Современные методы вспомогательной репродукции — экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и перенос эмбрионов — широко вошли в медицинскую практику. Они зарекомендовали себя как эффективные методы лечения бесплодия, связанного с трубно-перитонеальным и мужским факторами, с эндометриозом, синдромом поликистозных яичников, а также бесплодия неясного генеза. Широко применяются программы с использованием донорского материала (ооциты, эмбрионы) и программы суррогатного материнства. В основе данных методов — получение достаточного количества ооцитов и эмбрионов, определяющих результативность программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), подготовка эндометрия к прегравидарной трансформации и имплантации эмбриона, последующее лечение для поддерживания беременности раннего срока. Последние этапы невозможно представить себе без применения препаратов эстрадиола [1].

Показания к назначению эстрогенов в циклах ВРТ можно определить как абсолютные, индивидуальные и подлежащие дальнейшим исследованиям. К абсолютным показаниям относятся программы с использованием ооцитов/эмбрионов донора, программы суррогатного материнства, перенос криоконсервированных/размороженных эмбрионов.

К индивидуальным показаниям можно отнести недостаточный рост и трансформацию эндометрия в процессе стимуляции яичников в программах ВРТ, недостаточную толщину эндометрия в посттрансферном периоде, старший репродуктивный возраст [2, 3]. Дальнейшие исследования необходимы в отношении показаний к назначению «эстрогенового прайминга» с целью повысить ответ яичников на последующую стимуляцию.

Эстрогены — общее собирательное название подкласса стероидных гормонов, производимых в основном фолликулярным аппаратом яичников у женщин. В небольших количествах эстрогены производятся также яичками у мужчин и корой надпочечников у представителей обоих полов. Из различных биологических жидкостей человека выделено более 30 видов эстрогенов. Основными из них считаются следующие: эстрон (Е1), 17-β-эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3). Эстрадиол и некоторое количество эстрона синтезируются в яичниках непосредственно из андрогенов при участии ферментов ароматаз. Эстрон и эстриол образуются преимущественно в печени из эстрадиола, а также в других тканях из андрогенов, главным образом из андростендиона.

С помощью транспортной системы крови — альбумина и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), эстрогены доставляются к органам-мишеням, проникают через клеточные мембраны в цитоплазму, где связываются с рецепторами эстрогенов. Образующийся рецепторный комплекс переходит в ядро клетки и активирует геном, что приводит к синтезу специфичных белков, в том числе рецепторов. Эстрогены циркулируют в крови и выводятся из организма главным образом в виде аддуктов с глюкуроновой и серной кислотами [4, 5].

Эстрогены и их синтетические аналоги можно классифицировать следующим образом:

1) природные стероиды (эстрадиол, эстрон, эстриол);

2) эфиры и конъюгаты природных эстрогенов (17β-эстрадиол, эстрадиола гемигидрат, эстрадиола валерат, эстропипат, полиэстрадиола фосфат, конъюгированный эстроген, эстрадиола бензоат, эстрадиола дипропионат);

3) синтетические стероиды (этинилэстрадиол, местранол, квинэстрол);

4) синтетические вещества нестероидной структуры (диэтилстилбестрол, диенэстрол, бензэстрол, гексэстрол, метэстрол, металенестрил, хлоротрианизен) [1].

Официально зарегистрированы для применения в клинической практике на территории РФ следующие виды эстрогенов:

1) этинилэстрадиол представлен в качестве эстрогенового компонента многих комбинированных оральных контрацептивов (КОК);

2) эстриол (применяется у женщин в постменопаузе для локального лечения вульво-вагинальной атрофии);

3) эстрадиол, 17β-эстрадиол, эстрадиола гемигидрат и эстрадиола валерат — наиболее приближены к натуральным эстрогенам, применяются для гормонотерапии в период менопаузы в качестве монотерапии или в сочетании с гестагенами, для подготовки к беременности, в том числе в программах ВРТ, а также в составе некоторых КОК.

Наиболее привычным и часто используемым методом является прием препарата перорально. Эффект в таком случае развивается через 20—40 мин в зависимости от содержимого желудка, липофильности лекарства, характера растворителя, но такой способ применения эстрогенов связан с рядом проблем. Как показывают исследования [6], многие нежелательные реакции обусловлены эффектом первичного прохождения эстрадиола через печень (первичный печеночный метаболизм), поскольку концентрация эстрадиола в портальной вене в 3—4 раза выше, чем в циркулирующей крови после приема эстрогена внутрь. Биодоступность форм эстрадиола для перорального приема в среднем составляет 3%. Для того, чтобы получить желаемый эффект, приходится идти по пути увеличения дозы лекарственного препарата, что и делается на практике [7]. Однако это повышает вероятность риска развития нежелательных побочных эффектов. В частности, при пероральном приеме препаратов эстрадиола в ответ на его метаболизм в печени могут усиливаться белковые и липидные обменные процессы, может возрастать синтез биологически активных веществ (факторы свертывания, ангиотензиногены, ГСПГ, а также глобулина, связывающего тироксин). В данном случае плазменные концентрации эстрадиола (пиковые и субтерапевтические) имеют значительную вариабельность, что осложняет предсказуемость клинического ответа [6]. Более физиологичным способом введения эстрогенов является трансдермальный путь, при котором активное вещество попадает непосредственно в большой круг кровообращения в течение суток постепенно, без выраженных пиков (см. рисунок).

Программы донации ооцитов сопряжены с процессом синхронизации циклов донора и реципиента при условии «свежих» ооцитов/эмбрионов и последующего назначения гормональной поддержки на этапе подготовки эндометрия к переносу эмбриона в полость матки и далее для поддержания ранних сроков беременности до полноценного включения плаценты как гормонпродуцирующего органа. Следует отметить, что альтернативы назначению препаратов эстрадиола и прогестерона нет, так как указанные программы проводят женщинам с удаленными или нефункционирующими яичниками [2].

Применение эстрадиола является обязательным при подготовке эндометрия и активации его рецептивности в циклах переноса размороженных эмбрионов. Назначение эстрадиола 4—8 мг/сут перорально воспроизводит его сывороточный уровень и оказывает периферический эффект аналогично тому, как это происходит в естественном менструальном цикле. Однако печень при этом подвергается воздействию значительно большего количества эстрадиола, что у некоторых пациентов может привести к нежелательным последствиям. Особенно это касается женщин с высоким риском развития тромбозов вен. В таких случаях для достижения необходимой эстрогенной насыщенности назначение эстрадиола лучше проводить путем комбинирования форм для трансдермального введения (с использованием максимально возможной дозы) и для перорального введения; в итоге доза перорального эстрадиола может быть значительно снижена [7, 8].

Интенсивность печеночного метаболизма при пероральном применении эстрадиола зависит также от приема дополнительных препаратов. У женщин, получающих психотропные препараты, наблюдается резистентность к препаратам эстрадиола, принимаемым перорально; в таких случаях следует прибегнуть к формам для трансдермального применения. Чаще всего при трансдермальном применении препарата достаточно выбрать дозу эстрадиола, которая обычно продуцируется яичниками для достижения периферического эффекта (0,2 мг/сут). При трансдермальном введении эстрадиола (Е₂) уровень эстрона (Е₁) остается в физиологическом соотношении Е₂/Е₁ >1; при приеме внутрь уровень эстрона в 10 раз выше. Эстрон является слабым эстрогеном с низким сродством для рецепторов эндометрия. Пока еще нет достаточных данных о влиянии повышенного уровня эстрона на организм [8, 9].

В 2017 г. T. Ghobara и соавт. [10] проанализировали результаты 18 рандомизированных контролируемых исследований, включивших 3815 женщин, которым производили перенос размороженных эмбрионов в разных режимах: в естественном цикле с применением триггера хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и без него, на фоне заместительной гормональной терапии с десенситизацией гипофиза препаратами агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и без них. Авторы установили, что статистически достоверных различий в эффективности между различными протоколами подготовки к переносу размороженных эмбрионов нет. Подготовка эндометрия в циклах с гормональной поддержкой зачастую является протоколом выбора не только у пациенток с ановуляторным менструальным циклом. Сегодня большинство центров применяют препараты эстрадиола и прогестерона в циклах криопереносов, так как это минимизирует посещения клиники пациентами и позволяет планировать дату переноса эмбриона.

Контролируемая овариальная стимуляция в программах ВРТ позволяет получить достаточное количество ооцитов и эмбрионов, что обеспечивает высокую частоту наступления беременности, но также оказывает повреждающее действие на аденогипофиз, влияя на механизм высвобождения лютеинизирующего гормона (ЛГ). Как известно, после овуляции, индуцированной спонтанным пиком ЛГ или введением триггера (ХГЧ, 5000—10 000 МЕ), лютеинизированные клетки гранулезы начинают продуцировать как эстрадиол, так и прогестерон. Активность желтого тела поддерживается пульсирующей выработкой ЛГ. К факторам, повреждающим этот механизм в программах ВРТ, относятся аналоги ГнРГ (антагонисты, агонисты); супрафизиологический уровень эстрадиола при контролируемой овариальной стимуляции (КОС); замещение эндогенного пика ЛГ введением триггера (ХГЧ, агонистов ГнРГ) [8, 11, 12].

В проспективном рандомизированном исследовании, выполненном корейскими учеными [13], сравнивали исходы циклов с применением антагонистов ГнРГ при поддержке лютеиновой фазы только вагинальным прогестероном и при комбинации вагинального прогестерона и перорального эстрадиола в дозе 4 мг. Установлено, что у пациенток, получавших комбинацию прогестерона и эстрадиола, частота имплантации была выше, а частота кровотечения во II фазу — достоверно ниже.

В рандомизированном исследовании E. Yanushpolsky и соавт. [14] продемонстрировано снижение частоты кровотечений в лютеиновой фазе циклов ВРТ при дополнительном назначении препаратов эстрадиола.

В 2015 г. M. van der Linden и соавт. [15] проанализировали результаты 94 рандомизированных контролируемых исследований (с участием 26 198 женщин), в которых использованы различные режимы поддержки лютеиновой фазы. Авторы отмечают повышение частоты наступления беременности и родов у пациенток, принимающих микронизированный прогестерон в сочетании с комбинацией трансдермального и перорального введения эстрадиола, либо только в сочетании с трансдермальным. При комбинировании только перорального приема эстрадиола с гестагенами не отмечено увеличение частоты наступления беременности и родов. Таким образом, назначение трансдермальных форм введения эстрадиола в поддержке посттрансферного периода у пациентов в программах ВРТ повышает вероятность наступления беременности и родов живым плодом.

Результаты большинства исследований [7] указывают на то, что частота наступления беременности существенно снижается при толщине эндометрия менее 7 мм в день переноса эмбрионов. Возможно, при такой толщине эндометрия бластоциста в процессе имплантации близко соприкасается со спиральными артериями и находится в области высокой концентрации кислорода. В литературе [14] описаны исследования влияния дополнительного назначения эстрадиола с 7-го дня менструального цикла на исход программ ЭКО, в ходе которых обнаружили повышение частоты беременности и частоты имплантации у женщин, получавших эстрадиол по сравнению с женщинами, которым подобное лечение не проводили.

Также одной из областей применения препаратов эстрадиола является назначение эстрогенового «прайминга» с целью снижения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Исследования показали, что назначение препаратов эстрадиола в лютеиновую фазу цикла, предшествующего циклу КОС, приводит к гомогенности антральных фолликулов и к тому, что на 3-й день они имеют меньшие размеры.

На сегодняшний день опубликован метаанализ 8 исследований, из которых лишь одно является рандомизированным, что означает необходимость дальнейшего анализа и накопления данных [16, 17].

Пациентка П., 33 лет обратилась по поводу бесплодия в браке. Из анамнеза: возраст начала первой менструации — 13 лет, цикл регулярный. Половая жизнь с 18 лет. Барьерный метод контрацепции. Соматически здорова. В браке состоит 6 лет, из которых в течение последних 2 лет методы контрацепции не использовала. Беременности не было.

Объективно: индекс массы тела — 18,13 кг/м²; оволосение по женскому типу; молочные железы развиты правильно, отделяемого из сосков нет. Данные обследования: ЛГ — 3,4 МЕ/л, ФСГ — 5 МЕ/л, антимюллеров гормон — 2,3 нг/мл. На первичном приеме при ультразвуковом исследовании (УЗИ) обнаружен гидросальпинкс с двух сторон. Рекомендована лапароскопия. При обследовании супруга выявлена тератозооспермия (3% нормальных форм сперматозоидов в спермограмме по Крюгеру).

После проведенной лапароскопии, удаления гидросальпинкса с двух сторон пациентке проведен цикл КОС в протоколе с антагонистами ГнРГ. Протокол и стартовая доза выбраны с учетом данных гормонального обследования, количества антральных фолликулов, возраста и статуса пациентки. С 7-го дня стимуляции, учитывая данные УЗИ, идентифицирован дефицит эстрогенов (толщина эндометрия 5 мм, средний диаметр фолликулов составил 14—15 мм), назначен трансдермальный гель Эстрожель в дозе 3 мг/сут. В день введения триггера (рекомбинантный ХГЧ) толщина эндометрия составила 8 мм. Ответ на стимуляцию был адекватным, получено 10 ооцитов, из которых 8 было М2. При оплодотворении методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида получено 8 эмбрионов. На 5-е сутки пациентке перенесена 1 бластоциста отличного качества. Толщина эндометрия в день переноса составила 10 мм. Криоконсервированы 3 бластоцисты. Поддержка посттрансферного периода — микронизированный прогестерон вагинально 400 мг, эстрадиол 3 мг в трансдермальной форме введения (Эстрожель), фолиевая кислота 2 мг, агонисты ГнРГ 0,1 мг двукратно после эмбриотрансфера. Беременность наступила. Данный клинический пример демонстрирует эффективность назначения препарата Эстрожель в комбинации с микронизированным прогестероном в циклах КОС с применением антагонистов ГнРГ.

Препараты эстрадиола широко применяют в программах вспомогательных репродуктивных технологий для поддержки лютеиновой фазы, на фоне заместительной гормональной терапии в циклах c переносом криоконсервированных/размороженных эмбрионов, а также в программах суррогатного материнства и других. Анализ данных литературы о биологических эффектах и особенностях метаболизма препаратов эстрадиола в зависимости от способа введения показал преимущество трансдермального пути. На клиническом примере продемонстрирована эффективность трансдермальной формы препарата эстрадиола Эстрожель у пациентки с «тонким» эндометрием в протоколе контролируемой овариальной стимуляции с применением антагонистов ГнРГ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.