В последние годы интерес врачей различных специальностей привлекают заболевания и синдромы, связанные с нарушением секреции пролактина (ПРЛ). Пролактин, изменивший представления о регуляции репродуктивной функции, в качестве самостоятельного гормона был выделен из гипофиза в 1970 г. Было показано, что избыточная секреция ПРЛ, которому ранее отводилась скромная роль в регуляции лактации, довольно часто служит причиной нарушений менструальной и генеративной функций. На долю гиперпролактинемии приходится до 25—40% всех случаев женского бесплодия. Гиперпролактинемия также встречается в 10% случаев у женщин с аменореей, в 20—30% — с галактореей и в 70% у пациенток, имеющих оба эти симптома [17, 22].

Накопленные клинические и экспериментальные данные показали, что нарушение секреции ПРЛ и связанный с этим симптомокомплекс возникает как при первичном поражении пролактинсекретирующих структур, так и при других эндокринных и неэндокринных заболеваниях, а также при приеме некоторых фармакологических препаратов. Эти данные легли в основу современного представления о первичной гиперпролактинемии как самостоятельной нозологической единице и ее вторичных формах, наблюдаемых при других заболеваниях.

ПРЛ — гормон белковой природы, участвующий в инициации лактации в послеродовом периоде. Синтез его осуществляется лактотрофами передней доли гипофиза и находится под ингибирующим влиянием дофамина, вырабатываемого гипоталамусом [20].

Физиологическими причинами повышения уровня ПРЛ являются период беременности и лактации, половой акт (у женщин), сон, психологический стресс, физические упражнения, прием пищи, гипогликемия, общий наркоз, дегидратация и медицинские манипуляции. Стимулирующее действие на лактотрофы оказывает также повышение уровня эстрогенов, ТТГ, гормона роста [4, 21].

Помимо физиологической выделяют и патологическую гиперпролактинемию. В основе патогенетических механизмов гиперпролактинемии лежит нарушение дофаминингибирующего влияния на синтез и выделение ПРЛ. В результате постоянной стимуляции секреции ПРЛ происходит сначала гиперплазия лактотрофов гипофиза, а затем возможно формирование микро- и макроаденомы гипофиза. Опухоли и воспалительные процессы в области гипоталамуса могут нарушать синтез и/или выделение дофамина из нейронов тубероинфундибулярной области в портальную систему [4].

Пролактиномы (микро- и макроаденомы) являются одной из наиболее частых причин стойкой гиперпролактинемии и встречаются в 40% всех случаев определения гормонально-активных опухолей гипофиза. Более редкими причинами патологической гиперпролактинемии при отсутствии беременности являются идиопатическая гиперпролактинемия, гипоталамо-гипофизарные заболевания (гормонально-активные и неактивные опухоли гипофиза, синдром «пустого» турецкого седла, лучевые и другие травмирующие воздействия), системные заболевания (в том числе хроническая почечная недостаточность, цирроз печени) и симптоматическая гиперпролактинемия (медикаментозная, алкогольная, психогенная, вследствие поражения периферических эндокринных желез) и др. (см. таблицу) [21].

Наличие избыточной продукции ПРЛ у пациентов приводит к развитию гиперпролактинемического гипогонадизма. Под влиянием гиперпролактинемии снижается продукция ГнРГ в гипоталамусе, в связи с чем происходит подавление синтеза и секреции гонадотропинов — ЛГ и ФСГ, уменьшается пульсовая активность ЛГ, характерная для нормального функционирования репродуктивной системы. Гиперпролактинемия также блокирует эффекты гонадотропинов на уровне органов-мишеней (гонад), что приводит к гипоэстрогенемии, уменьшает синтез прогестерона, стимулирует секрецию надпочечниковых андрогенов. Отмечается увеличение уровня дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата, что также связано с наличием рецепторов к ПРЛ в сетчатой зоне коры надпочечников и общностью гипоталамической регуляции синтеза и секреции адренокортикотропного гормона и ПРЛ гипофизом [22, 29].

С другой стороны, вторичная гиперпролактинемия может развиваться при заболеваниях, сопровождающихся избыточным содержанием эстрогенов и андрогенов (синдром поликистозных яичников — СПКЯ, врожденная дисфункция коры надпочечников, опухоли гонад). Так, при СПКЯ наличие умеренной гиперпролактинемии обусловлено нарушением дофаминергического контроля за синтезом и выделением как ГнРГ, так и ПРЛ. Кроме того, хроническая гиперэстрогенемия при СПКЯ оказывает стимулирующее действие на синтез ПРЛ [8].

Клиническая картина гиперпролактинемии характеризуется нарушением менструального цикла, чаще по типу олиго- и опсоменореи, первичной или вторичной аменореи. При умеренной гиперпролактинемии менструальный цикл может быть регулярным, однако может сопровождаться нарушениями лютеиновой фазы цикла и бесплодием. В ¹/₅ всех случаев заболевания, гиперпролактинемия и нарушения менструального цикла возникают с момента наступления менархе, что проявляется олигоменореей или аменореей [15, 17].

Галакторея (лакторея) — патологический процесс выделения молозива из молочных желез вне связи с процессом кормления — варьирует от единичных капель молозива до струйного выделения молока. Данный симптом наблюдается у женщин с гиперпролактинемией — в 30—80% случаев [29].

По данным исследователей [1], имеется статистически значимая зависимость между уровнем ПРЛ и характером отделяемого. При выраженной гиперпролактинемии чаще встречаются молокообразные выделения.

По классификации ВОЗ (1993) различают три степени выраженности галактореи:

— I степень — единичные капли при сильном надавливании;

— II степень — струйное выделение молока или обильные капли при несильном надавливании;

— III степень — спонтанное выделение молока.

Бесплодие как первичное, так и вторичное является одной из основных жалоб пациенток с гиперпролактинемией. Несколько чаще по сравнению с общей популяцией имеются указания на выкидыши на ранних сроках беременности [1].

Изменения в молочных железах при длительной гиперпролактинемии и аменорее характеризуются наличием их умеренной гиперплазии, не характерной для аменореи при эстрогендефицитных состояниях. Этот клинический признак может указывать на гиперпролактинемию. Учитывая наличие гипоэстрогенемии у женщин с гиперпролактинемией, при гинекологическом исследовании возможно выявление характерного состояния вульвы и слизистой влагалища, низкого цервикального числа и гипопластичной матки, что четко коррелирует с длительностью заболевания и уровнем ПРЛ и эстрогенов [25].

Неврологическая симптоматика при наличии пролактинсекретирующей опухоли гипофиза чаще отмечается при макроаденомах, возникает вследствие воздействия опухоли на окружающие мозговые структуры и проявляется головной болью. Нарушение зрения при этом возможно при затрагивании хиазмы зрительных нервов [18].

Гирсутизм (в 25% случаев), а также себорея и акне развиваются при гиперпролактинемии вследствие избыточной продукции надпочечниковых андрогенов. Степень оволосения определяется по шкале Феримана. Уровень оволосения определяется в 11 областях тела и оценивается по пятибалльной шкале (от 0 до 4 баллов). Оволосение определяется на верхней губе, подбородке, груди в области сосков, верхней и нижней половине спины, верхней и нижней половине живота, плечах, предплечьях, бедрах, голенях, ягодицах. В норме гирсутное число составляет 1—7 баллов, пограничные значения — 8—12 баллов, патология — более 12 баллов [7, 13].

Избыточная масса отмечается у пациенток с гиперпролактинемией в 60% случаев, ожирение — в 20%. По данным Т.И. Романцовой и соавт. [1], избыточная масса тела и ожирение I степени встречаются у ¹/₃ женщин с гиперпролактинемией вне зависимости от формы заболевания, тогда как ожирение II и III степени в 2 раза чаще наблюдается при пролактиномах, чем при идиопатической гиперпролактинемии.

Причинами набора массы тела при гиперпролактинемии являются уменьшение допаминергического влияния, возникновение лептинорезистентности, снижение уровня адипонектина и сопутствующий гипогонадизм. Более того, избыточная продукция ПРЛ ассоциирована с возникновением метаболических нарушений, формированием инсулинорезистентности и ухудшением липидного обмена [6, 11].

При гиперпролактинемии, обусловленной гипотиреозом, отмечаются характерные для гипофункции щитовидной железы симптомы: сухость кожных покровов, выпадение волос, ломкость ногтей, повышенная утомляемость, изменение поведенческих реакций (апатия, безразличие, ухудшение памяти). Иногда первым проявлением гипотиреоза является спонтанная галакторея, сопровождающаяся различными нарушениями менструального цикла, по поводу которых пациентки обращаются к гинекологу [15].

Повышение уровня ПРЛ может сопровождаться снижением либидо, нейропсихическими реакциями в виде депрессии, раздражительности, эмоциональной лабильности, возникающих вследствие снижения уровня тестостерона и гипоэстрогенемии. Последняя приводит также к снижению плотности костной ткани, которая не всегда восстанавливается при нормализации показателей ПРЛ. Гиперпролактинемия может иметь и бессимптомное течение [21].

Установление диагноза гиперпролактинемии, согласно последним международным рекомендациям [21], осуществляется на основании определения повышенного уровня ПРЛ в сыворотке крови.

Содержание ПРЛ в сыворотке крови здоровых женщин не превышает 600 мЕД/л (20 нг/мл). Повышение уровня ПРЛ до 2000 мЕД/л вызывается преимущественно «функциональными» причинами и чаще характерно для гиперпролактинемии при синдроме «пустого» турецкого седла, гормонально-неактивной опухоли гипофиза, идиопатической гиперпролактинемии и симптоматических форм. Уровень гормона более 2000 мЕД/л характерен для гиперпролактинемии опухолевого генеза. Более высокие уровни ПРЛ характерны для пациентов с макроаденомами гипофиза. При повышении ПРЛ до 1000 мЕД/л рекомендуется проведение повторных двух-трехкратных исследований во избежание ошибок в его определении [4].

При этом даже незначительная гиперпролактинемия не противоречит наличию пролактиномы, в особенности микроаденомы, однако в этом случае необходимо прежде всего исключить опухоли гипофиза, не участвующие в секреции ПРЛ. У пациентов с асимптоматическим течением гиперпролактинемии необходимо исследование уровня макропролактина [21].

Несмотря на то что 85% циркулирующего ПРЛ представлено мономерным ПРЛ с молекулярной массой 23 кД, в сыворотке также представлены ковалентно связанные димеры – «big» ПРЛ и еще более крупные молекулы — «big-big» ПРЛ, преобладание которых в сыворотке обозначается термином макропролактинемия [21].

По данным некоторых исследователей [9], частота встречаемости галактореи и нарушений менструального цикла у пациентов с истинной гиперпролактинемией и макропролактинемией значимо не различается. При этом наличие макропролактинемии не требует назначения специфического лечения, направленного на снижение уровня ПРЛ.

Общепринятая практика исследования уровня ПРЛ в сыворотке крови с использованием полиэтиленгликоля позволит избежать гипердиагностики заболевания, включая проведение излишних визуализирующих методов исследования, а также начала необоснованного лечения пациентов с гиперпролактинемией [16].

При наличии макропролактином при определении уровня ПРЛ в неразбавленной сыворотке крови в некоторых случаях происходит значительное занижение результата при истинных чрезмерно высоких концентрациях гормона, что связано с изменением оптической плотности раствора, на основании которой проводится определение концентрации фотометрическим методом («hook-effect»). В связи с этим при выявлении макроаденом гипофиза, сопровождающихся наличием умеренного повышения уровня ПРЛ и не соответствующей ему выраженной клинической симптоматики, рекомендовано повторное исследование уровня ПРЛ с разведением сыворотки крови [26].

В качестве визуализирующих методов исследования для диагностики объемных образований гипофиза длительное время применялась рентгенокраниография, наиболее информативная лишь для выявления макроаденом гипофиза. Большие аденомы вызывают увеличение размеров, расширение входа в турецкое седло, разрушение его спинки. Ранними рентгенологическими признаками опухоли гипофиза является локальный или тотальный остеопороз стенок турецкого седла, неровность участка внутреннего контура его костной стенки при неизмененной структуре костей свода черепа. В настоящее время методом выбора в диагностике аденом гипофиза, в особенности микропролактином, является магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) [4].

При выявлении гиперпролактинемии у женщин с аменореей рекомендовано исследование уровня гонадотропинов ЛГ и ФСГ для исключения первичной овариальной недостаточности. Также проводится исследование уровня тиреотропного гормона для исключения первичного гипотиреоза. Определение уровня других гормонов крови не играет решающей роли в диагностике гиперпролактинемии. Однако при выявлении «пустого» турецкого седла по МРТ необходимо дополнительное обследование с целью выявления нарушения секреции тропных гормонов гипофиза для исключения гипопитуитаризма. Обследование глазного дна и полей зрения обязательно при наличии макропролактиномы, а также при симптомах, свидетельствующих о распространении опухоли в хиазмальную область. У женщин с гиперпролактинемией и гипогонадизмом необходимо дополнительно проведение денситометрии для оценки плотности костной ткани [4, 15].

Описаны различные функциональные пробы (в том числе пробы с тиреолиберином, метоклопрамидом, бромокриптином) для дифференциальной диагностики функциональной гиперпролактинемии и пролактиномы гипофиза, в настоящее время утратившие свое значение в связи с появлением более совершенных методов компьютерной диагностики [4].

Трансвагинальная эхография органов малого таза помогает проведению дифференциальной диагностики с СПКЯ. Гиперпролактинемии свойственны мультифолликулярные яичники, которые характеризуются нормальными размерами и объемом с множеством фолликулов диаметром 4—8 мм, диффузно расположенных в строме. Лапароскопия проводится женщинам с гиперпролактинемией и бесплодием при регулярном овуляторном менструальном цикле, так как у данного контингента женщин повышение уровня ПРЛ не является причиной бесплодия и возникает вторично на фоне различной гинекологической патологии. При лапароскопии наиболее частой патологией является наружный эндометриоз, хронический сальпингит, спаечный процесс в малом тазу [12].

Терапия проводится с учетом формы гиперпролактинемии. В первую очередь необходимо исключить первичный гипотиреоз, лечение которого проводится препаратами тиреоидных гормонов под наблюдением эндокринолога, исключить по возможности прием определенных групп фармакологических препаратов, способствующих повышению уровня ПРЛ. Терапия, направленная на нормализацию уровня ПРЛ, в данном случае не назначается. При бессимптомном течении гиперпролактинемии при наличии микроаденомы лечение также не требуется. При функциональной гиперпролактинемии на фоне различных гинекологических заболеваний у женщин с бесплодием первоочередным также должно быть лечение основного заболевания [21].

В настоящее время в лечении нарушений менструального цикла и бесплодия, связанных с гиперпролактинемией, успешно применяются препараты агонистов дофамина. Восстановление овуляторного менструального цикла наблюдается у 70—80% пациенток, получающих лечение бромокриптином и хинаголидом, и более чем у 90%, находящихся на терапии каберголином. При первом назначении дофаминергической терапии женщины должны быть предупреждены, что восстановление овуляции и фертильности может произойти немедленно (даже до первой нормальной у них менструации). В связи с этим необходимо рекомендовать женщине применение барьерной контрацепции, поскольку применение оральных контрацептивов у данной категории пациенток не показано [2].

Однако следует упомянуть, что, несмотря на существующую гипотезу, риск прогрессирования пролактином при применении оральных контрацептивов не доказан [15].

В настоящее время в клинической практике при лечении гиперпролактинемии предпочтение отдается агонисту дофамина — каберголину. На фоне приема каберголина отмечается меньшее количество побочных эффектов и, как следствие этого, — лучшая переносимость препарата по сравнению с бромокриптином. Это связано с большей селективностью каберголина по отношению к D-2 дофаминовым рецепторам, более длинным периодом полувыведения препарата и незначительными колебаниями концентрации препарата в плазме крови пациенток. В многочисленных исследованиях [30] также подтверждена большая эффективность каберголина в сравнении с препаратами бромокриптина в отношении нормализации уровня ПРЛ, уменьшения размеров опухоли, степени восстановления овуляторных циклов и наступления беременности.

Так, при длительном (в течение 24 мес) наблюдении за 207 пациентками с гиперпролактинемией вследствие микро- и макроденом гипофиза, а также гиперпролактинемии неопухолевого генеза на фоне лечения каберголином отмечались лучшие показатели при нормализации уровня ПРЛ и уменьшении объемов опухоли как при макропролактиномах (82,1% против 46,4%), так и при микропролактиномах (90% против 56,8%) в сравнении с приемом бромокриптина [24].

В другом исследовании при наблюдении за 459 женщинами с гиперпролактинемической аменореей по причине микропролактином и идиопатической гиперпролактинемии в течение 24 нед приема каберголина также наблюдалась более выраженная тенденция к нормализации уровня ПРЛ (83% против 59%) и восстановлению овуляторных циклов и наступлению беременности (72% против 52%), чем на фоне приема бромокриптина. При увеличении продолжительности приема каберголина до 40 нед восстановление овуляции и/или наступление беременности отмечалось у 90% пациенток [30].

Меры контрацепции при лечении препаратами агонистов дофамина необходимо соблюдать даже у женщин, желающих забеременеть. В этом случае использование механической контрацепции рекомендуется в первые 2—3 менструальных цикла после начала терапии, что позволяет определить межменструальный интервал, вовремя заподозрить беременность, провести ее биохимическое подтверждение для дальнейшего точного расчета возраста плода [2].

Терапию препаратами каберголина (достинекс, агалатес) следует начинать с ¹/₂ таблетки (0,25 мг) 2 раза в неделю под контролем уровня ПРЛ, корректируя дозу в зависимости от его показателей до достижения стойкой нормопролактинемии. Максимальная доза препарата составляет 1—2 мг в неделю, коррекция дозы осуществляется не чаще 1 раза в месяц на 0,5 мг. Терапия препаратами бромокриптина (парлодел, абергин, бромэргон) начинается с ¹/₃ таблетки в течение первых 3 дней с вечерним приемом пищи, с 4-го дня — по ²/₃ таблетки, с 7-го дня — по 1 таблетке (2,5 мг) в день. Доза препарата, превышающая 2,5 мг, принимается 2—3 раза в день во время еды. Коррекция дозы препарата также осуществляется по уровню ПРЛ крови, доза увеличивается постепенно — на 2,5 мг 1 раз в месяц. Средние терапевтические дозы составляют 2,5—15 мг, в редких случаях — до 30 мг в сутки. Дальнейшее наблюдение за уровнем ПРЛ осуществляется 1 раз в 6 мес [1].

Оптимальная длительность терапии точно не определена. Однако лечение препаратами проводится не менее 2—3 лет, т.е. не только до нормализации уровня ПРЛ и восстановления репродуктивной функции, но и далее в процессе диспансерного наблюдения. В последующем препараты могут быть отменены под контролем уровня ПРЛ. При длительно сохраняющейся нормопролактинемии и отсутствии признаков аденомы гипофиза по данным МРТ по истечении 2 лет приема препарата пациентки имеют высокие шансы на развитие ремиссии заболевания при прекращении лечения [15].

При макроаденомах гипофиза и отсутствии эффекта от лечения препаратами агонистов дофамина предпочтение отдают нейрохирургическому вмешательству. При больших размерах опухоли рекомендуется применение агонистов дофамина в предоперационном периоде, что делает аденому операбельной. Учитывая частые рецидивы опухоли, в послеоперационном периоде рекомендуется длительное назначение препаратов из этой группы. Также возможно развитие осложнений, таких как гипопитуитаризм и несахарный диабет. Лучевая терапия при пролактиномах в настоящее время применяется крайне редко [1].

В международных клинических практических рекомендациях по диагностике и лечению гиперпролактинемии при установлении факта беременности рекомендована отмена агонистов дофамина у женщин с пролактиномами. У некоторых пациенток с макроаденомами, забеременевших на фоне приема агонистов дофамина и не подвергавшихся ранее хирургическому лечению или радиотерапии по поводу аденомы гипофиза, возможно продолжение приема препаратов агонистов дофамина в течение беременности, особенно если опухоль имеет тенденцию к инвазивному росту или воздействует на хиазму зрительных нервов. Поскольку агонисты дофамина проникают через плаценту, препарат в большинстве случаев необходимо отменять в первые 4 нед после зачатия. Препараты агонистов дофамина не обладают эмбриотоксичностью, и отмена их обусловлена тем, что во время беременности повышенный уровень ПРЛ является физиологичным [3, 21].

Безопасность применения бромокриптина и каберголина у женщин с идиопатической или вызванной аденомами гипофиза гиперпролактинемией в течение I триместра беременности доказана и широко подтверждена множеством зарубежных исследований [23, 27, 30].

Также, по данным J. Raymond и соавт. [28], при длительном (с рождения и до 9 лет) наблюдении за детьми, матери которых принимали бромокриптин в течение беременности, не установлено отрицательного влияния препарата на их умственное и физическое развитие.

Применение других препаратов агонистов дофамина, в частности хинаголида, во время беременности не показано, в связи с наблюдавшимся в ряде исследований увеличением случаев осложнений беременности и возникновения внутриутробных пороков развития на фоне приема препарата [5].

Отсутствие беременности при восстановлении овуляторных менструальных циклов на фоне применения агонистов дофамина требует исключения перитонеальных факторов бесплодия при проведении гистеросальпингографии или лапароскопии [15].

Важной проблемой является ведение женщин с гиперпролактинемией в менопаузе. Большинство случаев впервые диагностированных аденом гипофиза у женщин в менопаузе приходится на долю макроаденом, что связано с большей длительностью не выявленного ранее заболевания [19].

Эстрогены оказывают стимулирующее влияние на лактотрофы, в связи с чем их применение приводит к увеличению размеров аденомы гипофиза. Уменьшение концентрации эстрогенов в организме, обусловленное менопаузой, сопровождается снижением уровня ПРЛ. При этом наличие микропролактиномы у женщин в менопаузе не является абсолютным противопоказанием для назначения заместительной гормональной терапии на основе натуральных эстрогенов. По данным исследований [1, 10], подтверждено, что заместительная гормональная терапия, проводившаяся совместно с применением агонистов дофамина, не оказывает негативного влияния на уровень ПРЛ и размеры аденомы гипофиза у женщин в менопаузе.

Женщины, получающие лечение по поводу гиперпролактинемии, с развитием менопаузы имеют достоверно более высокие шансы на нормализацию уровня ПРЛ, чем до ее наступления. В связи с этим менопауза у женщин с микроаденомами гипофиза, получающих агонисты дофамина по поводу гиперпролактинемии, является показанием к пересмотру необходимости продолжения лечения этими препаратами [14].

Таким образом, гиперпролактинемия оказывает большое влияние на репродуктивную систему женщины, приводя к значительным нарушениям. Специфическая диагностика, лечение гиперпролактинемии и дальнейшее ведение пациентки должны осуществляться гинекологом с учетом определенных для каждого периода жизни женщины особенностей.