Введение
Приоритетные направления развития современного отечественного и мирового здравоохранения во многом ориентированы на удовлетворение интересов пациента, связанных с прогнозом уровня его здоровья, профилактикой заболеваний и соблюдением здорового образа жизни [1, 2]. Движущей силой настоящих трендов в медицине выступают научные достижения и результаты международных исследований, начавшихся в 1990 г. и завершившихся в 2003 г. картированием генома человека [3, 4]. Применение новых, высокопроизводительных биомедицинских анализов с интенсивным использованием данных, таких как секвенирование дезоксирибонуклеиновой кислоты, протеомика, протоколы визуализации и беспроводные устройства мониторинга, выявило большие межиндивидуальные различия в отношении эффектов, механизмов и факторы, способствующие развитию патологических процессов [5]. Данное обстоятельство актуализировало вопросы о степени, в которой эти межиндивидуальные различия должны влиять на решения об оптимальном способе лечения, наблюдения или профилактики заболевания у человека. Фактически в настоящее время широко распространено мнение, что лежащая в основе гетерогенность многих патологических процессов предполагает, что стратегии лечения заболевания индивидуума, а также мониторинга или предотвращения этого заболевания должны быть приспособлены или «персонализированы» к уникальным биохимическим, физиологическим параметрам человека, воздействию на него окружающей среды и поведенческому профилю [5].
Теоретические положения, основанные на результатах изучения индивидуальной уникальности человека, легли в основу формирования и практического внедрения новой модели здравоохранения, ориентированной на оказание персонифицированной медицинской помощи, которая предусматривает выбор профилактических, диагностических и реабилитационных мероприятий, учитывающих особенности образа жизни пациента, его сано- и патогенетических процессов [2]. Термин «персонализированная медицина» впервые получил известность в конце 1990-х — начале 2000-х гг., когда в результате секвенирования генома человека появилась возможность связать геномные и клинические профили отдельных пациентов для более глубокого понимания патогенеза болезни и разработки целенаправленных методов лечения [6, 7].
Важнейшим условием прорывного развития персонифицированной медицины в последние два десятилетия является внедрение цифровых информационных технологий, направленных на персональную профилактику, диагностику и терапию заболевания [1, 2]. Согласно определению, данному S. Steinhubl и E. Topol [8], цифровая медицина представляет инновационное направление, которое включает систему преобразующих технологий, использующую цифровые инструменты для улучшения медицинской практики на основе принципа индивидуализации и высокой точности диагностики.
Выделяют три технологии, позволяющие на доказательной основе реализовывать принцип персонализации в медицинской практике [9]:
1) проведение молекулярно-генетических исследований, заложивших основы для использования геномных данных для прогнозирования и предотвращения заболеваний, а также для более целенаправленного и эффективного использования лекарственных средств [3];
2) идентификация биологических признаков — биомаркеров-предикторов, выступающих динамическими индикаторами реакции пациента на терапевтическое вмешательство [10—12];
3) использование терапевтического лекарственного мониторинга, обеспечивающего достижение клинически значимых порогов лекарственного воздействия, которые позиционируются как целевые показатели для персонализации лечения [13].
Развитию инновационной модели восстановительной медицины, основанной на персонализации и цифровых алгоритмах, препятствует ряд барьеров, из которых доминирующим выступает низкий уровень использования молекулярно-генетических методов диагностики и лечения, определяемый высокими финансово-экономическими показателями для его реализации [14]. В этих условиях реализация принципа персонализации возможна на основе результатов комплексной оценки индивидуальных фенотипических проявлений заболевания [15].
Удобной патологической моделью для оценки функциональных резервов организма выступает метаболический синдром (МС) — сложный клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обменов и артериальной гипертонии [16]. Выполненные ранее исследования показали, что потенциальной эффективностью в отношении патогенетических проявлений МС обладают транскраниальная магнитотерапия (ТМТ) и импульсное низкочастотное воздействие электростатическим полем (ИНЭСП) [17—22]. Указанные факторы имеют различную физическую природу воздействия на точки приложения воспринимающих структур и разные механизмы проявления терапевтической активности.
Цель исследования — определить биомаркеры эффективности персонифицированного комплексного применения ТМТ и ИНЭСП у пациентов, страдающих МС.
Материал и методы
Исследование выполнено на базе медицинского центра ИММА (Москва) с участием 100 пациентов (43 мужчины и 57 женщин, средний возраст 43,0±0,32 года) с установленным в соответствии с клиническими рекомендациями диагнозом МС [16]. Исследование проводилось на основании Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Перед исследованием все пациенты подписали информированное согласие на обработку персональных данных и участие в обследовании.
Все пациенты, принявшие участие в исследовании, методом простой фиксированной рандомизации были разделены на 4 группы по 25 человек. Первая группа (контрольная) получала плацебо-воздействие (имитация физиотерапевтического воздействия при выключенном аппарате) в течение 10 дней наблюдения. Пациенты 2-й группы (1-я группа сравнения) подвергались воздействию ИНЭСП. Третья группа (2-я группа сравнения) получала ТМТ бегущим магнитным полем. Пациентам 4-й группы (основная группа) осуществляли сочетанное воздействие ИНЭСП и ТМТ. Воздействие ИНЭСП выполняли в ручном режиме с помощью многофункциональной терапевтической системы Хивамат-200 (РУ от 12.04.17 №РЗН 2017/5597). Процедуры осуществляли с частотой 100 Гц, интенсивностью 50% на воротниковую область в течение 10—12 мин, ежедневно, курсом 10 процедур. Для осуществления ТМТ использовали аппарат Амо-Атос с приставкой Оголовье (РУ от 18.11.11 №ФСР 2011/12325), состоящей из двух полуцилиндрических излучателей переменного магнитного поля, расположенных битемпорально. Терапию проводили в положении сидя, начиная процедуру с частоты 1 Гц, напряженности поля 10—30 мТл, продолжительностью 7 мин. Затем постепенно увеличивали частоту и продолжительность процедуры до 10 Гц и 12 мин соответственно, что позволяло добиться состояния адаптации к данному физическому фактору и исключить индивидуальную непереносимость. Величина магнитной индукции в 10—30 мТл обеспечивает достаточную глубину проникновения магнитного поля при воздействии на диэнцефальные структуры мозга. Курс магнитотерапии включал 10 сеансов, проводимых ежедневно.
Всем пациентам до и после курса физиотерапии проводили комплексное обследование с помощью функциональных, биохимических и гормональных методов. Функциональные методы исследования, наряду с антропометрией и определением систолического и диастолического артериального давления, включали анализ параметров микроциркуляторно-тканевой системы организма. Микроциркуляторно-тканевая система организма оценивалась с помощью лазерного диагностического комплекса ЛАЗМА-МЦ (НПП «ЛАЗМА», Россия), позволяющего определять тканевую перфузию с помощью лазерной допплеровской флоуметрии, сатурацию кислородом смешанной крови оптической тканевой оксиметрии и активность ферментов окислительного фосфорилирования посредством лазерной флюоресцентной спектроскопии. Оценка биохимических и гормональных параметров включала определение кортизола, инсулина, продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида и основания Шиффа), активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы и каталазы) [23—26], а также уровня гликемии и показателей липидного профиля крови. Расчетным методом определяли индекс массы тела, коэффициент атерогенности и коэффициент антиоксидантной защиты [26, 27].
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 12.6 («StatSoft Inc.», США) с использованием алгоритмов корреляционного и регрессионного анализа.
Результаты и обсуждение
Результаты абсолютных динамических изменений определяемых показателей, представленных в табл. 1, убедительно свидетельствуют о большей эффективности технологии сочетанного применения физиотерапевтических факторов.
Таблица 1. Изменения клинико-функциональных и биохимических параметров у пациентов с МС при курсовом комплексном применении лечебных физических факторов
| Показатель | Контрольная группа | 1-я группа сравнения | 2-я группа сравнения | Основная группа |
| Индекс массы тела | +0,20±0,13 | –0,88±0,24 | –0,21±0,10 | –1,47±0,33* |
| САД, мм рт.ст. | –2,0±1,12 | –8,9±2,74* | –3,9±2,0 | –13,2±3,41* |
| ДАД, мм рт.ст. | –1,8±0,97 | –5,1±1,98* | –4,8±1,87* | –8,9±2,86* |
| Холестерин, ммоль/л | –0,18±0,14 | –0,14±0,10 | –0,15±0,09 | –0,35±0,14* |
| Липопротеиды высокой плотности, ммоль/л | +0,02±0,01 | +0,08±0,05 | +0,04±0,03 | +0,12±0,06 |
| Коэффициент атерогенности | –0,26±0,13 | –0,59±0,18* | –0,37±0,14* | –0,94±0,27* |
| Глюкоза, ммоль/л | –0,02±0,04 | –0,44±0,16* | –0,25±0,13 | –1,00±0,30* |
| Инсулин, мкЕд/мл | +0,71±0,24* | –2,83±0,44* | –0,59±0,26 | –7,32±0,56* |
| НОМА | +0,13±0,08 | –0,88±0,29* | –0,40±0,21 | –2,58±0,67* |
| Кортизол, нмоль/л | –9,2±5,74 | +27,3±11,9* | +5,7±7,9 | +37,2±14,4* |
| Малоновый диальдегид, ммоль/л | –0,24±0,13 | +0,24±0,16 | –0,22±0,10 | +0,59±0,25* |
| Основания Шиффа, ммоль/л | +0,08±0,07 | +0,19±0,09 | +0,12±0,07 | +0,49±0,22* |
| Каталаза, ед. акт/г Hb | –25±14,2 | +73±28,4* | +43±20,6* | +137±39,5* |
| Супероксиддисмутаза, ед. акт/г Hb | +6,2±3,37 | +25,0±5,62* | +4,0±2,77 | +30,5±8,97* |
| Показатель микроциркуляции, перф. ед. | –0,19±0,13 | +0,64±0,33 | +1,22±0,59* | +3,11±0,86* |
| Доля нутритивного кровотока, перф. ед. | +0,12±0,08 | +0,19±0,10 | +0,94±0,26* | +1,51±0,45* |
| Величина эндотелиального тонуса, отн. ед. | +0,06±0,04 | +0,16±0,09 | +0,62±0,23* | +0,84±0,37* |
| Величина нейрогенного тонуса, отн. ед. | –0,09±0,05 | +0,09±0,06 | +0,17±0,07* | +0,36±0,12* |
| Скорость потребления кислорода, отн. ед. | +8,2±7,63 | +9,9±8,17 | +81,4±21,6* | +147,3±59,5* |
Примечание. Изменения показателей представлены в виде разницы значений после и до курса воздействия. САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; НОМА — Homeostasis Model of Assessment, индекс инсулинорезистентности. * — достоверное изменение при p<0,05.
Однако обращает внимание факт высокой вариабельности этих изменений, оцениваемых по коэффициенту вариации: значение Cv находилось в диапазоне от 163 до 210%. Это указывает на то, что динамические изменения параметров, характеризующих состояние разных функциональных систем организма пациентов с МС после применения физиотерапевтических методов, определяются не только видом воздействующего фактора, но и исходными индивидуальными особенностями больных. Данное заключение послужило основанием для поиска и выделения биомаркеров, обладающих прогностической информативностью в отношении эффективности использования лечебных физических факторов. В решении этого вопроса мы исходили из того, что наиболее адекватно решает данную проблему построение математической модели множественной регрессии (ММР), которая позволяет по принципу аддитивной накопительной информативности учитывать вклад ряда независимых переменных, добиваясь максимума в объяснении дисперсии зависимой переменной (результирующего признака) [28—30, 32—35].
Первый этап ММР предусматривал выделение результирующего признака (зависимой переменной), итоговое значение которого по окончании терапии определяет степень достигнутой эффективности. В нашем исследовании зависимой переменной выступал индекс инсулинорезистентности HOMA (Homeostasis Model Assessment), определяемый по формуле, предложенной D. Matthews и соавт. [31]:
[Инсулин натощак (мкЕд/мл) · глюкоза натощак (ммоль/л)]/22,5.
На следующем этапе алгоритма построения ММР проведен интеркорреляционный анализ, который позволил исключить из модели переменные, обладающие высокой коллинеарностью, поскольку они снижают долю интерпретированной дисперсии и качество прогноза в целом. Критерием коллинеарности выступал модуль значения коэффициента корреляции: |r|≥0,7. В результате была выделена совокупность независимых переменных, включающая индекс вагосимпатического баланса (LF/HF), активность каталазы, показатель микроциркуляции, уровни систолического артериального давления и холестерина липопротеинов высокой плотности, индекс массы тела (ИМТ), концентрацию кортизола и скорость потребления O2.
Заключительный этап выбора переменных был реализован с помощью метода последовательного ввода, который, в отличие от других алгоритмов (одновременного или иерархического ввода), обладает большей информативностью, достигаемой наименьшим количеством переменных [31]. В результате выделено 4 независимых переменных, определение которых в исходном состоянии пациента позволяет определить эффективность применения лечебных физических факторов. Этими переменными с функцией предикторов явились: индекс вегетативного баланса (LF/HF), показатель микроциркуляции (ПМ), ИМТ и активность каталазы (КАТ). В общем виде информационную модель ММР можно представить в виде следующего уравнения:
УHOMA= β0+β1·XLF/HF+β2·XПМ+β3·XИМТ β4·XКАТ
Коэффициенты ММР, доверительный интервал и уровень ошибки представлены в табл. 2.
Таблица 2. Биомаркеры-предикторы эффективности сочетанного применения ТМТ бегущим магнитным полем и электростатического поля низкой частоты у пациентов с МС, их коэффициенты регрессии и доверительные интервалы
| Биомаркер-предиктор | β | 95% ДИ для коэффициентов регрессии | Ошибка, p |
| Константа (β0) | 23,28 | [22,00; 24,56] | <0,05 |
| ИМТ (β1) | 0,14 | [0,13; 0,15] | <0,05 |
| КАТ (β2) | –0,1 | [–0,11; –0,09] | <0,05 |
| LF/HF (β3) | –6,6 | [–7,00; –6,2] | <0,05 |
| ПМ (β4) | –0,69 | [–0,73; –0,65] | <0,05 |
Примечание. R2=0,73 (p<0,05). ДИ — доверительный интервал.
В итоговом виде информационная модель ММР, определяющая прогноз эффективности сочетанного применения лечебных физических факторов для коррекции МС, может быть представлена следующим образом:
УHOMA=23,28–6,6·XLF/HF–0,69·XПМ+ +0,14·XИМТ–0,1·XКАТ
Коэффициент детерминации (R2), равный 0,73, используемый для оценки эффективности ММР, указывает на значительную долю предсказанной вариации зависимого атрибута (результирующего признака) при достоверном характере построенной регрессионной модели.
Выделенный кластер независимых переменных позволяет с персонифицированных позиций подойти к прогнозу ожидаемой эффективности. В частности, высокая эффективность сочетанного применения ТМТ и ИНЭСП будет достигнута с вероятностью не менее 95% у пациентов с МС, исходное состояние которых характеризуется значениями ИМТ ниже 29 усл. ед., активностью каталазы выше 90 ед. акт., уровнем индекса вегетативного баланса ниже 1,7 усл. ед. и параметром тканевой перфузии (более 14 перф. ед.).
Эффективность сочетанного применения ТМТ и ИНЭСП считалась высокой, если расчетное значение индекса HOMA было ниже или равно 4,0 усл. ед. В том случае, если индекс HOMA был выше 4,0, клинический результат проведенной сочетанной терапии расценивался как низкий.
Заключение
В целом результаты выполненного исследования позволяют оценить достоверность и информативность персонифицированного подхода на основе выделенных биомаркеров-предикторов, способных определять показания к применению физиотерапевтических факторов. Построение математической ММР позволило идентифицировать кластер независимых переменных в виде ИМТ, активности КАТ, индекса LF/HF и ПМ, определение которых в исходном состоянии пациента позволяет определить прогноз эффективности сочетанного применения ТМТ и ИНЭСП у пациентов с МС по исходным параметрам.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Нагорнев С.Н., Корчажкина Н.Б.
Сбор и обработка материала — Беньков А.А., Михайлова А.А.
Статистический анализ данных — Нагорнев С.Н., Беньков А.А.
Написание текста — Михайлова А.А.
Редактирование — Корчажкина Н.Б., Михайлова А.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.