Изучение центральных регулирующих механизмов репродуктивной функции лежит в основе понимания патогенеза ряда гинекологических заболеваний, таких как преждевременное половое созревание или задержка полового развития, центральные функциональные гипоталамические аменореи на фоне стресса, нарушений пищевого поведения или избыточной физической активности. Взаимосвязь репродукции и метаболических нарушений, а также сезонные колебания репродуктивного поведения, также подразумевают наличие центральных связующих отделов. Поэтому знания о координирующей роли эндогенных факторов и условий окружающей среды на взаимодействие центральных стимулирующих и ингибирующих отделов в гипоталамусе являются ключевыми в поиске новых терапевтических подходов к ведению пациентов с различной гинекологической патологией.

Ярчайшими открытиями XXI века в области нейроэндокринологии было открытие кисспептина и гонадотропинингибирующего гормона (ГнИГ), основных медиаторов регуляции репродуктивной функции [1—3]. Механизм действия кисспептина уже неоднократно освещался в отечественной литературе. Данные о ГнИГ только стали появляться в отечественных периодических изданиях.

В поиске новых нейропептидов, регулирующих синтез гонадотропинов, в 2000 г. K. Tsutsui и соавт. [4] идентифицировали новый декапептид из семейства RFамидопептидов, который напрямую ингибирует синтез гонадотропинов у перепелов, назвали его гонадотропинингибирующий гормон (ГнИГ) [4]. За последние 15 лет исследований он был обнаружен и у других позвоночных, от рыб до человека [5].

ГнИГ является ключевым игроком в регуляции репродуктивной функции и репродуктивного поведения у млекопитающих: снижает синтез и высвобождение гонадотропинов за счет прямого эффекта и опосредованно за счет снижения активности ГнРГ1-нейронов. Большинство данных о гонадоингибине получено в результате экспериментов на животных.

У млекопитающих тела ГнИГ-синтезирующих нейронов располагаются в дорсомедиальной области гипоталамуса, а их аксоны подходят к срединному возвышению и к ГнРГ1-нейронам в преоптическом ядре. В преоптических ядрах до 67,9% ГнРГ-нейронов имеют связи с аксонами ГнИГ, также выявлены связи с гонадотрофами [6]. Гонадоингибин тормозит синтез и высвобождение гонадотропинов за счет прямого действия на гонадотрофы гипофиза и вызывает ингибирование активности ГнРГ1-нейронов через свой рецептор, а также нарушает пульсовую секрецию ГнРГ в гипоталамусе [7, 8] (см. рисунок).

У всех животных обнаружена пульсативная секреция ГнИГ в портальной системе гипофиза, пульсовая частота и амплитуда были выше в период снижения фертильности [9].

Как известно, кисспептин оказывает стимулирующее действие на ГнРГ-нейроны и гипоталамо-гипофизарно-яичниковую (ГГЯ) ось в целом. ГнИГ-нейроны также подводят свои окончания и к кисспептин-нейронам и могут регулировать их активность [3, 10].

Нервные окончания ГнИГ-нейронов широко распространены в диэнцефалических и мезэнцефалических регионах и взаимодействуют с дофаминовыми нейронами, синтезирующими проопиомеланокортин и нейропептид V, орексин и меланинконцентрирующий гормон — синтезирующие нейроны, а также в лимбической системе. Широкая взаимосвязь с различными отделами головного мозга объясняет столь разнообразный спектр его функций.

По данным современных исследований, деятельность ГнИГ-нейронов модулируется как факторами внешней среды, так и внутренними факторами.

В основном доступны результаты исследований на животных и птицах, у которых мелатонин участвует в регуляции нескольких сезонных процессов, включая секрецию гонадотропинов и активность гонад.

В эксперименте у птиц применение мелатонина повышает экспрессию мРНК гонадоингибина и высвобождение самого ГнИГ в мозге [11]. На ГнИГ-нейронах перепелов есть подтип рецепторов к мелатонину Mel_1c. Таким образом, мелатонин напрямую воздействует на ГнИГ-нейроны, повышая секрецию и высвобождение гонадоингибина. Высвобождение ГнИГ повышается в периоды коротких световых дней, когда возрастает ночная продукция мелатонина [12] (см. рисунок).

В исследованиях у млекопитающих не обнаружено подтипа Mel_1c-рецептора, скорее всего, мелатонин регулирует секрецию ГнИГ опосредованно [13]. В исследованиях, посвященным сезонным изменениям рождаемости детей в странах северного полушария, показано, что имеется выраженный пик — в середине зимы. Следовательно, зачатие этих детей прошло весной, когда уменьшается продолжительность ночи и, следовательно, снижается синтез мелатонина, что приводит к повышению фертильности [14].

Следует отметить, что объяснение механизма возникновения приливов жара при дефиците эстрогенов также стало возможным только после уточнения функции тех или иных структур головного мозга, регулирующих репродуктивную функцию по механизмам обратной связи, и учета их анатомического соседства, в частности, с терморегуляторными центрами. Роль эндогенного мелатонина в стимулировании ГнИГ-нейронов взята за основу в разработке нового терапевтического подхода в качестве альтернативного метода купирования приливов жара посредством снижения чрезмерной гиперактивности KNDy-нейронов, передающейся на срединное преоптическое ядро.

Известно, что стресс подавляет репродуктивную функцию у всех позвоночных [15]. При помощи иммуногистохимического исследования показано, что до 53% ГнИГ-нейронов экспрессируют рецепторы к глюкокортикоидам [16]. Глюкокортикоиды напрямую воздействуют на ГнИГ-нейроны и повышают экспрессию гонадоингибина (см. рисунок). Применение кортикостерона также повышало экспрессию мРНk ГнИГ у перепелов [17].

В исследованиях у млекопитающих E. Kirby и соавт. [18] показали, что острый и хронический стресс, связанный с иммобилизацией, приводит к up-регуляции экспрессии ГнИГ в дорсомедиальной области гипоталамуса и подавлению активности ГГЯ-оси. Адреналэктомия блокирует стрессиндуцированное увеличение экспрессии ГнИГ. Таким образом, ГнИГ является важным интегратором стрессиндуцированного подавления репродуктивной функции у млекопитающих, становится понятным патогенез центральной гипоталамической аменореи на фоне хронического стресса [18] (см. рисунок).

В исследовании M. Kaewwongse и соавт. [19, 20] показано, что центральное применение ГнИГ может стимулировать адренокортикотропный гормон и высвобождение окситоцина, а также вызывать беспокойное поведение у крыс.

В недавних исследованиях [21] продемонстрировано, что применение кортикостерона может действовать непосредственно на уровне гонад и нарушать их функцию посредством локального гонадного гонадоингибина.

В эксперименте на мышах изучались последствия неонатального введения дексаметазона на репродуктивную систему: установлены высокая экспрессия рецепторов к ГнИГ и большее число ГнИГ-нейронов, высокая частота нарушений цикла, низкая экспрессия ГнРГ и замедленное половое развитие [22]. Скорее всего, избыточное влияние глюкокортикоидов на эмбриональном этапе влияет на репродуктивную функцию потомства и подавляет у них нормальное развитие ГГЯ-оси.

Наблюдения за животными позволяют предположить, что ГнИГ может служить модулятором репродуктивной функции в ответ на социальное окружение (cм. рисунок). ГнИГ-нейроны иннервируются норадренергическими волокнами и экспрессируют мРНК α₂А-адренорецептора. Норадреналин способствует повышению секреции ГнИГ и соответственно подавлению продукции ЛГ [3, 23].

У гонадоингибина есть и другие важные функции помимо регуляции репродуктивной системы [23, 24]: он также влияет на репродуктивное поведение (сексуальное поведение и агрессия) посредством изменения биосинтеза нейростероидов, нейроэстрогенов в головном мозге [24] или изменяя активность ГнРГ2-нейронов, а также медиирует пищевое поведение [3, 5] (см. рисунок).

Многие факторы, такие как стресс, анорексия, сахарный диабет, ожирение и др., способствуют снижению репродуктивного потенциала. Известно, что гипоталамус является центром регуляции пищевого поведения и репродуктивной функции [25]. В нем содержится определенное число нейропептидов, регулирующих пищевое поведение: меланинконцентрирующий гормон, агутиподобный белок, галаниноподобный пептид, орексин, грелин, нейропептид Y, проопиомеланокортинпроизводные пептиды и амфетаминрегулируемые транскрипты. Полагают, что ГнИГ-нейроны могут играть роль в регуляции аппетита и энергетического баланса и, возможно, быть связующим звеном между питанием и репродуктивной функцией [26, 27].

Известно, что дефицит пищи ингибирует репродуктивную ось и снижает сексуальную мотивацию [28, 29]. Установлено, что при состояниях метаболического дефицита снижается экспрессия гена, кодирующего кисспептин (KISS1), и повышается экспрессия гена, кодирующего ГнИГ (RFRP) [25]. Инициация работы репродуктивной системы, пубертат, также откладываются при отрицательном энергетическом балансе [30]. Дефицит нутриентов в период пубертата откладывает или нарушает становление работы ГГЯ-оси [25].

По данным T. Tachibana и соавт. [31], внутрижелудочковые инъекции ГнИГ стимулируют потребление пищи у цыплят. Введение антиГнИГ-антисыворотки способствовало подавлению аппетита. В дальнейших исследованиях показано, что орексигенное действие ГнИГ реализуется посредством влияния на опиоидную систему и систему оксида азота [32]. Орексигенный эффект внутримозговых инъекций ГнИГ поддерживался совместным применением β-фуналтрексамина (антагонист опиоидного μ-рецептора).

B. McConn и соавт. [33] изучали центральный механизм орексигенного ответа ГнИГ у цыплят. Показано повышение экспрессии мРНК нейропептида Y и снижение экспрессии проопиомеланокортина после инъекции ГнИГ.

Показано, что ГнИГ ингибирует нейроны, продуцирующие проопиомеланокортин, и смягчает возбуждение кисс-нейронов за счет открытия калиевых каналов [34, 35]. Также было показано и подавление активности нейропептида Y. При этом известно, что активация рецептора к нейропептиду Y необходима для физиологической амплификации спонтанного преовуляторного пика ЛГ, поэтому подавление активности гонадоингибина устраняет его ингибирующее влияние на пик ЛГ [35].

Рецепторы к лептину обнаружены лишь у небольшого числа ГнИГ-нейронов [36], что может быть одной из вероятных причин снижения фертильности у женщин с ожирением [25].

Кроме того, показано, что метаболический стресс повышает синтез ГнИГ в яичниках, т. е. гонады сами по себе могут отвечать на стрессогенные стимулы [5].

Гонадоингибин может быть не только регулятором функции ГГЯ-оси, но и нейромодулятором социально-мотивируемого репродуктивного поведения (сексуальное и агрессивное поведение) (см. рисунок).

M. Johnson и соавт. [37] показали, что внутримозговое введение ГнИГ подавляет половое поведение у самцов крыс. D. Piekarski и соавт. [38] обнаружили снижение половой мотивации и влагалищной смазки у самок хомяков. Таким образом, ГнИГ является важным модулятором полового поведения и мотивации у самок (см. рисунок). Повышение активности ГнИГ-нейронов при хроническом стрессе, избыточной физической активности, дефиците массы тела или морбидном ожирении приводит не только к возникновению функциональной аменореи, но и к подавлению репродуктивного поведения как защитной реакции организма от возможного зачатия в неблагоприятных условиях окружающей среды.

В исследовании T. Soga и соавт. [39] установлено, что ГнИГ-нейроны экспрессируют до 11 различных типов мРНК серотониновых рецепторов. В эксперименте после длительного применения циталопрама, селективного ингибитора обратного захвата серотонина, хорошо изученного антидепрессанта, повышалось число волокон ГнИГ-нейронов в преоптическом ядре гипоталамуса. Вероятно, циталопрам вызывает сексуальную дисфункцию при участии гонадоингибина.

Рецепторы к ГнИГ есть в преоптической области гипоталамуса и перипротоковом сером веществе — областях, регулирующих агрессивное поведение, а также на иммунокомпетентных клетках с ферментом ароматазой в преоптических ядрах [24]. Показано, что ГнИГ активирует фермент ароматазу цитохрома Р450 и повышает синтез нейроэстрогенов [24] (см. рисунок). За счет регулирования активности ароматазы и синтеза нейроэстрогенов в мозге ГнИГ может уменьшить выраженность агрессии (см. рисунок). Это первые доказательства того, что гипоталамический нейропептид может регулировать синтез нейроэстрогенов в головном мозге.

В настоящее время более 50 лабораторий по всему миру занимаются изучением гонадоингибина. Открытие этого нейрогормона дало новые возможности для понимания центральных механизмов регулирования ГГЯ-оси. Стали понятными механизмы снижения фертильности при ожирении, аменорее на фоне стресса, при дефиците массы тела или морбидном ожирении. Обоснованы сезонные колебания фертильности, уточнена роль мелатонина в реализации репродуктивной функции.

Поскольку гонадоингибин оказывает ингибирующее действие на секрецию и высвобождение гонадотропинов, перспектива его клинического применения становится интересной. Это, прежде всего, лечение гормонально-зависимых заболеваний: преждевременное половое созревание, эндометриоз, миома матки, рак молочной железы, а также обеспечение защиты репродуктивной системы на фоне антираковой терапии. ГнИГ может рассматриваться как обратимый контрацептив. Интересно его применение и его антагониста в качестве адъювантной терапии при стрессе, нервной анорексии и ожирении.

Стало реальностью клиническое применение полипептидов эпифиза как альтернативной терапии в купировании приливов жара у женщин с эстрогенодефицитом. За счет стимуляции синтеза эндогенного мелатонина и активации ГнИГ-нейронов устраняется избыточная гиперактивация KNDy-нейронов, возникшая по механизмам обратной связи при возрастном снижении уровня эстрогенов.

Открытие ГнИГ полностью изменило наше понимание о регуляции репродуктивной оси. За 16 лет после его открытия опубликовано более 200 оригинальных статей. Однако мы находимся только в начале эры новых исследований в репродуктивной нейробиологии. Предстоит уточнить гендерные различия действия гонадоингибина, вопросы регуляции синтеза половых гормонов под влиянием ГнИГ. И, главное, — перенести результаты экспериментальных исследований в медицинскую практику.

Дата подачи рукописи: 28.11.2016

Источники финансирования: отсутствуют.

Финансовый конфликт интересов: отсутствует.

Иные формы конфликта интересов: отсутствуют.