Обсуждение основного результата исследования

Орбитальные фибробласты играют важную роль в процессе ремоделирования и развития фиброза мягких ретробульбарных тканей при ЭОП [4]. Активируясь, они избыточно синтезируют компоненты межклеточного матрикса, в частности гликозаминогликаны, которые представляют собой линейные полианионные гетерополисахариды, включающие хондроитинсульфат, дерматансульфат, гепарансульфат, гепарин, кератансульфат и гиалуроновую кислоту [10]. Цепи этих макромолекул, за исключением гиалуроновой кислоты, ковалентно присоединены к белкам ядра, образуя протеогликаны, которые являются элементами клеточной мембраны, внутриклеточных гранул, а также основного вещества соединительной ткани, формирующей межклеточный матрикс [10].

Аутоиммунное воспаление в орбите при ЭОП приводит к усилению катаболизма внеклеточного матрикса с увеличением концентрации вышеуказанных макромолекул в сыворотке крови и усилением их экскреции с мочой в виде олигосахаридов [10]. Некоторые авторы [11] рассматривают экскрецию sGAG с мочой как маркер активности инфильтративного процесса в орбите при ЭОП. Известно, что уровень sGAG в сыворотке характеризует состояние обмена протеогликанов и позволяет косвенно судить о степени деструкции соединительной ткани при различных заболеваниях [12]. Согласно нашим данным, уровень sGAG в сыворотке не является специфическим критерием активности ЭОП, поскольку он повышен при всех фазах активности заболевания. Тем не менее данный показатель можно использовать для оценки степени деструкции межклеточного матрикса в орбите и эффективности лечения ЭОП.

ММРs являются ключевыми ферментами метаболизма компонентов соединительной ткани, участвующими в различных физиологических и патологических процессах морфогенеза, резорбции и ремоделирования тканей, требующих миграции, адгезии и дифференцировки клеток [7, 8]. Синтез ММРs контролируется цитокинами (интерлейкином-1β, фактором некроза опухолей-α, интерлейкином-6) и ростовыми факторами (фактором роста фибробластов, эпидермальным фактором роста, тромбоцитарным фактором роста) [8]. Гепарин, глюкокортикостероиды, эстрогены и прогестерон способны подавлять избыточную секрецию ММРs [8].

Активация ММРs является одним из ведущих механизмов развития заболеваний с дисплазией соединительной ткани [13]. Кроме того, ММРs рассматривают как сывороточные маркеры фиброза. Так, например, хронический гепатит, трансформирующийся в цирроз, характеризуется повышением активности ММРs и холестазом [13]. Содержание ММРs и их тканевых ингибиторов определяют при различных формах ИБС для создания той или иной модели ремоделирования левого желудочка [14].

Недавно показано, что TIMP-1 и TIMP-2 выполняют роль факторов роста, стимулируя рост фибробластов и избыточный синтез коллагена [15, 16]. Более того, ингибирующее влияние TIMP на процессы протеолиза коллагена и гликозаминогликанов, возможно, замедляет утилизацию поврежденных компонентов внеклеточного матрикса и тормозит фиброзирование тканей [14].

Наши данные о дисбалансе ММР-13 и TIMP-1 при ЭОП сопоставимы с результатами других исследований. J. Myśliwiec и соавт. [17] не нашли изменений концентрации ММР-2, но зафиксировали значительное повышение уровня ММР-9 у пациентов с активной ЭОП; после терапии ГКС этот показатель снижался. Уровень TIMP-1 оставался высоким до и после лечения. H. Кim и соавт. [18] отметили, что ГКС не ингибируют индуцированную интерлейкином-1β продукцию TIMP-1 при ЭОП.

Однако другие авторы [19, 20] показали, что сверхэкспрессия ММР-1 и ММР-13 стимулирует миграцию и дифференцировку миобластов в процессе репарации мышечной ткани при травмах. Поэтому значительное повышение уровня ММР-13 при активной ЭОП, возможно, необходимо для регенерации экстраокулярных мышц после повреждающего воздействия оксидативного стресса и аутоиммунного воспаления.

Таким образом, хроническое аутоиммунное воспаление при ЭОП приводит к повышенной деструкции мягких ретробульбарных тканей. Необходимость утилизации разрушенных и вновь синтезированных компонентов соединительной ткани, возможно, приводит к повышению уровня ММР-13 в активную фазу заболевания. Однако чрезмерная деградация коллагена под действием ММРs может стать триггером нерегулируемого синтеза компонентов межклеточного матрикса орбитальными фибробластами с последующим развитием фиброза. Поэтому повышение уровня TIMP-1 в острую фазу воспаления в орбите может быть компенсаторной реакцией. После пульс-терапии возникает дисбаланс в системе фермент — тканевой ингибитор, поскольку ГКС не способны ингибировать продукцию TIMP-1 при ЭОП [18]. Так, на фоне повышенного уровня TIMP-1 происходит выраженное снижение содержания MMP-13. Высокий уровень TIMP-1 может замедлять утилизацию поврежденных компонентов внеклеточного матрикса, а также дополнительно активировать орбитальные фибробласты [14–16]. Эти нарушения процессов ремоделирования межклеточного матрикса после проведения пульс-терапии ГКС, возможно, запускают фиброгенез экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки при ЭОП. В неактивную фазу ЭОП, в стадии фиброза, концентрация MMP-13 остается умеренно высокой, тогда как содержание TIMP-1 достигает референсных значений контрольной группы. В эту фазу преобладают деструктивные процессы, приводящие к хронической активации орбитальных фибробластов и синтезу компонентов внеклеточного матрикса. Такое предположение подтверждается результатами настоящего исследования, показавшего сохранение высокого уровня sGAG у пациентов с неактивной фазой ЭОП в стадии фиброза.