Введение

Установление и исход беременности во многом зависят от взаимодействия между клетками на границе мать-плод, которое, с одной стороны, обеспечивает защиту аллоантигенного эмбриона/плода от атак материнской иммунной системы, а с другой стороны, поддерживает иммунитет против патогенов [1].

Согласно современной концепции репродуктивной иммунологии, нормальная беременность сопровождается адаптивными изменениями иммунной системы женщины и иммунной микросреды мать-плод под влиянием «гормонов беременности» — прогестерона, хорионического гормона и других [2—4]. На ранних сроках беременности воспалительный характер этой микросреды, необходимый для инвазии трофобласта в материнскую децидуальную оболочку, ремоделирования маточных спиральных артерий, формирования плаценты, сменяется толерантным, способствующим росту и развитию плода. В поздние сроки беременности иммунная микросреда вновь постепенно трансформируется в воспалительную микросреду с максимальной активностью в предродовом периоде и родах. Нарушения иммунной микросреды мать-плод могут приводить не только к осложнениям беременности, но и к невынашиванию — самопроизвольному прерыванию беременности в сроки от зачатия до 37 недель [2, 4].

Самопроизвольным прерыванием заканчивается около 15—20% диагностируемых беременностей [5]. Невынашивание беременности связано с множеством факторов, включающих генетические, эндокринные, инфекционные, анатомические отклонения, тромбофилии. Вместе с тем для патогенеза этой многофакторной репродуктивной патологии характерны нарушения в иммунной системе на различных уровнях [5]. В связи с этим важным является вопрос о маркерах гестационной адаптации иммунной системы, а также ее дезадаптации на доклинической стадии. В последние годы предпринимаются попытки найти и применить на практике такие биомаркеры, как генетические полиморфизмы, комплекс показателей клеточного и гуморального иммунитета при исследовании крови, в частности, интерфероновый статус, субпопуляционный анализ T-клеточного звена иммунитета с определением активированных NK-клеток [3, 4, 6].

Еще один подход к решению этого вопроса состоит в оценке иммунной микросреды на границе между матерью и плодом. Последняя формируется в основном децидуальными стромальными и эпителиальными клетками, трофобластом, иммунными клетками децидуальной оболочки и продуцируемыми этими клетками цитокинами [2]. Исследование состава и фенотипа этих клеток, вовлеченных в локальный, критически значимый для развития беременности иммунитет, затруднено. Поэтому в качестве показателей функциональной активности этих клеток рассматриваются продуцируемые ими цитокины [2, 3].

Цитокины — это небольшие (5—50 кДа) сигнальные пептиды или белки, которые индуцибельно синтезируются, секретируются большей частью в экстрацеллюлярное пространство и осуществляют межклеточные взаимодействия через специфические рецепторы [2, 7].

Основная цель исследований цитокинов при беременности — выявление ранних прогностических маркеров риска самопроизвольного прерывания беременности для своевременной коррекции состояния женщины и пролонгирования гестации. В обзоре представлен анализ данных об эффектах цитокинов при нормальной беременности, ее невынашивании, а также об использовании концентраций цитокинов в качестве прогностических биомаркеров невынашивания.

Методология написания обзора литературы: с помощью современных информационных баз данных выполнены отбор источников, анализ полученной информации, систематизация материалов и представление выводов. Проведен электронный поиск публикаций, идентифицированных в следующих базах данных: eLIBRARY.RU, Google Scholar, PubMed.

Физиологическая роль цитокинов при беременности

При нормальной беременности в организме женщины происходит трансформация иммуноопосредованных процессов, которая сопровождается изменением баланса между провоспалительными и воспалительными цитокинами [7—9]. По мере развития беременности этот баланс перенастраивается, но, в целом, в течение всего периода гестации отмечается усиление продукции ряда провоспалительных цитокинов с сохранением иммунной толерантности между плодом и матерью [9—11].

На протяжении беременности паттерны цитокинов изменяются из-за различий динамики концентраций отдельных цитокинов. Так, в одном из многоцентровых проспективных исследований показано, что при нормальной беременности концентрации в плазме крови интерлейкинов (interleukin, IL) IL-6, IL-1α, IL-1β, а также уровень C-реактивного белка не изменялись, но регистрировалось возрастание уровня фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF-α) на всем протяжении беременности, тогда как концентрация IL-8 возрастала, начиная со второго триместра [8, 9]. Изменения содержания этих провоспалительных цитокинов сопровождались нарастанием на всем протяжении беременности концентрации в плазме крови уровня противовоспалительного IL-10 [8, 9].

Изменение концентрации цитокинов регистрируется не только в крови, но и во влагалищной жидкости (ВЖ, цервико-вагинальная жидкость) [8, 9]. Соотношение уровней отдельных цитокинов в плазме крови и ВЖ различно. В цитируемых исследованиях [8, 9] концентрации IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8 в ВЖ превышали таковые в плазме крови независимо от триместра, тогда как содержание TNF-α в ВЖ, напротив, было значительно ниже значений в плазме крови на протяжении всей беременности.

Можно полагать, что различие в накоплении цитокинов в разных биологических жидкостях при беременности связано с усилением их продукции клетками многих гистотипов, включая, прежде всего, клетки иммунной системы. Изменение экспрессии IL-6 и IL-8 и их рецепторов наблюдается в различных типах клеток плацентарного русла: клетках стромы миометрия, железистого эпителия, интерстициальных экстравиллезных клетках трофобласта, гладкомышечных клетках кровеносных сосудов и эндотелиоцитов [12—14].

Баланс цитокинов и баланс клеток, вовлеченных в морфогенез и иммунные реакции при беременности, взаимосвязаны. С одной стороны, макрофаги и трофобласты реципрокно регулируют друг друга посредством цитокинов [7, 13, 15]. С другой стороны, цитокиногенез при беременности в значительной степени зависит от соотношения Т-хелперов (Th) разных типов, продуцирующих цитокины с противонаправленными эффектами [16—19]. Цитокины, продуцируемые Th 2-го типа (Th2), блокируют реакции клеточного иммунитета, и, таким образом, способствуют развитию и инвазии трофобласта. Цитокины, продуцируемые Th 1-го типа (Th1), напротив, ограничивают инвазию трофобласта и потенцируют в отношении трофобласта цитотоксические эффекты натуральных киллеров (NK-клетки), которые являются преобладающей популяцией лейкоцитов в децидуальной оболочке [13, 16, 20].

В качестве основных факторов соотношения Th1/Th2 и модуляции продукции цитокинов этими клетками на всех сроках беременности рассматривается влияние эстрогенов и прогестинов [21, 22].

Провоспалительные цитокины при беременности участвуют во многих ключевых морфофункциональных преобразованиях, включая имплантацию бластоцисты, ремоделирование маточных спиральных артерий и формирование трофобласта. Так, IL-6 и IL-8 способствуют инвазии трофобласта посредством активации матриксных металлопротеиназ, гидролизующих компоненты внеклеточного матрикса [13]. Кроме того, IL-8 активирует инвазию экстравиллезных клеток трофобласта через инфильтрацию NK-клетками децидуализированного слоя матки [12, 23]. Согласно результатам экспериментов in vitro, IL-6 и IL-8 вовлечены и в процесс морфологической организации гладкомышечных клеток средней оболочки при ремоделировании спиральных артерий матки. Ангиогенная активность IL-6 проявляется также стимуляцией пролиферации и роста гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, эндотелиоцитов посредством взаимодействия с рецепторами IL-6Rα и gp130 [12, 13, 24, 25].

Иммуноопосредованные процессы с участием цитокинов вовлечены в реализацию родового акта [26]. Множественные цитокиновые сигналы в децидуальной оболочке и миометрии могут координировать сроки родов [7, 27]. Установлено, что роды связаны с инфильтрацией миометрия нейтрофилами, макрофагами и активацией провоспалительных цитокинов, в том числе IL-1β, IL-8 и TNF-α. Под действием этих цитокинов в лейкоцитах децидуальной оболочки происходят транскрипционные изменения, связанные с активацией внутриклеточных сигнальных путей NF-κB и Nod-подобных рецепторов [7, 28, 29]. Цитокины, включая IL-1β, могут вызывать сокращение матки через стимуляцию притока кальция в гладкомышечные клетки миометрия, повышение активности фосфодиэстеразы и продукции простагландина F_2α, способствующего возрастанию уровня окситоцина в матке [7, 30, 31]. Ремоделирование и расширение шейки матки при инициации родового акта также связаны с эффектами провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α, усиленно продуцируемых лейкоцитами, которые инфильтрируют ткани шейки матки [32—34]. Наряду с описанными процессами провоспалительные цитокины стимулируют накопление в шейке матки простагландинов, регулирующих процессы ее созревания [35, 36].

Таким образом, нормальная беременность и своевременные роды сопровождаются усилением продукции и плейотропных влияний провоспалительных цитокинов, ведущих к многочисленным морфофункциональным изменениям [7—14]. Выраженность этих влияний на разных этапах гестации во многом зависит от баланса клеток иммунной системы и в норме ограничивается противодействующими эффектами противовоспалительных цитокинов, синтез которых, так же как провоспалительных цитокинов, нарастает в период гестации [7—9].

Дисбаланс цитокинов при патологическом течении беременности

Предполагают, что цитокиновый дисбаланс вследствие отклонений в соотношении и функциональной активности иммунокомпетентных клеток может спровоцировать поздние выкидыши на 10—21⁶ неделях беременности и преждевременные роды (прерывание беременности, начиная с 22—36⁶ недели гестации) [7, 9—11, 37]. Об этом свидетельствуют результаты не только клинических наблюдений, но и экспериментальных исследований, в которых введение рекомбинантных цитокинов беременным мышам сопровождалось гибелью плода и преждевременными родами. В моделях нечеловекообразных приматов интраамниотическая инфузия IL-1β и TNF-α, но не IL-6 или IL-8, индуцировала преждевременные роды [7, 38].

Установлены отдельные триггеры и механизмы реализации патогенетических эффектов цитокинового дисбаланса при преждевременных родах. Около 25% преждевременных родов связаны с инфекцией, которая инициирует в маточно-плацентарном бассейне иммунологические процессы, ведущие к патологическим сдвигам цитокиногенеза в сторону провоспалительных цитокинов [7, 39, 40]. Эти сдвиги выявляются не только в плазме крови женщин, но и во влагалище, и в амниотической жидкости [41—43].

Так, в клинических исследованиях установлена связь патогенной бактериальной флоры во влагалище и усиления индукции синтеза провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α у женщин с истмико-цервикальной недостаточностью, создающей высокий риск невынашивания беременности [32]. Увеличение продукции TNF-α у беременных женщин зарегистрировано не только при бактериальной, но при кандидозной инфекции [44]. В моделях на животных показано, что воспаление хориодецидуальной оболочки с накоплением провоспалительных цитокинов также может приводить к ускоренному созреванию шейки матки, разрыву плодных оболочек и преждевременным родам [41, 45, 46].

При наличии инфекционно-воспалительного фактора уровень цитокинов может превышать референтные значения во много раз как отражение активации адаптивного ответа на патоген. По результатам одного из исследований, уровень TNF-α в крови и цервикальной слизи возрастал в 11 раз, IL-1 — в 5 раз, а IL-6 — в 3 раза [47].

Предполагают, что усиление цитогенеза инфекционным агентом реализуется через цепь последовательных сдвигов в продукции и эффектах определенных цитокинов [48, 49]. Показано, что в децидуальной ткани патоген первоначально провоцирует образование макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь IL-1. Последний вызывает высвобождение медиаторов воспаления, включая простагландины и гистамин, и способствует синтезу протеиназ. Кроме того, IL-1 инициирует выработку TNF-α, с которым тесно связано повышение секреции IL-6. Являясь хемоаттрактантом нейтрофилов, IL-6 потенцирует дальнейшее усиление цитокиногенеза и синтез белков острой фазы воспаления, включая C-реактивный белок [20, 48].

В случае хориоамнионита провоспалительные медиаторы (IL-1β или TNF-α) и/или бактериальные продукты, включая эндотоксины, усиливают выработку IL-8, IL-6, IL-11 и других цитокинов [50].

Цитокиновый дисбаланс тесно связан не только с инфекционно-воспалительными процессами, но и с тромбофилией, ведущей к тромбообразованию в плаценте. Эти нарушения гемостаза, как известно, являются важными патогенетическими звеньями преждевременной родовой деятельности [35]. Расстройства микроциркуляции в маточно-плацентарном бассейне, дисбаланс коагуляционного гемостаза и тромботические осложнения у женщин с невынашиванием беременности ассоциируются с повышенным накоплением TNF-α и IL-6 даже при отсутствии признаков воспаления [10, 20]. При децидуальном кровоизлиянии тромбин активирует в децидуальных клетках сигнальные пути NF-κB и p38 MAPK, следствием чего является, в частности, усиление экспрессии генов IL-8 и IL-11 [50]. Эти интерлейкины, в свою очередь, рекрутируют нейтрофилы, продуцирующие различные матриксные металлопротеиназы, которые способствуют разрыву плодной оболочки и характерному для периода родов изменению шейки матки [50].

Наряду с классическими триггерами иммуноопосредованных процессов, включая инфекционные агенты, в формировании дезадаптивных воспалительных сдвигов при беременности очевидна роль таких метаболических заболеваний, как ожирение и диабет. У женщин с ожирением на фоне ряда нарушений регуляции гестации при транскрипционном анализе плаценты идентифицирована активация иммунного ответа с воспалением с повышенной экспрессией IL-1β и IL-8 [7, 51]. У детей, рожденных от матерей с ожирением, в пуповинной крови повышены уровни С-реактивного белка, IL-6 и TNF-α [7, 52].

Установлено также, что последовательное возрастание уровней IL-6 и TNF-α коррелирует с тяжестью осложняющих беременность гипертонических расстройств [53, 54]. У женщин с преэклампсией выявлен тяжелый системный воспалительный ответ, который включает возрастание лейкоцитов, активацию системы комплемента и повышение в крови уровней провоспалительных цитокинов IL-6, TNF-α и IL-8 [53, 54].

Вместе с тем показано, что с персистирующим воспалением и осложнениями беременности тесно связана недостаточность противоспалительного IL-10 [10]. Описана связь дефицита IL-10 с замершей беременностью [13]. Есть данные о связи подавления продукции IL-10 с преждевременной инициацией родового акта [41, 55]. По-видимому, определенный уровень IL-10 имеет решающее значение для пролонгирования беременности в связи со способностью подавлять продукцию провоспалительных цитокинов — IL-1, IL-6, TNF-α и простагландинов [36, 56, 57].

Эксперименты на мышах показали, что инициация преждевременных родов на фоне дезорганизации цитокиновых сигналов имеет место и при врожденных аномалиях плода, плацентарной недостаточности, отслойке плаценты [7, 39].

Механизмы реализации эффектов цитокинов при патологии беременности многообразны, так же, как и при нормальном развитии беременности. Известно, что IL-6 активирует продукцию антител и участвует в инициации острой фазы воспаления, IL-8 не только опосредует ангиогенез и инвазию трофобластов в норме, но может при этом избыточно стимулировать дегрануляцию нейтрофилов, IL-1 усиливает продукцию коллагеназ, эластаз и простагландинов [14, 58, 59]. Патологическое влияние IL-6 и TNF-α индуцирует апоптоз трофобластических клеток, а посредством изменения функциональной активности эндотелиоцитов повышает проницаемость кровеносных сосудов [54].

Многие нежелательные эффекты IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α, связанные с преждевременными родами, реализуются через повышение в теле и шейке матки продукции простагландинов, матриксных металлопротеиназ и других эффекторных молекул [41, 45, 55]. Цитокин-опосредованная стимуляция простагландинов и матриксных металлопротеиназ ослабляет цервикальный и амниотический барьеры, способствуя микробной инвазии в амниотическую полость, активации миометрия, разрыву плодных оболочек и прерыванию беременности [36, 56, 60, 61]. Показано, что TNF-α и IL-1β в культуре клеток трофобласта и ворсин хориона снижают синтез и активность фермента 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы, который участвует в превращении простагландинов в неактивные 15-кетаметаболиты. Эти эффекты TNF-α и IL-1β сопровождались увеличением экспрессии простагландина E₂, вызывающего маточные сокращения, и ослаблялись IL-10 [62].

Провоспалительные цитокины IL-1β и TNF-α способны в децидуальных клетках пациенток с хориоамнионитом увеличивать экспрессию циклооксигеназы и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), который является мощным хемоаттрактантом и активатором нейтрофилов и моноцитов/макрофагов [50]. Результатом этих эффектов, вызываемых IL-1β и TNF-α, является нарастание выраженности воспаления и повышение связанного с этим риска преждевременных родов. Кроме того, IL-1β усиливает продукцию простагландина F_2α [7, 30, 31], который, в свою очередь, подавляет экспрессию прогестероновых рецепторов децидуальных клеток [50].

Механизмы реализации патологических влияний цитокинов при беременности включают и дезорганизацию соединительнотканных структур. Зависимая от цитокинов продукция матриксных металлопротеиназ определяет деструкцию волокон коллагена и эластина в межклеточном матриксе шейки матки, вызывая укорочение ее длины в поздние сроки беременности [35, 48, 50]. Показано, что IL-1 стимулирует пролиферацию фибробластов, а также синтез коллагена и коллагеназы клетками соединительной ткани [48, 63]. Описано опосредованное снижение IL-1β экспрессии тканевого ингибитора металлопротеиназ и индукции биосинтеза коллагеназы TNF-α [48, 63].

Цитокины как прогностические маркеры невынашивания беременности

Несмотря на интерес многих исследователей к прогностической роли цитокинов при невынашивании беременности, данные относительно референтных значений уровней цитокинов при нормальной беременности и направленности их изменений при угрозе прерывания беременности остаются неоднозначными [9]. Нет единого мнения относительно того, какие цитокины и в какие сроки беременности обладают наибольшей прогностической ценностью в отношении невынашивания беременности [13, 41].

Начиная с прошлого века, наиболее активно обсуждается прогностическая роль IL-6 [41, 60, 64]. С одной стороны, B.D. Taylor и соавт. (2013) показали довольно высокую чувствительность и умеренную специфичность IL-6 как предиктора преждевременных родов [41]. По данным F. Schatz и соавт. (2016), уровни IL-6 в ВЖ, превышающие 250 пг/мл между 24-й и 36-й неделями, предсказывают последующие преждевременные роды с чувствительностью 50% и специфичностью 85% [50]. Значительное увеличение IL-6 в ВЖ у женщин с угрозой преждевременных родов описано E. Amabebe и соавт. (2019) [59]. В то же время в ряде публикаций последних лет сообщается об отсутствии клинически значимой динамики IL-6 при беременности [32, 36].

Высказано обоснованное мнение о существенном приросте IL-6 только в третьем триместре беременности, что ограничивает диагностическую ценность измерения уровня этого цитокина во втором триместре [41]. В дополнение к этому показано, что уровни IL-6 в ВЖ очень низки или вовсе не определяются, а увеличиваются только при симптомах вагинита [65, 66]. Отмечается более высокая прогностическая информативность этого цитокина в отношении преждевременных родов при исследовании амниотической жидкости [65, 67, 68]. Полагают, что диагностическое значение IL-6 повышается при наличии инфекционного процесса [41, 47—49, 60, 64]. Высказывается версия о связи риска преждевременных родов с полиморфизмом гена IL-6 [67]. В целом неоднозначность опубликованных данных заставляет сомневаться в целесообразности прогнозирования поздних выкидышей и преждевременных родов только по уровню IL-6.

Предпринимались попытки прогнозирования преждевременных родов на основе закономерностей связи IL-6 и IL-8 в ВЖ при микробной инвазии в амниотическую полость [65, 69, 70]. У женщин с внутриамниотической инфекцией, воспалением и преждевременными родами выявлено значительное повышение уровней IL-6 и IL-8 в ВЖ [65, 67, 68]. При этом ряд исследователей считает, что при определении интерлейкинов в ВЖ прогностическая значимость IL-6 снижается, а IL-8 возрастает [65, 66].

R. Manning и соавт. (2019) в проспективном исследовании продемонстрировали прогностическое значение IL-8 и IL-1β в отношении развития истмико-цервикальной недостаточности [32]. У женщин с преждевременными родами в анамнезе (в сроки гестации 22—24 недели) вследствие истмико-цервикальной недостаточности уровень этих интерлейкинов в ВЖ при преждевременных родах был ниже, чем при срочных родах на фоне стабильного содержания IL-6. Пониженные уровни IL-1β и/или IL-8 у женщин, родивших раньше срока, ассоциировались с большим количеством видов условно патогенных бактерий в ВЖ по сравнению с женщинами с доношенной беременностью. По мнению исследователей, это свидетельствует об ослаблении антимикробной защиты шейки матки и, как следствие, восходящей инфекции с последующей плацентарной патологией [32].

E. Amabebe и соавт. оценили прогностическое значение ряда цитокинов в ВЖ в отношении риска поздних выкидышей и преждевременных родов [36]. В этих случаях предикторами репродуктивных потерь были изменения концентраций хемокина из семейства IL-8, экспрессируемого и секретируемого T-клетками при активации (Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted, RANTES), и концентраций IL-1β в сроки 20,0—22,6 и 26,0—28,6 недель. Авторы полагают, что изменения этих цитокинов являются следствием хориодецидуального воспаления и могут использоваться при скрининге по невынашиванию беременности и поздним самопроизвольным выкидышам [36]. Ранее сопоставимые результаты получены в другом проспективном когортном исследовании [71]. Полагают, что возрастание уровня RANTES и IL-10 в сыворотке крови беременных женщин вместе с укорочением шейки матки прогнозирует угрозу поздних самопроизвольных выкидышей в течение 7 дней после выявления [36, 71].

В последние годы исследователи сходятся во мнении, что наибольшей прогностической ценности в отношении поздних выкидышей и преждевременных родов можно добиться при комплексной оценке цитокинов [8, 36, 41]. В связи с этим ведется поиск наиболее информативных сочетаний маркеров по результатам одновременного исследования множества цитокинов. E. Amabebe и соавт. описали значительное увеличение TNF-α, RANTES и IL-6 в ВЖ у женщин с угрозой преждевременных родов по сравнению с женщинами с нормальной беременностью. При этом уровни IL-1α, IL-1β и IL-8 не изменялись, а концентрации IL-2, IL-4, IL-10, IL-12 и IFN-γ были ниже предела обнаружения во всех образцах [59].

В недавнем проспективном исследовании изучена прогностическая роль 13 цитокинов у женщин с повышенным риском невынашивания беременности/поздних самопроизвольных выкидышей в период между 22-й и 36-й неделями гестации [14]. При определении методом иммуноферментного анализа чувствительность макрофагального белка воспаления 1α (macrophage inflammatory protein, MIP-1α), IL-6, IL-17α и фетального фибронектина составили 70, 80, 75 и 33%, а специфичность — 57, 65, 69 и 95% соответственно. Исследователи пришли к выводу, что лучшим прогностическим маркером является определение в ВЖ сочетания IL-6 и IL-17α [14].

Обсуждается вопрос о том, в каких биологических средах определение цитокинов является оптимальным. В литературе приводятся данные об измерениях концентраций цитокинов в ВЖ, амниотической жидкости и плазме (сыворотке) крови беременных женщин. Еще 10 лет назад B.D. Taylor и соавт. предложили оценивать цитокины в ВЖ, поскольку отбор этого биологического материала является относительно простым и малоинвазивным [41]. Кроме того, по мнению этих авторов, в случае локального воспаления исследование вагинального секрета может быть более информативным, чем исследование крови [41]. Принципиально за последние годы мнение большинства специалистов не изменилось: по-прежнему ВЖ рассматривается в качестве оптимального биологического материала для оценки уровня цитокинов как предикторов невынашивания беременности [8, 14].

Следует отметить, что имеются различия в представленных в литературе уровнях цитокинов в одних и тех же биологических жидкостях. Полагают, что эти различия могут быть следствием неоднородности методологий, гестационных сроков, определенных для отбора проб, критериев включения в исследование, а также вариабельности методов измерений [32, 36, 41]. С момента постановки обсуждаемой проблемы методы определения цитокинов эволюционировали от иммуноблотинга [64], различных вариантов иммуноферментного анализа [12, 20, 32, 60, 65] до мультиплексной электрохемилюминесценции и проточной цитометрии [8, 14, 41, 59]. В настоящее время методы измерения концентрации цитокинов в биологических материалах беременных женщин остаются не стандартизованными.

Заключение

Цитокины участвуют в регуляции многих адаптивных преобразований в гестационном периоде: в эмбриогенезе, формировании плаценты, развитии плода, созревании шейки матки и родах. На всем протяжении беременности усилен цитокиногенез с динамическим балансом провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Провоспалительные цитокины преобладают на этапе имплантации бластоцисты. Дальнейшее течение беременности характеризуется системным и локальным сдвигом баланса в сторону противовоспалительных цитокинов, тогда как для родов характерно преобладание провоспалительных цитокинов.

Невынашивание беременности, как самопроизвольный выкидыш, так и преждевременные роды, сопровождаются неадекватным повышением продукции провоспалительных цитокинов, сопряженным с инфекционно-воспалительными процессами родовых путей, нарушениями гемостаза, дезорганизацией соединительнотканных структур шейки матки и другими патологическими отклонениями.

Наиболее информативной для выявления риска невынашивания беременности является комплексная оценка цитокинового статуса женщин. Определенные перспективы имеет изучение комбинации IL-1β, IL-6, IL-8, IL-17α, TNF-α и IL-10. Оптимальной средой для анализа, по-видимому, следует считать влагалищную жидкость, поскольку этот биологический материал может быть получен рутинным малоинвазивным способом. Измерение уровня цитокинов может быть выполнено с применением современных иммунохимических методов, доступных для практического здравоохранения.

Таким образом, углубленная оценка динамики цитокиногенеза является актуальной в плане перспектив своевременной диагностики и профилактики невынашивания беременности. Представленный обзор отражает интерес исследователей к этому вопросу и подтверждает необходимость дальнейших исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Дударева Ю.А.

Сбор и обработка материала — Раченкова Т.В.

Написание текста — Замятина С.В., Волобой Н.Л.

Редактирование — Ельчанинова С.А., Дударева Ю.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.