Введение

Понимание связи между здоровьем человека и микробиотой кишечника становится все более признанным фактом. Установлено, что нормальный состав кишечной микробиоты определяет физические и психические показатели здоровья человека. Формирование нормальной кишечной микробиоты новорожденных связано как со способом родоразрешения (естественные роды, кесарево сечение), так и со вскармливанием младенца. К возрасту 3 лет микробиота кишечника ребенка начинает напоминать взрослую флору. Тем не менее микробиота кишечника может быть неоднородной на протяжении жизни человека: существуют временные и пространственные различия в распределении микроорганизмов от ротовой полости до дистальных отделов толстого кишечника. Серьезной проблемой является использование антибактериальной терапии в лечении заболеваний. Антибактериальная терапия приводит к долгосрочному изменению нормальной микробиоты кишечника, образованию резервуара микроорганизмов с генофондом множественной лекарственной устойчивости [1—4].

Развитие биоинформатики и технологий секвенирования генома в настоящее время предоставляет возможности детального изучения функций кишечной микробиоты и взаимодействия с организмом человека, как в условиях здоровья, так и при заболеваниях [5, 6].

Цель обзора — проанализировать современные данные о роли микробиоты кишечника в поддержании здоровья человека и потенциале ее использования в персонализированной медицине.

Материал и методы

При подготовке обзора цитируемых источников и сообщений о результатах клинических исследований, связанных со здоровой микробиотой кишечника, идентифицированы и проанализированы публикации из баз данных Scopus, PubMed, eLibrary в период с 1976 по 2024 г.

Всего для обзора литературы в феврале 2024 г. идентифицировано 10 736 документов из базы данных PubMed. Из всех извлеченных данных проанализированы 2120 источников, из них 83,58% (n=1772) составляли обзоры, 11,2% (n=239) — сообщения о результатах клинических исследований, в том числе 8,25% (n=175) о рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), 3,11% (n=66) — систематические обзоры, 1,83% (n=39) — метаанализы, 0,18% (n=4) — книги.

Период. За период с 1976 по 2024 г. наибольшее количество публикаций (n=1848; 87,16%) о микробиоте кишечника из всех анализируемых источников (n=2120) представляли обзоры (n=1772; 95,88%) и систематические обзоры (n=66; 3,57%).

Годы. Количество публикаций о нормальной кишечной микробиоте закономерно увеличивается, достигая максимума в 2021 г. — 255 (13,7%).

Страны. Первое место по количеству публикаций занимает Китай — 266 (12,54%), на втором месте США с общим количеством опубликованных сообщений 137 (4,71%).

Журналы. В период с 1976 по 2004 г. имелись единичные публикации о микробиоте кишечника. С 2004 по 2008 г. публикации на эту тему связаны с тремя ведущими журналами: это «Журнал питания» (Journal of Nutrition, США), «Британский журнал питания» (British Journal of Nutrition, Великобритания) и «Журнал клинической гастроэнтерологии» (Journal of Clinical Gastroenterology, США), на которые приходится 8,1% всех публикаций. В период с 2009 по 2013 г. публикации о нормальной микробиоте кишечника преимущественно содержатся в журналах PLoS One (международный журнал), Gut Microbes (международное книжно-журнальное издательство). С 2014 по 2018 г. ведущими журналами были PLoS One, Scientific Reports (международный журнал) и Nutrients (Австралия). В целом за 15 лет большинство статей в области изучения здоровой микробиоты кишечника опубликовано в журнале PLoS One.

Авторы. Наибольшее количество публикаций принадлежит авторам E. Isolauri в 2004—2008 гг., W.M. de Vos в 2009—2013 гг. и J. Wang в 2014—2018 гг.

Клинические исследования. В исследуемый период первые сообщения об исследовании микробиоты кишечника появились в 1995 г. Всего изучено 239 сообщений о проведении клинических исследований нормальной микробиоты, в том числе о 175 (73,22%) РКИ.

Основные положения

Микробиота кишечника играет незаменимую роль в поддержании здоровья человека, являясь при этом отдельной сложной, неоднородной и высоко динамичной экосистемой [7]. Кишечная микробиота представлена множеством микроорганизмов, включая бактерии, грибы, археи и вирусы, взаимодействующих как друг с другом, так и с человеком. Обилие, равномерность и разнообразие микробиоты кишечника являются важнейшими показателям, отражающими ее нормальный состав, в основном связанный с наличием четырех бактериальных типов: Bacillota, Bacteroides, Actinomycetes и Proteus. Соотношение Bacillota/Bacteroidetes служит важным параметром, отражающим фенотип человека, его склонность к развитию метаболического синдрома и связанных с ним патофизиологических изменений [8, 9]. Генетический репертуар микробиоты кишечника, представленный генами всех кишечных микроорганизмов человека, оказался разнообразнее генома человека [10]. Фенотипическое разнообразие в популяции человека обусловлено незначительными различиями в геноме, в целом практически идентичном у всех людей [11]. Метагеном кишечной микробиоты, представленный общим содержанием ДНК микроорганизмов кишечника, более вариабелен, и только треть составляющих его генов обнаруживается у большинства здоровых людей. Определение диапазонов и разнообразия таксономического состава, а также набора выполняемых функций микробиоты кишечника, обычно наблюдаемых в микробиомах здоровых групп населения, наряду с возможными динамически изменяемыми факторами, такими как географическое расположение, приверженность определенному питанию и образ жизни, является важным первым шагом к выявлению и коррекции микробных конфигураций, связанных с заболеванием. Микробиота кишечника выполняет функцию важного органа организма человека, участвующего в поддержании динамического равновесия физиологических процессов, в связи с этим так важно понятие здоровой микробиоты кишечника [12].

Под здоровой микробиотой кишечника чаще всего понимают определенный основной набор микроорганизмов и отсутствие фенотипических признаков какого-либо заболевания [13]. По этой гипотезе, данный набор должен повсеместно присутствовать у здоровых людей, а отсутствие таких микроорганизмов — указывать на наличие дисбиотических нарушений. Однако результаты исследований показали значительные различия в таксономическом составе микробиоты, начиная от отдельных видов и заканчивая целыми типами, с вариацией численности более чем на порядок даже среди здоровых людей [14]. Другая гипотеза, вынесенная на обсуждение, говорит о существовании в определенной среде обитания функционального ядра кишечной микробиоты, связанного в первую очередь с выполнением метаболических функций. Это функциональное ядро не обязательно связано с одними и теми же микробными сообществами у разных людей [15]. Функциональное ядро кишечной микробиоты, помимо обеспечения метаболических процессов, должно поддерживать собственную стабильность, обеспечивать процессы жизнедеятельности и выполнять функции, недоступные клеткам человеческого организма, формируя тем самым симбиотические взаимоотношения.. Здоровая микробиота кишечника должна обладать устойчивостью к факторам изменчивости, а при их совершившемся воздействии иметь возможность восстанавливаться до исходного состояния [16]. В ранних исследованиях по изучению нормального состава микробиоты кишечника путем культивирования выделены микроорганизмы, которые хорошо растут в лабораторных условиях. Это привело к ошибочному представлению, что Escherichia coli является наиболее распространенным представителем здоровой микробиоты [17]. Внедрение строго анаэробных методов культивирования способствовало выделению более 300 видов бактерий только из кишечника, также установлено, что в микробиоте кишечника у многих людей в большом количестве присутствуют бактерии рода Bacteroides и анаэробные кокки. Чуть менее распространенными являются представители родов Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococcus, а также факультативные анаэробы, такие как эшерихии. Однако и эти методы не позволили полностью изучить состав микробиоты кишечника, так как некоторые микроорганизмы требуют более трудоемких методов культивирования, не все микроорганизмы можно четко выделить как виды или штаммы путем культивирования только на селективных средах [18]. Появление и широкое распространение методов секвенирования ДНК и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) в настоящее время позволило сделать ближе понимание состояния здоровой микробиоты кишечника [19]. Высокоэффективные методы секвенирования ДНК существенным образом изменили понимание таксономического состава микробиоты кишечника. Результаты проведенных исследований обнаруживают различия даже между близнецами, но также и находят существование набора микробных генов, общих для всех людей [20]. Таким образом, понятие определенной модели здоровой микробиоты кишечника является функциональным термином, а не таксономическим определением.

Раса и этническая принадлежность, тесно связанные с питанием и образом жизни, тоже могут рассматриваться как факторы внешней и внутренней среды, способные влиять на состав микробиоты кишечника [21]. В 2011—2015 гг. выполнено проспективное когортное исследование «Здоровая жизнь в городских условиях» (HELIUS), в которое включены 24 789 участников: изучен состав микробиоты кишечника 6 этнических групп, проживающих в Амстердаме (Нидерланды). Результаты указывают на разнообразие микробиоты кишечника у лиц с одинаковым географическим положением, но имеющих разное этническое происхождение [22]. По этнической принадлежности определены три основных полюса, классифицируемые по операционным таксономическим единицам (OTU): Prevotella (марокканцы, турки, ганцы), Bacteroides (африканские суринамцы, южноазиатские суринамцы) и Clostridiales (голландцы). Наибольшее α-разнообразие кишечной микробиоты продемонстрировали голландцы, а наименьшее — южноазиатские суринамцы с соответствующим обогащением или истощением многочисленных OTU [21]. Показатели физического здоровья индивидов, а также образ жизни, приверженность к определенному питанию не могли полностью объяснить наличие α-разнообразия и межиндивидуальные различия кишечной микробиоты и могли быть связаны с этническим происхождением и географическим положением [23, 24]. В то же время механизмы влияния генетических факторов этнических групп изучены недостаточно, но их следует учитывать при оценке влияния микробиоты кишечника на возникновение заболеваний. Так, в исследовании, выполненном L. Chen и соавт. (2016), охарактеризованы кишечные микробиомы людей трех рас и включены 9 879 896 генов кишечных микробов в 1267 образцах [25]. Выделены специфичные гены, связанные с определенной расой. Исследование генного профиля, отражающего различия между этими расами, такие как пищевые привычки, условия жизни и уровни метаболизма, позволяет приблизиться к пониманию признаков, характеризующих нормальную микробиоту кишечника у представителей определенных рас, а также к оценке механизмов влияния микробиоты кишечника на развитие заболеваний. В исследовании Y. He и соавт. (2018) проанализирована кишечная микробиота более 7000 человек в провинции Гуандун с помощью моделей машинного обучения. Результаты исследования указывают на наличие влияния географического положения пациента как наиболее точного критерия при прогнозировании развития метаболического синдрома, а также авторы рекомендуют осторожно применять знания о микробиоме кишечника к популяциям в географических регионах, призывая исследовать влияние географического фактора в других клинических группах (например, при воспалительных заболеваниях кишечника) [23].

Очевидно, что первая встреча человека с бактериями напрямую связана с материнским организмом, происходит во время родов и непосредственно после рождения. Формирование кишечной микробиоты начинается с приобретения новорожденным довольно простого ее состава [27]. В зависимости от гестационного возраста (доношенная беременность или нет), способа родоразрешения (вагинальные роды или кесарево сечение), способа вскармливания (грудное молоко или искусственное вскармливание) и использования антибактериальной терапии наборы приобретенной микробиоты могут существенно различаться. Среди прочих специфических факторов, влияющих на разнообразие микробиоты кишечника новорожденного, оказались наличие братьев и сестер, продолжительность пребывания в стационаре.

Основными нишами-источниками вертикальной передачи микробиоты служат вагинальный секрет, грудное молоко, микробиота кишечника матери. Рассматриваются пути вертикальной передачи через другие источники: кожа, дыхательные пути, ротовая полость. После родов развитие микробного сообщества новорожденного на разных участках тела с течением времени демонстрировало две отчетливые закономерности: постепенное увеличение микробного разнообразия в течение первого месяца жизни и высокое начальное разнообразие с последующим быстрым отбором в течение первых нескольких дней жизни. Далее разнообразие снова постепенно увеличивалось в микробных сообществах носоглотки, слюны и кожи. Динамичность этого процесса связана с материнским организмом и факторами окружающей среды, включая грудное вскармливание и применение антибиотиков.

В исследовании D. Bogaert и соавт. (2023) с использованием однофакторных тестов PERMANOVA, показано, что способ родоразрешения имел самую сильную связь с составом микробиоты кала новорожденного, за которой следовали микробиота носоглотки и микробиота кожи [28]. Вагинальные роды связаны с влиянием микробиоты кишечника матери и более быстрой передачей Bifidobacterium spp. При родоразрешении путем кесарева сечения отмечено более сильное влияние микробиоты грудного молока на микробиоту кишечника, что ассоциировано с более низкой скоростью передачи Rothia mucilaginosa у младенцев, рожденных вагинально. Назначение антибактериальной терапии при родоразрешении путем кесарева сечения всем женщинам не позволило оценить в этом исследовании отдельно влияние антибактериальной терапии на формирование микробиоты кишечника новорожденного. Кроме того, многочисленные исследования указывают на значительные различия в составе микробиоты кишечника у новорожденных, родившихся вагинально и путем кесарева сечения, у которых отмечаются значительно меньшее разнообразие и меньшая распространенность колонизации всеми видами Bacteroides [29]. Кроме того, определяющим фактором для формирования микробиоты кишечника являлся тип кормления новорожденного (грудное или искусственное вскармливание). У новорожденных, рожденных путем кесарева сечения, как при грудном, так и искусственном вскармливании сохранялась меньшая распространенность Bacteroides как минимум от 6 до 18 мес [30]. Согласно одной из гипотез, различия связаны с недостаточным воздействием на микробиоту кишечника микробиоты влагалища матери. По другой гипотезе, подтвержденной исследованиями, передача штаммов, которая происходит ректально от матери к новорожденному, приводит к большей стабильности колонизационного состава микробиоты кишечника.

Таким образом, первыми колонизаторами кишечника новорожденного являются факультативные анаэробы, которые создают среду, способствующую колонизации строгих анаэробов, таких как Bacteroides, Clostridium и Bifidobacterium spp. Кишечная микробиота новорожденных характеризуется низким разнообразием и относительным доминированием типов протеобактерий и актинобактерий, при этом микробиота становится более разнообразной с появлением и доминированием Bacillota и Bacteroidetes по мере взросления. Микробное разнообразие микробиоты кишечника, постепенно увеличиваясь, к возрасту 3—5 лет жизни ребенка и с переходом на взрослый рацион питания приближается к разнообразию микробиоты, подобному взрослым [31]. Первые годы жизни представляют собой наиболее критический период для формирования микробиоты кишечника, ее возможные изменения под влиянием диетических вмешательств (способ вскармливания, применение антибактериальной терапии, заболеваемость инфекционными заболеваниями) потенциально могут оказать глубокое влияние на здоровье и развитие человека. Отмечено меньшее разнообразие микробиоты кишечника у детей, получавших антибиотики, как по видам бактерий, так и по штаммам, при этом в некоторых видах часто преобладали отдельные штаммы [32].

В микробиоте кишечника взрослых людей преобладают типы Bacillota и Bacteroidetes, а также в меньшем количестве и соотношении Actinobacteria, Pseudomonadota и Verrucomicrobia. Определено существование устойчивых микробных сообществ (также называемых энтеротипами), представленных на разных уровнях тремя родами: Bacteroides, Prevotella и Ruminococcus. Предполагается отсутствие связи с полом, национальностью, индексом массы тела или возрастом, но обязательное существование в составе нормальной микробиоты этих устойчивых энтеротипов остается спорным, и вместо этого питание считается основным фактором, влияющим на состав и функции микроорганизмов [32].

В пожилом возрасте происходит естественное снижение разнообразия микробиоты кишечника, в первую очередь основных бактериальных типов [33]. В настоящий момент не представляется возможным связать конкретный микроорганизм с развитием старения и смерти, однако имеются сведения о важности Akkermansia muciniphilia в здоровом старении. Предполагается, что Akkermansia muciniphilia играет роль в защите целостности кишечного эпителия, активируя деятельность эпителиальных клеток, продуцирующих слизь, разлагая муцин, обеспечивая энергией основные бактериальные типы, продуцирующие короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) [34]. Снижение содержания КЦЖК, связанное со снижением симбионтных бактерий Bacillota, являющихся их продуцентами, приводит к снижению усвоения питательных веществ, что, в свою очередь, снижает дифференцировку иммунных клеток кишечного эпителия, нарушает функцию кишечной микробиоты как регулятора иммунного гомеостаза [35]. У пожилых людей отмечено постепенное снижение содержания КЦЖК, образующихся при ферментации углеводов, при повышении содержании протеолитических метаболитов, которыми являются разветвленные жирные кислоты, аммиак, фенолы. В первую очередь наличие такого сдвига может быть связано с изменением характера питания, употреблением в пищу меньшего количества клетчатки, в том числе обусловленным уменьшением жевательной способности пожилых людей. Кроме того, данные изменения могут быть ускорены применением антибактериальной терапии, снижающей количества продуцентов КЦЖК и увеличивающей колонизацию Candida albicans. На фоне антибактериальной терапии происходит снижение количества микробов, продуцирующих бутират, что ведет к снижению насыщения эпителия кишечника кислородом и росту аэробных бактерий, таких как E. coli, Salmonella enterica.

Изменения в симбиотических отношениях между микробиотой и кишечным микроокружением у пожилых людей, включающим клетки врожденной и приобретенной иммунной системы и кишечные нейроны, лежат в основе развития сложных заболеваний кишечника, в том числе диареи и хронических воспалительных заболеваний кишечника. Многочисленные исследования показали, что связанные с возрастом человека нарушения состава нормальной микробиоты кишечника играют ключевую роль в динамическом равновесии между кишечником хозяина и развитием многих заболеваний, включая нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения обмена веществ, желудочно-кишечные заболевания, системные заболевания, в конечном счете приводя к старению и смерти. Механизмы, лежащие в основе развития заболеваний человека в связи с изменением состава нормального состояния микробиоты кишечника, изучены недостаточно, ими могут быть усвоение энергии, холина, КЦЖК, а также формирование патологических осей.

В исследованиях последних лет предприняты попытки объяснить взаимосвязь пищевых привычек с состоянием здоровья человека. Пищевое поведение, приверженность к употреблению определенных продуктов питания могут изменять состав кишечной микробиоты, присутствие определенных типов бактерий [36]. В исследовании D. Zeevi и соавт. проведено прогнозирование уровня глюкозы в крови после приема пищи с помощью алгоритма машинного обучения посредством интеграции клинических данных, таких как параметры крови и состав кишечной микробиоты [37].

Наши собственные исследования в изучении состава здоровой микробиоты кишечника при подборе доноров для трансплантации фекальной микробиоты демонстрируют низкие показатели соответствия здоровья здорового добровольца критериям отбора. Так, из включенных нами 73 здоровых добровольцев лишь 1,6% соответствовали критериям отбора для донорства фекальной микробиоты, в том числе бактериологический анализ образцов кала показал, что результаты соответствуют норме по всем показателям только у 4 (10,2%) из 39 обследованных потенциально здоровых доноров [38].

Заключение

Изучение здоровой микробиоты кишечника, ее особенностей в разные периоды жизни человека, расовых и этнических различий, наличия связи микробиоты кишечника с такими внешними факторами, как пищевые привычки и диета, открывает возможности понимания основ физического и психического здоровья человека, формирует персонифицированные подходы к лечению. Высокая степень вариабельности нормального состава микробиоты кишечника препятствует пониманию огромной роли кишечной микробиоты в здоровье человека. Доказано существование различий в составе нормальной микробиоты кишечника не только у индивидов, но и у лиц разных возрастных групп. Состав и разнообразие кишечной микробиоты связаны с расовыми различиями и географическими особенностями. Сохранение нормального состава микробиоты кишечника способствует увеличению хронологического возраста и повышению продолжительности жизни человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.