза и снижение пролиферации β-клеток, уменьшение содержания инсулина и нарушение васкуляризации в островках Лангерганса [37]. Схожие дефекты развития поджелудочной железы вызывает у потомства и низкокалорийное питание матери во время беременности [38].

Показано, что у потомства животных, получавших низкобелковое питание, отмечалось изменение структуры и функции печени. Снижалось общее количество печеночных долек при одновременном их укрупнении. При этом наблюдались повышенная способность к глюконеогенезу [39], повышенное высвобождение жирных кислот из адипоцитов, повышенные концентрации ЛПНП и фибриногена в плазме [40, 41]. Данные особенности могут быть полезными в постнатальном периоде при дефиците питательных веществ, но способствуют развитию метаболических нарушений при благоприятных условиях [42].

Мышечная ткань — основная периферическая точка приложения действия инсулина. Считается, что если с 30-й недели плод испытывает дефицит нутриентов, то в ответ его мышцы становятся резистентными к инсулину и, возможно, частичная резистентность сохраняется на всю жизнь.

Развитие нейрональных клеток мозга также испытывает негативное влияние неблагоприятных факторов. У НБД-потомства [43] и у потомства от матерей с гестационным диабетом [44] отмечены выраженные повреждения плотности и архитектуры нейрональных гипоталамических клеток. Изменения морфологии и структуры гиппокампа наблюдаются у потомства, матери которых получали во время беременности глюкокортикоиды [45]. Показано, что длительное воздействие глюкокортикоидов вызывало не только отдаленные нарушения активности глюкокортикоидиндуцируемых ферментов, но и нарушения симпатоадреналовой функции [46]. Последнее было показано в экспериментах на крысах, когда применение глюкокортикоидов во время беременности приводило к нарушениям дифференцировки автономных нейронов и увеличению количества адренергических рецепторов, являясь примером клеточной трансформации. Таким образом, полагают, что структурная реорганизация тканевого развития является общим механизмом, посредством которого неблагоприятные факторы внутриутробного периода могут приводить к стойким повреждениям функции различных тканей во взрослой жизни. Значительные тканевые изменения таких ключевых органов, как почки и поджелудочная железа, причастны к развитию артериальной гипертензии, СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний в будущем.

Изменения эндокринной системы. Эндокринная система играет важнейшую роль в регуляции большинства физиологических процессов. Фетальный рост и развитие являются одним из таких процессов, организованным комплексным взаимодействием между окружающей средой, материнской и фетальной сигналинговыми системами. Таким образом, повреждения материнско-фетальной эндокринной функции вследствие влияния неблагоприятных факторов — важнейший механизм, обусловливающий нарушение пренатального роста и развития. Повреждения эндокринной системы заключаются в изменении гормональной продукции, секреции и биологической активности, а также чувствительности тканей-мишеней. Следовательно, возможны повреждения на различных уровнях, следствием которых являются стойкие нарушения регуляции и активности материнской и фетальной эндокринных систем, а также их взаимодействия.

Нарушения чувствительности обнаружены в разных эндокринных системах, включая ренин-ангиотензиновую [47], гипоталамо-гипофизарно-адреналовую [48] и инсулиновую [49]. Показано, что у НБД-потомства ренин-ангиотензиновая активность снижена во время внутриутробного развития [50], но повышается после рождения, особенно во взрослые годы жизни [47]. Предполагается, что супрессия фетальной ренин-ангиотензиновой активности является следствием развивающейся в неблагоприятных условиях внутриутробного развития недостаточности нефрогенеза [50]. Повышение активности данной системы в постнатальном периоде обусловливает механизм развития гипертензии в зрелые годы [47].

Ограниченное поступление нутриентов к плоду может привести к стойкому нарушению нейроэндокринной регуляции, выражающемуся в повышении гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) и симпатоадреналовой гормональной активности и нарушениях ответа организма на стресс.

Чрезмерное воздействие глюкокортикостероидов на плод наблюдается при недостаточном питании матери, частом действии мощных стрессов и других неблагоприятных факторов, нарушающих течение беременности. В ответ на это развивается стресс-реакция с увеличением секреции глюкокортикостероидов в надпочечниках плода и в плаценте. Выраженность влияния избыточных концентраций глюкокортикостероидов на плод существенным образом зависит от характера активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (11β-ГСД) [51], конвертирующей глюкокортикостероиды в неактивные 11-кето-производные. За счет этого предотвращается избыточное действие материнских глюкокортикостероидов на плод. В условиях недостаточного питания матери происходит снижение активности (до 30%) 11β-ГСД и таким образом усиливается воздействие материнских глюкокортикостероидов на плод [51]. Выяснено, что активность 11β-ГСД обратно пропорциональна размеру плаценты [52], что соответствует ранним эпидемиологическим изысканиям D. Barker, показавшего, что наибольшим риском развития сердечно-сосудистых заболеваний обладают те новорожденные с ЗВУР, у которых были большие плаценты.

Одними из важнейших следствий воздействия избытка глюкокортикостероидов на плод являются снижение пролиферативной активности клеток его внутренних органов и более ранняя дифференцировка клеток, программирование дисфункции эндотелия кровеносных сосудов.

Данные о программировании адренокортикальной активности у человека показали, что маловесные дети имеют не только повышенный уровень кортизола в пуповинной крови, но также тенденцию к более высоким значениям кортизола в более старшем возрасте. Этот эффект подтверждают исследования у мужчин 60-летнего возраста, продемонстрировавшие обратную зависимость между МТ при рождении и уровнем кортизола в плазме крови натощак [53]. Лица, имевшие низкую МТ при рождении, отличаются более высокой частотой пульса, что свидетельствует о повышенной активности симпатической нервной системы.

Инсулиноподобные факторы роста наряду с инсулином играют ключевую роль в регуляции темпов внутриутробного роста. Поэтому не случайно пристальное внимание уделяется изучению системы СТГ-ИФР-1. Показано, что у детей, родившихся с ЗВУР, на фоне нормальных базальных и стимулированных значений СТГ наблюдаются сниженные уровни ИФР-1, что, по-видимому, свидетельствует о сниженной функциональной активности рецептора СТГ. Более того, аномалии оси СТГ-ИФР могут также участвовать в программировании взрослых заболеваний [54, 55]. При изучении полиморфизма нуклеотидов гена гормона роста и плацентарного лактогена у когорты лиц от 59 до 72 лет выявлена их взаимосвязь с некоторыми фенотипическими особенностями у мужчин: низкой массой тела в возрасте 1 года, низким ростом, высоким АД, гиперинсулинемией и гипертриглицеридемией [56].

Инсулин играет центральную роль в регуляции роста плода во время пренатального развития и поддержании гомеостаза глюкозы у взрослых. Воздействия неблагоприятных факторов во время внутриутробного развития выражаются в повреждении функции поджелудочной железы и нарушении периферической инсулиновой чувствительности.

У плода инсулин играет ключевую роль в стимуляции клеточного деления посредством стимуляции секреции ИФР-1. Резистентность к инсулину в некоторых специфических тканях, таких как скелетная мускулатура, может играть роль защитного механизма, который позволяет экономнее использовать глюкозу при ее недостаточном поступлении за счет ограничения роста плода. Адаптация может выражаться и в уменьшении мышечной массы и ее гипотрофии, так как скелетная мускулатура — основная периферическая ткань, на которую действует инсулин.

Показано, что у НБД-потомства после рождения наблюдается улучшение толерантности к глюкозе и инсулиновой чувствительности. Однако в дальнейшем происходит быстрое возраст-зависимое снижение толерантности к глюкозе, что связано с истощением β-клеток в сочетании с повышением инсулиновой резистентности [14, 37]. Схожие изменения обнаружены у потомства крыс, внутриутробное развитие которых проходило в условиях перевязки маточной артерии [49].

Вместе с тем необходимо отметить, что в молодом возрасте и при нормальном индексе МТ признаков инсулинорезистентности не отмечено ни у людей, ни у крыс. Известно, что критическим периодом нарастания мышечной массы является время с 30-й недели беременности и весь первый год постнатального развития. Если в первые годы жизни ребенок быстро увеличивает МТ, это в большей степени происходит за счет увеличения жировой ткани, чем за счет нарастания мышечной массы, что также может способствовать развитию резистентности к инсулину [1].

Резистентность к инсулину может быть обусловлена и повышенной активностью ГГНС.

Кроме того, данные МР-спектроскопии показали, что взрослые люди с низкой МТ при рождении в анамнезе имеют сниженный уровень гликолиза и продукции АТФ в скелетной мускулатуре.

Таким образом, большинство примеров нарушения эндокринной системы обусловлены изменением активности эндокринных органов и тканей-мишеней. Поскольку эндокринная система участвует в регуляции тканевого роста и развития, ее повреждения могут играть определяющую роль в регуляции тканевого развития.

Изменения экспрессии генов. Индивидуальное генетическое наследование определяет прогноз будущего роста и развития организма. Вместе с тем неблагоприятные внутриутробные условия и уровень их интенсивности значительно снижают степень осуществления этих прогнозов. Изменение экспрессии генов является одним из фундаментальных механизмов прямого влияния неблагоприятных факторов на рост и развитие в пренатальном периоде. Эти факторы могут воздействовать на экспрессию генов по крайней мере двумя путями (рис. 2).

Второй путь — повреждающие факторы могут индуцировать более устойчивые нарушения экспрессии генов в результате эпигенетической модификации ДНК. Предполагается, что эпигенетические изменения в экспрессии генов представляют центральный молекулярный механизм, посредством которого неблагоприятные факторы способны стойко повреждать будущие физиологические функции. Нарушения экспрессии генов могут быть как причиной, так и следствием ремоделирования тканей и изменений со стороны эндокринной системы.

Эпигенетическая регуляция активности генов подразумевает изменение характера их экспрессии без модификации последовательности ДНК и без изменения структуры самих генов [57].

Эпигенетические изменения экспрессии генов охватывают процессы ДНК-метилирования и гистон-ацетилирования. Метилирование ДНК включает ковалентное добавление метильных групп к гистонным остаткам ДНК. Характерным является то, что промотор гиперметилирования ассоциирован с молчащим геном, тогда как гипометилирование — с активной экспрессией гена [58]. В свою очередь ацетилирование гистона представляет собой добавление ацетил-группы к лизиновым остаткам гистона [59]. Изменения в ацетилировании гистона изменяют конформацию хроматина, которая в свою очередь нарушает экспрессию гена. Обычно ацетилирование гистона ассоциировано с транскрипционно активным генным локусом, характеризующимся обширной конформацией хроматина [59]. Эпигенетическое моделирование генной экспрессии во время гаметогенеза и раннего эмбриогенеза, являющихся критическими периодами развития, особенно чувствительно к повреждающему влиянию неблагоприятных факторов [60].

Изменения генной экспрессии как в фетальной, так и во взрослой тканях потомства, внутриутробное развитие которого проходило в неблагоприятных условиях, были обнаружены во многих исследованиях. Однако лишь недавно ученые начали исследовать эпигенетическую основу этих изменений. В исследованиях с использованием модели перевязки маточной артерии обнаружено, что фетоплацентарная недостаточность может стойко нарушать метилирование структуры ДНК [61], ацетилирование гистона и структуру хроматина [62] в тканях взрослого потомства. Фетоплацентарная недостаточность ассоциирована со специфическим гипометилированием гена р53 в почке плода, что впоследствии связано с увеличением экспрессии р53 мРНК и усилением ренального апоптоза [61]. В ЦНС плода фетоплацентарная недостаточность также ассоциирована с глобальным гипометилированием и снижением ацетилирования гистона [62].

Таким образом, в многочисленных эпидемиологических исследованиях описана сильная взаимосвязь между маркерами ЗВУР (сниженные МТ, окружность головы, окружность живота, диспропорции тела) и повышенным риском развития метаболических заболеваний в последующие взрослые годы. Предполагается, что эта взаимосвязь является следствием развивающейся адаптации плода в ответ на неблагоприятные факторы пренатального периода. Экспериментальные исследования на животных показали, что данные факторы могут индуцировать стойкие физиологические изменения, которые определяют серьезные риски развития метаболических и кардиоваскулярных аномалий во взрослой жизни. Размеры плода при рождении — не более чем косвенное отражение тех процессов, которые действительно управляют механизмами фетального программирования, а МТ при рождении является лишь неадекватным интегральным показателем внутриутробного роста.