Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения. В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости РМЖ. Приходится констатировать эту тенденцию и у женщин репродуктивного возраста. Так, по данным ряда авторов, за истекшие 20 лет произошло так называемое «омоложение» РМЖ. На сегодняшний день установлено, что все большее значение в развитии РМЖ у пациенток репродуктивного возраста приобретает фактор наследственной предрасположенности.

В последнее десятилетие решение вопросов этиологии, патогенеза, ранней диагностики и профилактики РМЖ связывают с открытиями в области молекулярной генетики, благодаря которым появилась возможность выявлять гены, вовлеченные в процесс канцерогенеза и определяющие предрасположенность к данному заболеванию. На сегодняшний день мы уже можем дифференцировать наследственные и спорадические формы РМЖ в зависимости от того, в какой клетке — герминальной или соматической произошло повреждение генетического аппарата. В результате стало возможным выявление лиц с потенциально высоким риском заболевания для последующего эффективного применения профилактических и адекватных лечебных мер.

В 1990 г. был выявлен первый наследственный ген BRCA1, а в 1994 г. — ген BRCA2 (Breast Cancer Associated) [1, 2]. Гены BRCA1 и BRCA2 являются супрессорными генами с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. Экспрессия гена BRCA1 увеличивает общий риск развития РМЖ до 85%, причем в возрастной группе до 50 лет —33—50%, общий риск в популяции — 2%, а также в 28—44% случаев увеличивает риск развития рака яичников вне зависимости от возраста [3—6]. Экспрессия гена BCRA2 также увеличивает риск развития РМЖ до 85% [3, 4, 6, 7]. По данным О.Е. Федоровой и соавт. [9], приблизительно в 5% случаев РМЖ возникает на фоне герминальных мутаций гена BRCA1 или BRCA2, причем на долю мутаций BRCA2 приходится только 0,5%. Еще 15—20% случаев РМЖ ассоциировано с полиморфизмами генов, выступающих в роли модификаторов риска. Имеются данные о том, что риск развития РМЖ в течение жизни у женщин с мутациями в генах BRCA составляет 87% [8].

Молекулярные исследования генов BRCA1/2, проведенные за последние годы, демонстрируют огромный спектр мутаций в этих генах. Международная база данных (Breast Cancer Information Core, http://www.genome.nih.gov) содержит более 300 различных вариантов мутаций в генах BRCA1/2. Наиболее распространенной мутацией в гене BRCA1 в странах Восточной Европы, включая и Россию, является мутация 5382 insC в экзоне 20. Частота этой мутации, по данным разных авторов [10], колеблется в генетически отягощенных семьях от 10 до 63%. Как показало исследование, выполненное в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, в 78,6% случаев наследственный РМЖ ассоциирован с мутацией 5382 insC в экзоне 20 гена BRCA1.

По данным отечественных ученых [11], при полученной оценке возрастзависимой пенетрантности, пик максимальной заболеваемости женщин, наследующих мутации гена BRCA1, отмечен в репродуктивный период 35—39 лет. Тогда как в группе больных-носителей мутаций гена BRCA2 повышение заболеваемости наблюдается в 43 и 54 года.

Такие особенности анамнеза, как роды в молодом возрасте, которые признаны фактором защиты от возникновения РМЖ тем не менее, по мнению отдельных авторов, не оказывают защитного действия у женщин, имеющих мутации в генах BRCA1/2. Так, по мнению Jernstrom [12], рожавшие женщины-носительницы мутаций BRCA существенно чаще (в 1,71 раза) заболевают РМЖ в молодом возрасте — до 40 лет, чем нерожавшие. Каждая беременность у них ассоциируется с повышением риска заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет. T. Rebbeck и соавт. [13], не ограничивая выборку по возрасту, показал более высокий риск развития РМЖ у носителей мутаций BRCA, которые не имели детей или родили первого ребенка после 30 лет по сравнению с пациентками, родившими в более молодом возрасте. В этой выборке 82,6% составили носители мутаций гена BRCA1.

Особенности развития заболевания у женщин репродуктивного возраста, носительниц мутаций генов BRCA1/2, проявляются в более высоком риске развития контралатерального рака. Среди BRCA1-позитивных женщин, которые были моложе 40 лет на момент диагноза первой опухоли, рак второй молочной железы в последующие 25 лет развился в 62,9% случаев, в то время как среди женщин, которые на момент диагноза первой опухоли были старше 50 лет, опухоль второй молочной железы возникла всего в 19,6% случаев [14]. В работе Н.И. Поспеховой и соавт. (2010) показано, что у больных РМЖ, диагностированным в возрасте до 40 лет, развитие контралатерального РМЖ в 73% случаев обусловлено наличием мутаций в гене BRCA1. По данным Monika k. Graeser и соавт. (2009), у носителей BRCA1-мутаций, страдающих РМЖ, риск развития рака второй молочной железы был в 1,6 раза выше, чем у BRCA2-ноcителей. Молодой возраст на момент выявления первой опухоли был связан с более высоким риском возникновения рака второй молочной железы у женщин, наследующих мутации в гене BRCA1. У женщин с мутацией гена BRCA2, тоже выявлена некоторая тенденция к увеличению риска развития контралатерального РМЖ. Таким образом, патологический BRCA-генотип определяет высокий риск развития двустороннего РМЖ у больных репродуктивного возраста.

При изучении размеров опухоли и вовлеченности регионарных лимфатических узлов не выявлено значительных различий по стадиям между больными с положительным и отрицательным BRCA-статусом [29—32]. В то же время показано, что опухоли носителей мутаций BRCA1 были больше в размере, а отсутствие пораженных регионарных лимфатических узлов не снижало стадийности у носителей мутаций генов BRCA [33].

Различия в молекулярном патогенезе между BRCA-ассоциированными и ненаследственными опухолями молочной железы предполагают, что эти опухоли могут различаться по морфологическим признакам.

В нескольких исследованиях сравнивался гормональный-рецепторный статус у BRCA1-положительных больных молодого возраста. Среди 39 женщин с мутацией BRCA1 или наличием ее у родственников чаще встречались опухоли, отрицательные по рецепторам эстрогенов (РЭ) и рецепторам прогестерона (РП) по сравнению с группой без мутаций [15]. Исследования у пациенток нескольких различных этнических групп, включая евреек-ашкенази, японок и шведок, показали, что женщины с мутацией BRCA1 чаще имеют РЭ-отрицательный РМЖ [16—19]. Отсутствие РП при РМЖ также ассоциировано с мутацией BRCA1 [16, 18, 19]. Данные о связи между статусом BRCA и наличием рецепторов эпидермального фактора роста (HER-2/neu) противоречивы. В одном исследовании у BRCA1-положительных больных не выявлено зависимости статуса BRCA1и HER-2/neu, однако отмечена тенденция к большей частоте отрицательных по РЭ и РП опухолям при мутации BRCA1 [20]. В других работах найдена связь положительного BRCA1-статуса с отсутствием гормонов HER-2/neu в опухоли [17, 19]. В работе D. Atchley и соавт. [21] из 56 BRCA1-положительных опухолей 38 были РЭ-отрицательными и 37 — РП-отрицательными, а при оценке каждого рецептора в отдельности было выявлено, что BRCA1-ассоциированный рак чаще был РЭ- и РП-отрицательным, чем BRCA-отрицательный и BRCA2 — положительный РМЖ.

Несколько ученых исследовали связь между мутациями в генах BRCA и «тройным негативным» рецепторным статусом опухолей [22—25]. В этих исследованиях 50—88% BRCA1-положительных больных имели «тройной негативный рак молочной железы» (опухоль не содержит РЭ и РП, отсутствует гиперэкспрессия HER-2/neu) по сравнению с 14,6—34% пациенток без мутаций в генах BRCA.

В исследовании D. Аtchley и соавт. [21] «тройной негативный рак молочной железы» был выявлен у 57,1% (у 32 из 56 женщин) среди BRCA1-положительных пациенток по сравнению с 13,8% среди BRCA1-отрицательных. Таким образом, было показано, что при мутации BRCA1 чаще встречался «тройной негативный рак молочной железы», чем при отсутствии этой мутации или при мутации BRCA2. У больных с мутацией BRCA1 опухоли имели более высокую степень злокачественности, чем у BRCA-отрицательных или BRCA2-положительных женщин. При анализе больных евреек-ашкенази 76,5% BRCA1-положительных опухолей имели высокий ядерный индекс по сравнению с 27,3% при BRCA-отрицательных опухолях [18]. В шведском исследовании [19] у BRCA1-положительных опухолей ядерный индекс, равный 3, выявлялся чаще, чем у BRCA-отрицательных. В ряде работ [17,19, 22, 23] показано, что BRCA1-положительный рак является менее дифференцированным.

Дополнительные данные, которые помогают прогнозировать мутации BRCA1, включают индекс пролиферации Ki67 [15]. У молодых пациенток, больных РМЖ, высокий уровень экспрессии Ki67 указывает на 75% вероятность наличия мутации в гене BRCA1 [15].

Сравнение клинико-морфологических особенностей РМЖ у женщин репродуктивного возраста — носительниц мутаций BRCA1/2 и женщин аналогичного возраста с диагнозом РМЖ, установленным на фоне беременности и также положительных по BRCA-статусу, показало отсутствие между ними существенных различий. Так, в исследованиях, выполненных в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, было установлено, что пик заболеваемости у больных РМЖ на фоне беременности, приходился на возраст 31—35 лет вне зависимости от наличия или отсутствия мутации BRCA. При оценке каждого рецептора в отдельности оказалось, что у них BRCA1-ассоциированный РМЖ также чаще был РЭ- и РП-отрицательным. В группе без носительства мутаций BRCA, рецептор-отрицательные опухоли также преобладали. Наивысшая степень злокачественности в наибольшем проценте случаев выявлялась у BRCA1-ассоциированных опухолях, и напротив, BRCA-отрицательные опухоли имели промежуточную степень злокачественности. В большинстве случаев, вне зависимости от BRCA-статуса, гиперэкспрессии HER2/neu выявлено не было.

В последнее время все большее число авторов в зависимости от морфологии опухоли, индивидуального «биологического портрета» стали выделять так называемые «подтипы» РМЖ. Достижения молекулярной биологии последних лет позволили определить несколько принципиально различных по прогнозу подтипов РМЖ. Это люминальный А и В, HER2+, базальный подтип или «тройной негативный рак молочной железы». Каждый выделенный морфологический подтип определяет особенность течения и требует индивидуализации лечебной тактики. На основании всего этого была разработана классификация с критериями подтипов (см. таблицу).

По данным N. Turner и J. Reis-Filho [41], имеются особенности позволяющие предположить связь между базально-подобным раком и BRCA1 мутацией. Многие фенотипические, иммуногистохимические и клинические характеристики, а также молекулярные функции являются общими для базально-подобного рака и опухолей, возникающих у носителей мутации в гене BRCA1. Большинство BRCA1-ассоциированных опухолей представлены «тройным негативным раком» и экспрессируют базальные цитокератины и другие маркеры представленные в базально-подобных опухолях: р53, EGFR [42—44]. В большинстве случаев эти обе группы имеют плохой прогноз [27, 33]. В соответствии с указанными сходствами BRCA1- ассоциированные опухоли попадают под критерии опухолей базально-подобного подтипа, что предполагает аналогичные пути канцерогенеза этих двух групп опухолей.

Хотя эта гипотеза является весьма привлекательной, однозначного ответа на данный вопрос нет. Однако это направление в науке очень быстро развивается и научно-обоснованные ответы могут быть получены в ближайшем будущем.

При гистологическом исследовании препаратов после профилактической мастэктомии у женщин с семейной отягощенностью по РМЖ, но с BRCA-отрицательным статусом, опухолевая и предопухолевая патология встречалась почти в 2 раза чаще, чем при BRCA1 и BRCA2 положительном статусе (71 и 43% соответственно). Причем в большем числе случаев выявлялась атипическая дольковая гиперплазия (67 и 26% соответственно), атипическая протоковая гиперплазия (42 и 17%), дольковый рак in situ (29 и 15%) и реже, протоковый рак in situ (17 и 9%) [34]. Согласно E. Claus и соавт. [35], приблизительно в 3,5% случаев протокового рака in situ выявляется мутация генов BRCA1 и BRCA2 [35].

P. Mote и соавт. [36] исследовали гормоночувствительность профилактически удаленных молочных желез у носительниц мутаций BRCA. Выявлено снижение экспрессии белков PS2 и PRB, связанных с функционированием РЭ и РП. Предполагается, что потеря гетерозиготности BRCA аллеля приводит к LOH (потеря гетерозиготности) указанных белков. LOH также наблюдается более чем в половине случаев в тканях с пролиферативными изменениями, к примеру, такими как склерозирующий аденоз [37]. При наследственном РМЖ пролиферативная фиброзно-кистозная мастопатия с атипией увеличивает риск РМЖ, который повышается в 2 раза при наличии семейного накопления и еще более умножается в молодом возрасте пациенток [38].

При сравнении доброкачественных и злокачественных опухолей при семейных формах РМЖ оказалось, что потеря гетерозиготности при злокачественной опухоли происходит на большем участке хромосомы, чем при доброкачественной опухоли [39].

В исследовании W. Dupont и D. Page [40] наблюдались 3303 женщины в течение 17 лет. Показано, что наличие в семье больных родственниц первого степени родства, страдающих РМЖ, повышает риск развития этого заболевания в 2,5 раза как при наличии атипической гиперплазии, так и без нее. С точки зрения авторов, отягощенный семейный анамнез незначительно повышает риск развития заболевания у женщин без пролиферативных изменений ткани молочной железы, но наличие кальцинатов и отягощенный семейный анамнез значительно повышают риск развития РМЖ, что и является основанием для включения таких женщин в «группу риска».

На основании этих исследований и постоянно увеличивающегося числа доказательств того, что BRCA1-положительные опухоли обладают особыми морфологическими чертами, клиницисты, возможно, должны учитывать морфологические особенности и семейный анамнез при оценке степени риска заболевания наследственным РМЖ. Это может быть особенно полезным в тех случаях, когда семейный анамнез указывает на промежуточную степень риска наследственного рака [15]. Однако, поскольку морфологическая картина BRCA2-положительных опухолей сходна с таковой при отсутствии мутации BRCA, в настоящее время неизвестно, можно ли использовать морфологические данные при прогнозировании статуса BRCA2. Необходимы дополнительные исследования для определения, насколько весомы данные о патоморфологической картине опухоли и как эта информация может быть использована в уже существующих моделях.