Оценка генетических факторов риска развития гиперкоагулемических расстройств

Читать метаданные

ВВЕДЕНИЕ

Преэклампсия на протяжении многих лет представляет собой одну из наиболее значимых проблем акушерства, приводящих к ухудшению перинатальных исходов и повышению материнской смертности. В настоящее время лидирующим механизмом возникновения преэклампсии считают возникающие плацентарные и иммунологические нарушения, которые вызывают эндотелиальную дисфункцию. Несмотря на это патофизиологические механизмы гиперкоагуляции при преэклампсии по-прежнему остаются недостаточно изученными, что требует дальнейших исследований.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение изменений в системе гемостаза и нарушений микроциркуляции в ассоциации с полиморфизмом генов фибриногена (G(-455) A) FGB и тромбоцитарных интегринов (T1565C) ITGB3, (C807T) ITGA2 при преэклампсии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Клиническое поперечное исследование включало 173 пациентки перинатального центра: первая группа (контрольная, n=52) — пациентки с физиологическим течением беременности, вторая группа (основная, n=63) — пациентки с преэклампсией средней степени тяжести, третья группа (n=58) — беременные с тяжелой преэклампсией. Оценивали показатели гемостазиограммы, тромбоэластограммы крови исследуемых, микроциркуляции периферических тканей, методом ПЦР проводили генотипирование полиморфизмов генов FGB, ITGB3, ITGA2 в выше указанных локусах.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При преэклампсии зарегистрированы нарушение кислородтранспортной функции гемоглобина, явления гиперкоагулемии (снижение АЧТВ, времени реакции, времени образования сгустка, увеличение содержания фибриногена), что сопровождалось нарушением микроциркуляции. Выраженность изменений коррелировала с тяжестью состояния. У беременных с тяжелой формой преэклампсии, проживающих в Республике Мордовия, частота встречаемости протромботических аллелей генов ITGB3, ITGA2 и FGB достоверно выше.

ВЫВОДЫ

При преэклампсии гиперкоагулемия коррелирует с нарушениями микроциркуляции в соответствии с тяжестью болезни. Развитие тяжелой формы преэклампсии ассоциировано с носительством протромботических аллелей генов ITGB3 (Т1565С), ITGA2 (C807T), FGB (G(-455)A), что может потенциально рассматриваться в качестве прогностического фактора неблагоприятного течения беременности и развития тяжелых форм преэклампсии.

Ключевые слова:

гемостаз

полиморфизм генов

нарушения микроциркуляции

преэклампсия

Авторы:

Власова Т.И.

Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева

ORCID: 0000-0002-2624-6450

Трофимов В.А.

ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» Минобрнауки России

ORCID: 0000-0002-6950-4982

Шишканова Т.И.

ORCID: 0000-0001-9180-1118

Ситдикова А.В.

ORCID: 0000-0001-9783-6813

Зобова Д.А.

ORCID: 0000-0001-8842-8818

Арсентьева Е.В.

ORCID: 0000-0001-7687-4589

Давыдова Е.А.

ORCID: 0000-0001-5933-4089

Дата поступления:

22.09.2022

Дата принятия в печать:

10.10.2022

Список литературы:

Симанов И.В. Особенности течения родов при преэклампсии различной степени тяжести на современном этапе. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(2):289-297. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-6-2-0-12
Bremme KA. Haemostatic changes in pregnancy. Best practice & research. Clinical haematology. 2003;16(2):153-168. https://doi.org/10.1016/s1521-6926(03)00021-5
Papadakis E, Pouliakis A, Aktypi Α, Christoforidou A, Kotsi P, Αnagnostou G, Foifa A, Grouzi E. Low molecular weight heparins use in pregnancy: a practice survey from Greece and a review of the literature. Thrombosis journal. 2019;4;17:23. https://doi.org/10.1186/s12959-019-0213-9
Staff AC. The two-stage placental model of preeclampsia: An update. Journal of reproductive immunology. 2019;134-135:1-10. https://doi.org/10.1016/j.jri.2019.07.004
Han C, Chen YY, Dong JF. Prothrombotic state associated with preeclampsia. Current opinion in hematology. 2021;28(5):323-330. https://doi.org/10.1097/MOH.0000000000000678
Власова Т.И., Трофимов В.А., Арсентьева Е.В., Ситдикова А.В., Шишканова Т.И. Роль генетических особенностей кодирования фибриногена в нарушении микроциркуляции при гиперкоагулемии. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2022;2(62):156-165. https://doi.org/10.21685/2072-3032-2022-2-16
Xu C, Li Y, Zhang W, Wang Q. Analysis of perinatal coagulation function in preeclampsia. Medicine (Baltimore). 2021;100(26): e26482. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000026482
Armstrong S, Fernando R, Ashpole K, Simons R, Columb M. Assessment of coagulation in the obstetric population using ROTEM thromboelastometry. International journal of obstetric anesthesia. 2011;20(4):293-298. https://doi.org/10.1016/j.ijoa.2011.05.004
Xie X, Wang M, Lu Y, Zeng J, Wang J, Zhang C, Zhu H, Song Y, Han L, Liu Y, Zhang J, Li L, Chen L, Zhai Y, Cao Z. Thromboelastography (TEG) in normal pregnancy and its diagnostic efficacy in patients with gestational hypertension, gestational diabetes mellitus, or preeclampsia. Journal of clinical laboratory analysis. 2021; 35(2):e23623. https://doi.org/10.1002/jcla.23623
Lidan H, Jianbo W, Liqin G, Jifen H, Lin L, Xiuyan W. The Diagnostic Efficacy of Thrombelastography (TEG) in Patients with Preeclampsia and its Association with Blood Coagulation. Open life sciences. 2019;14:335-341. https://doi.org/10.1515/biol-2019-0037
Wang M, Hu Z, Cheng QX, Xu J, Liang C. The ability of thromboelastography parameters to predict severe pre-eclampsia when measured during early pregnancy. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 2019;145(2):170-175. https://doi.org/10.1002/ijgo.12785
Ospina-Tascón GA, Nieto Calvache AJ, Quiñones E, Madriñan HJ, Valencia JD, Bermúdez WF, Carvajal J, Escobar MF, de Backer D. Microcirculatory blood flow derangements during severe preeclampsia and HELLP syndrome. Pregnancy hypertension. 2017;10:124-130. https://doi.org/10.1016/j.preghy.2017.07.140
Бакиров Б.А., Сахаутдинова И.В., Марон А.Д. Особенности системы гемостаза у беременных с осложненным акушерским анамнезом. Креативная хирургия и онкология. 2018;8(2):125-129. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2018-8-2-41-45
Мопот А.П., Николаева М.Г. Тромбофилии в акушерско-гинекологической практике. Гепаринопрофилактика. Медицинский Совет. 2017;(13):71-78. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-13-71-78
Бородина И.Э., Попов А.А., Шардина Л.А., Агеев А.Н., Мархаев А.Г., Бадлеева М.В. Артериит Такаясу: ассоциация с полиморфизмами генов гемокоагуляции. Якутский медицинский журнал. 2019;2(66):106-109. https://doi.org/10.25789/YMJ.2019.66.32
Шишкина Е.А., Хлынова О.В., Василец Л.М., Сахена В., Кривцов А.В. Значимость полиморфизма С807T гена рецептора к коллагену ITGA2 и агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с артериальной гипертензией. Казанский медицинский журнал. 2019;100(3):386-391. https://doi.org/10.17816/KMJ2019-386
Reznik EV, Shcherbakova ES, Borisovskaya SV, Gavrilov YV, Pajeva TM, Lepkov SV, Mironkov AB, Dzhobava EM, Nikitin IG. ST-elevation myocardial infarction, pulmonary embolism, and cerebral ischemic stroke in a patient with critically low levels of natural anticoagulants. Journal of Cardiology Cases. 2019;21(3):106-109. https://doi.org/10.1016/j.jccase.2019.11.003
Liu H, Wang Y, Zheng J, Li G, Chen T, Lei J, Mao Y, Wang J, Liu W, Zhao G, Tacey M, Yan B. Platelet glycoprotein gene Ia C807T, HPA-3, and Ibα VNTR polymorphisms are associated with increased ischemic stroke risk: Evidence from a comprehensive meta-analysis. International journal of stroke: official journal of the International Stroke Society. 2017;12(1):46-70. https://doi.org/10.1177/1747493016672085
Yuan J, Jiang Z, Li M, Li W, Gu X, Wang Z, Pi L, Xu Y, Zhou H, Zhang B, Deng Q, Wang Y, Huang P, Zhang L, Gu X. Integrin α2 gene polymorphism is a risk factor of coronary artery lesions in Chinese children with Kawasaki disease. Pediatric rheumatology online journal. 2021;19(1):12. https://doi.org/10.1186/s12969-021-00494-5
Lu JX, Lu ZQ, Zhang SL, Zhi J, Chen ZP, Wang WX. Polymorphism in Integrin ITGA2 is Associated with Ischemic Stroke and Altered Serum Cholesterol in Chinese Individuals. Balkan medical journal. 2014;31(1):55-59. https://doi.org/10.5152/balkanmedj.2013.7993
Xu ZH, Jiao JR, Yang R, Luo BY, Wang XF, Wu F. Aspirin resistance: clinical significance and genetic polymorphism. The Journal of international medical research. 2012;40(1):282-292. https://doi.org/10.1177/147323001204000128

Закрыть метаданные

Обоснование

Преэклампсия (ПЭ) представляет собой осложнение беременности, которое встречается в 2—8% случаев и является одной из основных клинических ситуаций с неблагоприятным исходом как для матери, так и для новорожденного. ПЭ может развиваться после 20 недели беременности, важными клинико-лабораторными маркерами являются повышение артериального давления (>140/90 мм рт.ст.), протеинурия и отеки [1].

Достоверно известно, что нормально протекающая беременность характеризуется физиологическим повышением коагуляционного потенциала крови, что является важным механизмом естественной резистентности особенно в период инвазии цитотрофобласта, а также способствует снижению потери крови в родах и послеродовом периоде [2, 3]. В свою очередь ПЭ характеризуется патологической гиперкоагуляцией и угнетением противосвертывающей системы, однако вопрос патофизиологических механизмов данного состояния остается открытым.

В настоящее время в литературе одной из причин возникновения гиперкоагуляции при ПЭ считают ишемию и гипоксию плаценты, что приводит к повреждению эндотелия сосудов и высвобождению воспалительных факторов, которые в свою очередь инициируют процесс коагуляции и увеличивают риск тромбоза [4—7]. Локальный микротромбоз приводит к недостаточному притоку кислорода к плаценте, что приводит к аномалиям развития у плода, увеличению частоты преждевременных родов. Кроме того, состояние гиперкоагуляции при ПЭ может также приводить к полиорганной недостаточности у матери, что еще раз указывает на необходимость начала ранней антикоагулянтной терапии для пациентов с ПЭ [7].

В настоящее время лечение ПЭ сводится к своевременному родоразрешению и коррекции патологических проявлений. Таким образом, детальное изучение патофизиологических механизмов ПЭ может определить правильный подход к ранней диагностике и корректной оценке степени тяжести, а также оптимизировать акушерскую тактику.

Цель исследования — изучить изменения в системе гемостаза и нарушения микроциркуляции в ассоциации с полиморфизмом генов фибриногена (G(-455) A) FGB и тромбоцитарных интегринов (T1565C) ITGB3, (C807T) ITGA2 при преэклампсии, на основании чего оценить их роль в формировании указанных нарушений.

Материал и методы

Дизайн исследования

Проведено обсервационное, одноцентровое, сплошное исследование пациенток с ПЭ для оценки значимости генетических факторов в нарушении коагуляционно-литического потенциала. Диагностику ПЭ проводили в соответствии с протоколами «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (2016) и «Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и в послеродовом периоде» (2020).

Критерии соответствия

Добровольное информированное согласие пациентки на участие в исследовании; возраст беременных от 18 до 45 лет; срок гестации 22—41 неделя; подтвержденное заключением терапевта отсутствие тяжелых соматических заболеваний; одноплодная беременность.

Условия проведения

Исследование было проведено на базе перинатального центра ГБУЗ Республики Мордовия «Мордовская республиканская центральная клиническая больница».

Продолжительность исследования: с 2016 по 2021 г.

Методы регистрации исходов

В работе использованы общеклинические и рутинные лабораторные методы исследования; оценку плацентарного кровотока поводили с помощью ультразвукового исследования («Toshiba 38A» (Toshiba, Япония), «Aloka SSD-680») с использованием трансабдоминальных и трансвагинальных датчиков. Дополнительно проводили определение гемостазиограммы с регистрацией показателей: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), фибриноген, международное нормализованное отношение (МНО), антитромбин III) (анализаторы «SYSMEX KX-21N» (Roch, Германия-Франция), «CR-10» (Amelung, Германия)), тромбоэластографию крови пациенток (TEG 5000 Thrombelastograph(USA)). Микроциркуляцию изучали в периферических тканях (ладонная поверхность концевой фаланги II пальца кисти) беременных (ЛАКК — 02 (НПП «Лазма», Россия). Генотипирование полиморфизмов интегрина бета-3 ITGB3 (T1565C), интегрина альфа-2 ITGA2 (C807T), фибриногена FGB (G(-455) A) пациенток осуществляли методом Real—time ПЦР с помощью CFX96 Touch™ Real-Time PCR Detection System (США).

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева». Все пациентки были ознакомлены с целью и методологией исследования и дали письменное согласие на участие в научном исследовании.

Статистический анализ

Проведен с помощью программы «Statistica 7.0» (оценка нормальности распределения показателя в выборке проведена с использование критерия Z-Колмогорова—Смирнова, для определения достоверности отличий в несвязанных выборках использовали параметрический t-критерий Стьюдента, непараметрический U-критерий Манна—Уитни, для сравнения относительных величин — критерий χ², корреляционный анализ проводи ли с расчетом коэффициента Пирсона r), и сайта «ген эксперт» (https://gen-exp.ru/calculator_or.php).

Результаты

Объекты (участники) исследования

Включение пациенток в исследование происходило по мере обращаемости. После постановки диагноза все беременные были распределены на три группы в соответствии с целью и задачами исследования и разработанными критериями включения. При сравнении групп исследования по критериям возраста и соматического статуса статистически достоверных отличий не выявлено.

Основные результаты исследования

В ходе проведения исследования нами были тщательно проанализированы показатели системы гемостаза с помощью лабораторных и инструментальных (тромбоэластография) методов исследования. Были отмечены значительные изменения коагуляционных характеристик в свертывающей и фибринолитической системах при умеренной и тяжелой степени преэклампсии.

Умеренное течение преэклампсии ассоциировано с укорочением АЧТВ и протромбинового времени относительно группы контроля на 17,65 (p<0,05) и 17,52% (p<0,05) соответственно. Кроме того, нами было зафиксировано снижение уровня тромбоцитов и антитромбина III по сравнению со здоровыми беременными на 11,10 (p<0,05) и 15,11% (p<0,05) соответственно.

Более значимые изменения зафиксированы в группе беременных с тяжелым течением преэклампсии (третья группа). Так показатели АЧТВ и протромбинового времени были ниже контрольных на 36,42 (p<0,05) и 32,98% (p<0,05) и на 22,91 (p<0,05) и 18,62% (p<0,05) по сравнению с аналогичными показателями во второй группе. Отмечается снижение антитромбина III и тромбоцитов по сравнению с умеренным течением преэклампсии на 11,46 (p<0,05) и 17,48% (p<0,05) соответственно, и на 21,28 (p<0,05) и 29,94% (p<0,05) в сравнении с контрольной группой исследуемых.

Уровень фибриногена у женщин с умеренным течением преэклампсии был ниже показателя контрольной группы на 7,94% (p<0,05), а в группе беременных с тяжелым течением — на 23,54% (p<0,05) и аналогичного показателя у беременных при умеренной ПЭ.

Изменения в коагуляционной системе были также зафиксированы инструментальными методами исследования.

По данным тромбоэластографии, при умеренном течении преэклампсии зафиксировано повышение показателей α-угол, МА и G на 25,26 (p<0,05), 15,17 (p<0,05) и 30,72% (p<0,05) соответственно относительно группы контроля. Наряду с этим, время реакции сгустка и время реакции укорачивалось на 13,11 (p<0,05) и 31,79% (p<0,05) относительно третьей группы.

Аналогичные результаты получены в группе беременных с тяжелым течением преэклампсии. Отмечается достоверно значимое снижение времени реакции (до начала образования сгустка) и времени образования сгустка на 29,13 (p<0,05) и 45,10% (p<0,05) соответственно относительно группы здоровых беременных, и аналогичных показателей в группе беременных с умеренным течением преэклампсии на 18,44 (p<0,05) и 19,49% (p<0,05) соответственно.

У беременных с умеренным течением преэклампсии в то же время установлено повышение показателей α-угол, МА и G на 48,96 (p<0,05), 32,79 (p<0,05) и 88,36% (p<0,05) соответственно относительно контрольной группы. Аналогичные данные получены в группе женщин с тяжелой преэклампсией. Показатели α-угол, МА и G превышают допустимые значения на 48,96 (p<0,05), 32,79 (p<0,05) и 88,36% (p<0,05) соответственно, и на 18,92 (p<0,05), 15,30 (p<0,05) и 44,10% (p<0,05) по сравнению с первой группой.

Показатель предполагаемого процента лизиса (EPL) был ниже показателя в группе контроля на 19,33% (p<0,05) при умеренной преэклампсии и на 38,24% (p<0,05) в группе беременных с тяжелым течением.

Нами были изучены показатели микроциркуляции методом лазерной флоуметрии.

Отмечается статистически значимое снижение показателей микроциркуляции, индекса эффективности микроциркуляции и показателя нейрогенного тонуса в группе беременных с умеренным течением преэклампсии на 11,97 (p<0,05), 14,78 (p<0,05) и 19,66% (p<0,05) соответственно относительно группы контроля. Тяжелое течение преэклампсии ассоциировано с более значимыми изменениями. Так, показатель микроциркуляции был меньше контрольного на 29,91 (p<0,05) и на 20,39% (p<0,05) по сравнению со второй группой исследования. Зафиксировано снижение эффективности микроциркуляции и показателя нейрогенного тонуса на 13,83 (p<0,05) и 15,31% (p<0,05) соответственно относительно группы контроля. Аналогичные результаты получены при сравнении с первой группой — на 15,31 (p<0,05) и на 13,83% (p<0,05) соответственно. Показатель шунтирования превышал допустимые значения на 25,23% (p<0,05) у женщин с умеренной преэклампсией и на 72,90% (p<0,05) в группе с тяжелым течением преэклампсии по сравнению с контрольной группой.

Нами были изучены результаты молекулярно-генетического исследования генов системы гемостаза (C807T) ITGA2, (T1565C) ITGB3 и (G(-455) A) FGB в группах беременных с преэклампсией. В группе беременных с умеренной преэклампсией встречаемость полиморфных маркеров исследуемых генов была распределена следующим образом: генотипы С/С, С/Т, Т/Т гена ITGA2 — 55,5, 27,0 и 17,5% (χ²=3,4, p=0,06 и OR=2,83 (0,91—8,77)), полиморфные варианты ТТ, ТС, СС гена ITGB3 — 42,9, 34,9 и 22,2% (χ²=4,21, p=0,04 и OR=3,0 (1,0—8,7)) и генотипы G/G, G/A, A/A гена FGB — 50,8, 31,7 и 17,5% (χ²=8,04, p=0,05 и OR=4,43 (1,53—12,8)).

В группе тяжелого течения преэклампсии отмечается высокая частота патологических аллелей исследуемых генов. Частота встречаемости полиморфных вариантов гена интегрина бета-3 (T1565Т, T1565C и C1565C) равнялась 20,7, 32,8 и 46,6% при χ²=5,84, p=0,01, OR=5,29 (1,26—22,25). Аллели гена интегрина альфа-2 были 20,7, 44,8 и 34,5% (χ²=20,0, p=0,001, OR=12,5 (3,82—42,45)). Генетические варианты маркеров гена фибриногена (G(-455) G, G(-455)A и A(-455)A) составляют 15,5, 48,3 и 36,2% (χ²=24,3, p=0,001, OR=42,0 (5,1—357,1)).

Нежелательные явления

В ходе проведения исследования нежелательных явлений зафиксировано не было.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Проведенное нами исследование подтверждает существенные изменения коагуляционной и противосвертывающей систем у беременных при развитии преэклампсии.

Обсуждение основного результата исследования

Анализ результатов лабораторных данных у беременных второй группы при преэклампсии показал укорочение относительно контроля АЧТВ и протромбинового времени. Причем тяжелое течение преэклампсии было ассоциировано с более выраженными лабораторными изменениями данных показателей. Более выраженное укорочение АЧТВ и протромбинового времени при тяжелой преэклампсии по сравнению с аналогичными показателями у беременных с умеренным течением может быть связано с прогрессирующим повреждением эндотелия сосудов как одного из ведущих факторов патогенеза преэклампсии.

Наряду с этим, уменьшение содержания антитромбина III, а также увеличение содержания фибриногена способствует повышенному тромбообразованию и дальнейшему увеличению прокоагулянтного потенциала крови соответственно тяжести состояния.

Кроме того, нами было зафиксировано снижение количества тромбоцитов в группе беременных с тяжелым течением ПЭ относительно беременных с умеренной ПЭ и группы контроля соответственно.

Аналогичные изменения коагуляционных характеристик крови характерны для дебюта ДВС синдрома [4—6].

Подтверждением гиперкоагуляционного состояния при преэклампсии являются также отклонения гемостатических показателей, зарегистрированные с помощью ТЭГ (табл. 1).

Таблица 1. Показатели тромбоэластографии у беременных при преэклампсии (M±m)

Показатель	1-я группа (n=52)	2-я группа (n=63)	3-я группа (n=58)
R, мин	4,12±0,23	3,58±0,22*	2,92±0,16* ¹
K, мин	1,73±0,11	1,18±0,08*	0,95±0,08* ¹
α-угол, deg	57,8±3,28	72,4±3,91*	86,1±4,73* ¹
G, d/sc	7,13±0,42	9,32±0,56*	13,43±0,70* ¹
MA, %	61,3±4,09	70,6±4,32*	81,4±4,39* ¹
EPL, %	2,38±0,10	1,92±0,12*	1,47±0,09* ¹

Примечание. * — достоверные отличия параметров при сравнении с контролем (1-я группа) при p<0,05.; ¹ — достоверные отличия параметров при сравнении со 2-й группой при p<0,05.

Было выявлено статистически значимое снижение таких показателей, как время реакции (R) и время образования сгустка (K) по сравнению с контрольной группой при увеличении значения ɑ-угла (характеристика прочности сгустка), максимальной амплитуды (МА) и прочности сгустка (G). Более выраженные изменения показателей ТЭГ были характерны для тяжелого течения преэклампсии. Оценка фибринолитической активности показала уменьшение показателя EPL (расчетный процент лизиса) при утяжелении преэклампсии. Полученные нами данные ТЭГ в совокупности с повышенным уровнем фибриногена и уменьшением количества тромбоцитов указывают на развитие гиперкоагуляционного состояния при преэклампсии. Кроме того, анализ полученных результатов показывает не только явления гиперкоагуляции, но и изменения физических свойств кровяного сгустка — увеличение относительной плотности и размера.

Полученные данные согласуются с результатами других исследований [7—10]. Однако в работе M. Wang и соавт. средние значения R и K среди беременных с преэклампсией были выше, чем в контрольной группе, а средние значения MA и α-угла были ниже контроля в группе беременных с ПЭ [11]. Учитывая универсальность патогенетических механизмов формирования коагулопатии при тяжелых клинических состояниях, следует предположить формирование коагулопатии потребления при преэклампсии, которая при прогрессировании может привести к гипокоагулемии, что, безусловно, нуждается в дальнейшем исследовании.

Изучение состояния микроциркуляции периферических тканей (концевая фаланга II пальца) беременных при преэклампсии показало снижение показателя микроциркуляции и индекса эффективности микроциркуляции (ИЭМ). Причем наиболее выраженные изменения были зафиксированы в группе беременных с тяжелым течением преэклампсии (см. рисунок).

Рис. Показатель микроциркуляции (ПМ), индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ), отношение максимальных амплитуд кардиальных и низких частот (A maxCF1/AmaxLF), отношение максимальных высоких и низких частот (A maxHF1/AmaxLF) у беременных при преэклампсии.

* — достоверность отличия при сравнении с группой здоровых беременных при p<0,05.

Наши данные согласуются с результатами исследования Cornette и соавт. [12], которые описывают значительное снижение ИЭМ у беременных с тяжелым течением преэклампсии и при развитии HELLP-синдрома. При тяжелой преэклампсии было выявлено снижение нейрогенных и увеличение миогенных тонических влияний. Выявленные нарушения микроциркуляции коррелировали с изменениями гемодинамики маточно-плацентарного кровотока (r=0,68, p<0,05) по данным ультразвукового исследования. Нарушения микроциркуляции характеризуют гипоперфузию тканей при прогрессировании патологии, могут служить причиной возникновения их ишемии и гипоксии.

По современным представлениям причины возникновения преэклампсии многообразны и включают в себя не только плацентарный фактор, но и генетическую предрасположенность беременной к гиперкоагуляции [5]. Носительство протромбогенных аллелей генов системы гемостаза приводит к дисбалансу свертывающей и фибринолитической систем и, как следствие, образованию тромбов в сосудах плаценты, что ухудшает течение беременности и исходы родов [13, 14].

Нами был изучен полиморфизм генов тромбоцитарных интегринов ITGB3 (T1565C), ITGA2 (C807T) и фибриногена FGB (G(-455) A) у беременных с преэклампсией различной степени тяжести, проживающих на территории республики Мордовия РФ. Проведенное исследование выявило увеличение частоты встречаемости у беременных с преэклампсией протромбогенных аллелей генов, затрагивающих плазменный и тромбоцитарный гемостаз (табл. 2).

Таблица 2. Варианты генетических полиморфизмов генов ITGB3 (T1565C), ITGA2 (C807T), FGB (G(-455)A) у беременных республики Мордовия РФ

Группа	Генотип, n (частота, %)			Аллель, n (частота, %)		χ²/р
Группа	T/T	T/C	C/C	T	C	χ²/р
ITGB3 (Т1565С)
1-я группа	38 (73,1)	10 (19,2)	4 (7,7)	43,0 (82,7)	9,0 (17,3)	22,8 p<0,001
2-я группа	27 (42,9)	22 (34,9)	14 (22,2)	38 (60,3)	25 (39,7)
3-я группа	12 (20,7)	19 (32,8)	27 (46,5)	21,5 (37,1)	36,5 (62,9)
ITGA2 (C807T)
	C/C	C/T	T/T	C	T
1-я группа	43 (82,7)	8 (15,4)	1 (1,9)	47 (90,4)	5 (9,6)	27,9 p<0,001
2-я группа	35 (55,5)	17 (27,0)	11 (17,5)	43,5 (69,0)	19,5 (31,0)
3-я группа	12 (20,7)	26 (44,8)	20 (34,5)	25,0 (43,1)	33 (56,9)
FGB (G(–455)A)
	G/G	G/А	A/A	G	A
1-я группа	44 (84,6)	8 (15,4)	—	48,0 (92,3)	4 (7,7)	33,6 p<0,001
2-я группа	32 (50,8)	20 (31,7)	11 (17,5)	42 (66,7)	21 (33,3)
3-я группа	9 (15,5)	28 (48,3)	21 (36,2)	23 (39,7)	35 (60,3)

Достоверно известно, полиморфизм C807T гена ITGA2 приводит к изменению коллаген-связывающих рецепторов на поверхности тромбоцитов, увеличению скорости адгезии тромбоцитов и развитию тромбоза [15, 16—18]. Кроме того, наличие аллеля T в гене (C807T) ITGA2 ассоциировано с развитием тромбоэмболических осложнений [19, 17, 20].

Результаты исследования Б.А. Бакирова и соавт. [13] показали повышение агрегации тромбоцитов у пациентов, имеющих мутации генов ITGA2 и ITGB3.

Анализ полученных данных показал, что для беременных с преэклампсией в исследуемом регионе характерно наличие гомозиготных генов ITGB3. Причем у пациенток с тяжелой преэклампсией превалирует наличие гомозигот C/C варианта гена ITGB3. Кроме того, в современной литературе встречается информация о том, что наличие гомо- или гетерозиготной мутации гена ITGB3 ассоциировано с резистентностью к действию некоторых дезагрегантов [21], что свидетельствует о необходимости персонифицированного подхода к профилактике тромбоэмболических осложнений у беременных с преэклампсией.

Ограничения исследования

Наличие тяжелых соматических заболеваний (сахарный диабет, онкологические, аутоиммунные заболевания) у пациентки, наличие психических заболеваний, отказ пациентки от участия в исследовании на любом этапе, многоплодная беременность.

Выводы

При преэклампсии гиперкоагулемия коррелирует с нарушениями микроциркуляции в соответствии с тяжестью болезни. Развитие тяжелой формы преэклампсии ассоциировано с носительством протромботических аллелей генов ITGB3 (T1565C), ITGA2 (C807T), FGB (G(-455)A), что может потенциально рассматриваться в качестве прогностического фактора неблагоприятного течения беременности и развития тяжелых форм преэклампсии.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Концепция и дизайн исследования — Т.И. Власова, В.А. Трофимова.

Сбор и обработка материала — Д.А. Зобова, Т.И. Шишканова, Е.А. Иванова.

Статистическая обработка — А.В. Ситдикова.

Написание текста — Е.В. Арсентьева.

Редактирование — Т.И. Власова.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.