Введение

Коронавирусная инфекция COVID-19 (код U07.1 по МКБ-10), вызванная вирусом SARS-CoV-2 (геном NC_045512.2 по коду NCBI), протекает особенно тяжело у больных со сниженным противовирусным иммунитетом и у пациентов с коморбидными друг другу хроническими заболеваниями: артериальной гипертонией (АГ), атеросклерозом, тромбофилией, сахарным диабетом II типа (СД2) и др. [1]. Эта категория пациентов, к которой прежде всего относятся лица пожилого возраста, подвержена более высокому риску развития тяжелой пневмонии и острой дыхательной недостаточности, требующих применения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [2].

В отличие от ранее известных коронавирусов, вызывающих атипичную пневмонию (SARS-CoV, MERS-CoV), SARS-CoV-2 характеризуются более высокой контагиозностью и большей скоростью распространения в популяциях [3]. Типичными симптомами COVID-19 являются: лихорадка (температура более 37,5 °C, отмечена у 88,7% пациентов), кашель (67,8%), одышка (18,7%), миалгия или артралгия (14,9%), головная боль (13,1%); возможны симптомы гастроэнтерита, включающие диарею, тошноту и рвоту. По сравнению с сезонным гриппом, при COVID-19 гораздо реже встречаются боль в горле (13,9%) и заложенность носа (4,8%) [4]. Типичными осложнениями COVID-19 являются: острый респираторный дистресс-синдром (17—29%), аритмии (7—12%), острая дыхательная недостаточность (8%), острая почечная недостаточность (7%), сепсис (до 8%). Диссеминированное внутрисосудистое свертывание установлено у 71% умерших [4].

Разработка потенциальных лекарств против SARS-CoV-2 возможна на основании ингибирования вирусных spike-белка, белка оболочки, мембранного белка, протеазы, нуклеокапсидного белка, гемагглютинин эстеразы и геликазы. Однако высокая вариативность эпитопов этих белков, обусловленная высокой степень ошибок при репликации вирусной РНК и возникающими при этом мутациями вирусов [5], является существенным препятствием для разработки эффективных лекарств и вакцин к SARS-CoV-2 [6]. Использование известных противовирусных препаратов (лопинавир, ритонавир, сакинавир и т.п.) ограничено их высокой токсичностью и недостаточно высокой клинической эффективностью в терапии COVID-19 [7]. Применение противомалярийных препаратов (хлорохин, гидроксихлорохин и др.), которые потенциально могут снижать репликацию SARS-CoV-2 in vitro [8], также должно проводиться с осторожностью и учетом персонализированных дозировок [9]. Кроме того, полипрагмазия весьма опасна для пациентов с коморбидными патологиями.

При отсутствии эффективной и безопасной терапии важным направлением профилактики COVID-19 является нормализация функционирования иммунной системы и, прежде всего, врожденного иммунитета против коронавирусов. Дефициты определенных микронутриентов, особенно сочетанные дефициты, представляют собой одну из частых причин дисфункции иммунной системы. Адекватное потребление таких эссенциальных микронутриентов, как цинк, магний, а также витаминов А, С, D, E и др., имеет важное значение для поддержания иммунитета [10].

В то же время показано, что даже среди здоровых добровольцев (например, женщины репродуктивного возраста) только в 5% случаев наблюдается достаточное обеспечение организма всеми витаминами и эссенциальными микронутриентами. В частности, недостаточное потребление цинка отмечается у 65—70% здоровых мужчин и женщин до 40 лет в Западной Европе и у 78—82% россиян [11]. Ситуация с обеспеченностью населения микронутриентами практически одинакова в странах Западной Европы и в России [12, 13]. Данные литературы по отдельным микронутриентам показывают схожую неблагоприятную картину в США, Китае и Индии [14].

Адекватное решение вопроса о микронутриентной поддержке противовирусного иммунитета важно еще и потому, что дефициты микронутриентов способствуют формированию и/или декомпенсации хронических коморбидных патологий. Например, недостаточность магния является ядром множественных коморбидных патологий, включая АГ, ишемическую болезнь сердца (ИБС), аритмии и другие сердечно-сосудистые состояния [15]. Выявлены множественные ассоциации между микронутриентными дефицитами и различными коморбидными патологиями (более 40 диагнозов по МКБ-10, включающих все известные «болезни цивилизации») [16, 17].

В случае COVID-19/SARS-CoV-2 было показано, что оценка нутрициального статуса пациентов обязательна перед выбором тех или иных подходов к фармакотерапии, поскольку многие препараты отличаются высокой токсичностью. В частности, китайские коллеги рекомендуют дотации цинка, селена, железа при подтвержденной железодефицитной анемии, а также витаминов А, С, D, E, группы В и омега-3 ПНЖК в качестве нутрициальной поддержки в период пандемии [18].

Пандемия COVID-19 активно исследуется: всего лишь за 3,5 мес 2020 г. было опубликовано почти 3000 работ, посвященных COVID-19. В настоящей статье представлены результаты систематического анализа всей имеющейся научной литературы по изучению коронавирусов. По запросу «COVID-19» в базе данных биомедицинских публикаций PubMed было найдено 2920 ссылок, по запросу «betacoronavirus OR coronavirus OR coronaviridae» — 17 362 ссылок. Был осуществилен систематический компьютерный анализ этого массива публикаций с использованием современных методов анализа больших данных, развиваемых в рамках топологического [19, 20] и метрического подходов к задачам распознавания/классификации [21, 22].

Результаты систематического компьютеризированного анализа

В ходе анализа литературы были выделены 85 информативных биомедицинских терминов, отличающих публикации по COVID-19/SARS-CoV-2 от публикаций в контроле (15 702 статей, найденных по запросу «betacoronavirus OR coronavirus OR coronaviridae NOT COVID-19»). Проведена рубрикация всех этих текстов по соответствующим молекулярно-биологическим процессам в соответствии с международной номенклатурой GO (Gene Ontology) [23]. Выделено 49 информативных рубрик, которые встречались в 3—8 раз чаще в выборке публикаций по COVID-19/SARS-CoV-2, чем в контроле (p<0,05 для каждого из 49 терминов). Получена «карта» патофизиологии COVID-19, включающая эти 49 молекулярных механизмов, ряд микронутриентов и коморбидных патологий (рис. 1).

Анализ диаграммы (см. рис. 1) методом метрических сгущений показал, что биомедицинские термины, достоверно чаще встречающиеся в публикациях по COVID-19/SARS-CoV-2, сгруппированы в кластер 1 «Воспаление и формирование цитокинового шторма» и в кластер 2 «Коморбидные состояния». Эти два кластера указывают на «тактический» (кластер 1) и «стратегический» (кластер 2) подходы к профилактике и терапии COVID-19.

Для COVID-19 характерен так называемый цитокиновый шторм — лавинообразное повышение многочисленных маркеров воспаления (СРБ, IL-6, IFN-γ и др.) на фоне усиленного апоптоза Т-лимфоцитов [24]. Поэтому тактически важным является максимально быстрое купирование этого процесса, что снижает риск летальных исходов. Наличие в организме пациента хронического воспаления (ключевые слова: гломерулонефрит, альбуминурия, холестаз, атеросклероз) стимулирует более быстрое усиление синтеза провоспалительных цитокинов (GO:1900017), в том числе IL-1 (GO:0004909, GO:0004908), CCL2 (GO:0035715), IL-6 (GO:0070104), IFN-γ (GO:1902715), что усиливает адгезию и активацию лейкоцитов (GO:0050902), способствует распадению гранул тучных клеток (GO:0042629). Эти процессы регулируются сигнальными каскадами mTOR (GO:0031929), NF-κB (GO:1901222) и метаболизма простагландина (GO:0006693).

Поводом для формирования «цитокинового шторма» при COVID-19 является непосредственное взаимодействие вирусных частиц с Toll-подобными рецепторами, приводящее к избыточной активации провоспалительного сигнального каскада NF-κB. Активация NF-κB усиливает секрецию проинтерлейкина-1, который подвергается протеолизу при участии каспазы-1. В результате происходит активация инфламмасомы и синтез активного IL-1β. Цитокин IL-1β является медиатором воспаления и фиброза легких, субфибрилитета и, кроме того, стимулирует секрецию других провоспалительных цитокинов. Ингибирование эффектов IL-1β и IL-6 оказывает терапевтическое воздействие при многих патологиях, в том числе при вирусных инфекциях. Эффекты IL-1β могут блокироваться посредством ингибирования сигнального белка mTOR и повышения активности аденозинмонофосфат киназы (AMPK) [25].

Нарушения регуляции этих сигнальных каскадов развиваются при дефицитах цинка (GO:0071294), ретиноидов (GO:0071300), витамина B₃ (GO:0033552), однако под воздействием полифенольных нутрицевтиков ресвератрола (GO:1904638) и куркумина (GO:1904644) может произойти улучшение. Витамин D способствует синтезу антимикробного пептида кателецидина и снижает избыточный синтез провоспалительных цитокинов, который стимулирует развитие «цитокинового шторма» [26]. Также «цитокиновый шторм» может быть частично блокирован посредством парентерального применения витамина С [27].

Стратегически важным в терапии и профилактике COVID-19 является компенсация хронических коморбидных патологий (кластер 2 на рис 1 на цв. вклейке), многие из которых связаны c хроническим воспалением. Кроме симптоматики вирусной пневмонии (сухой кашель, одышка, нарушения обоняния — «вирусная пневмония», код J12.9 по МКБ-10; «острая респираторная недостаточность», J96.0) более тяжелое течение COVID-19 ассоциировано с кардиомиопатиями, миопатиями, ожирением, диагнозами «эссенциальная гипертензия» (код I10 по МКБ-10), болезнь сердца неуточненная (I51.9), «сахарный диабет» (Е10—Е14) и неврологической симптоматикой (гипералгезия, усталость, тревожность, обыкновенная мигрень). Эти процессы патофизиологически взаимосвязаны с факторами воспаления (метаболизм гистамина — GO:0001692; биосинтез IFN-γ — GO:0042095; катаболизм гомоцистеина — GO:0043418; NMDA-рецепторы — GO:0004972), в том числе с факторами, сконцентрированными в кластере 1. Снижение избыточного хронического воспаления может осуществляться посредством производных кортизола (GO:0051414), салицилатов (GO:0009751), повышения обеспеченности такими микронутриентами, как фолаты (GO:0046654, GO:0009396), витамин D (GO:0008434), витамин B₁ (GO:0010266), магний (GO:0010961), омега-3 ПНЖК (GO:0033559), инозитол (GO:0030351) и L-аскорбат (GO:0019852).

Действительно, течение COVID-19 ассоциировано не только с нарушениями дыхательной системы, но и с дисфункцией сердечно-сосудистой, мочевыделительной, гепатоцилиарной и других систем органов. В частности, инфекция COVID-19 ассоциирована с повышением уровней маркеров дисфункции печени (АСТ, АЛТ, альбумина, билирубина, ферритина) [28], выраженные нарушениями коагуляционного профиля крови (повышение уровней D-димера, продуктов деградации фибрина), которые ассоциированы с более тяжелым течением пневмонии [29] и с более высоким риском смертности от COVID-19 [30].

Наличие у пациента хронических коморбидных патологий является патофизиологическим объяснением более тяжелого течения COVID-19 у пожилых. Анализ когорты (1590 пациентов) из 575 госпиталей КНР с лабораторно-подтвержденным SARS-CoV-2 показал, что 25,1% больных имели по крайней мере одну коморбидную патологию: АГ (16,9%) или СД2 (8,2%). Факторами риска тяжелого течения COVID-19 являлись хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) (ОР 2,68, 95% ДИ 1,42—5,03), СД2 (ОР 1,59, 95% ДИ 1,03—2,45), АГ (ОР 1,58, 95% ДИ 1,07—2,32) и опухолевые заболевания (ОР 3,50, 95% ДИ 1,60—7,64). Риск при наличии одного коморбидного состояния повышался в 1,8 раза (ОР 1,79, 95% ДИ 1,16 —2,77), при наличии двух и более — в 2,6 раза (ОР 2,59, 95% ДИ 1,61—4,17) [31]. Метаанализ 8 клинических исследований, включающих 46 248 пациентов с COVID-19, подтвердил, что коморбидные состояния соответствовали увеличению риска тяжелого течения инфекции COVID-19: АГ — в 2,4 раза (95% ДИ 1,5 —3,8), ИБС — в 3,4 раза (95% ДИ 1,88—6,22) [1].

Таким образом, в результате проведенного анализа было выделено 49 наиболее информативных молекулярно-биологических терминов, достоверно отличающих публикации по COVID-19 от публикаций по другим коронавирусам. Взаимосвязи между этими терминами позволяют утверждать, что для торможения «цитокинового шторма» и компенсации коморбидных патологий важно повышать обеспеченность организма цинком, магнием, витаминами C, D, A, B₁, PP. Результаты систематического анализа литературы подтверждаются данными, полученными при проведении анализа свойств белков противовирусной защиты в протеоме человека.

Результаты протеомного анализа микронутриентзависимых белков противовирусной защиты человека

SARS-CoV-2 и другие коронавирусы относятся к одноцепочечным РНК-вирусам. По сравнению с ДНК-вирусами, РНК-вирусы характеризуются высокой степенью ошибок считывания при репликации, поскольку вирусные РНК-полимеразы характеризуются низким потенциалом к исправлению ошибок копирования РНК [32]. В организме человека существуют специальные системы врожденного иммунитета, направленные против одноцепочечных и двухцепочечных РНК-вирусов.

В протеоме человека содержится более 35 000 белков, из которых 19 820 аннотированных белков, т.е. белков, для которых известны биологические роли. Системно-биологический анализ 19 820 аннотированных белков протеома человека методом функционального связывания [33] был проведен с использованием 568 функциональных категорий номенклатуры GO, описывающих процессы противовирусной защиты организма. Было выделено 820 белков, так или иначе вовлеченных в защиту организма против вирусов, из которых 178 имели те или иные нутриентные кофакторы (цинк, магний, производные витаминов и др.). Из этого числа 21 белок имеет непосредственное отношение к защите организма от одноцепочечных РНК вирусов, в том числе от SARS-CoV-2 (см. таблицу).

Результаты системно-биологического анализа показали, что многие из белков (см. таблицу) участвуют в интерферон-I-зависимой противовирусной защите организма человека. Белки и соответствующие им микронутриенты важны для ингибирования различных стадий жизненного цикла одноцепочечных РНК-вирусов. При дефицитах этих нутриентов активность соответствующих белков будет снижаться, тем самым ухудшая эффективность интерфероновой системы противовирусной защиты.

Сопоставление результатов протеомного анализа и с результатами полногеномного анализа витамина D [34] указывает на микронутриенты, наиболее важные для ингибирования цикла воспроизведения одноцепочечных РНК-вирусов (рис. 2).

Холестерин-25-гидроксилаза (CH25H) воздействует на вирусы на ранних стадиях (слияние с мембраной клетки организма-хозяина) и при созревании вирусных белков. Интерферон-индуцированные трансмембранные белки (IFITM), экспрессия которых также регулируется витамином D, ингибируют слияние вируса с клеткой. Цинкзависимый белок TRIM5α тормозит высвобожение вирусной РНК. Белок Mx, регулируемый витамином D, блокирует эндоцитарный трафик вирусных частиц и распаковку вирусных рибонуклеокапсидов. Магнийзависимые олигоаденилатсинтетазы (OAS), рибонуклеаза L (RNase L), протеинкиназа R (PKR), белки MOV10, IFIT и цинкзависимый белок ZAP разрушают вирусную РНК и/или блокируют трансляцию вирусных мРНК. Цинкзависимые белки TRIM22, ISG15, Viperin ингибируют репликацию вируса или почкование вируса в плазматической мембране (см. рис. 2).

Магнийзависимые белки защиты от РНК-вирусов

Магнийзависимые 2’-5’-олигоаденилатсинтазы (OAS1, OAS2, OAS3) (рис. 3) — интерферон-индуцированные ферменты врожденного ответа против вирусов с двухцепочечными и одноцепочечными РНК. Ферменты OAS1—3 синтезируют олигомеры 2’-5’-олигоаденилатов из АТФ, которые затем связываются с неактивной мономерной формой RNaseL, что приводит к ее димеризации и активации. Активация RNaseL приводит к деградации как клеточной, так и вирусной РНК. Известны эффекты OAS1—3 против вирусов стоматита, простого герпеса, энцефаломиокардита [35], вирусов чикунгунья (CHIKV), денге, синдбис (SINV) [36], вируса гриппа А [37] и др.

Магнийзависимая RNaseL — основная эндорибонуклеаза интерферонового противовирусного ответа, которая расщепляет одноцепочечные вирусные РНК, что ингибирует синтез вирусных белков, индуцирует другие антивирусные гены, может активировать апопотоз инфицированных вирусом клеток [38] (см. рис. 3).

Магнийзависимые белки выполняют и другие роли, важные для противовирусной защиты. Протеинфосфатаза 1B (ген PPM1B) важна для прекращения ФНО-α-опосредованной активации NF-κB посредством инактивации киназы IKKB [39] (что важно для торможения формирования «цитокинового шторма»). Серин/треонин-протеинкиназа RIO3 является адаптером белка-активатора TBK1 к регуляторному фактору-3 интерферона, который необходим для синтеза интерферонов-I при врожденном иммунном ответе против ДНК- и РНК-вирусов [40]. Протеинкиназа RIO3 также ингибирует CASP10-опосредованную активацию сигнального пути NF-κB [41].

Магний необходим не только для поддержки активности белков противовирусной защиты организма, но и для компенсации хронических сердечно-сосудистых патологий. Например, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью установлена низкая обеспеченность магнием. Компенсация недостаточности магния у кардиологических пациентов нормализует тонус сосудов, улучшает функцию митохондрий, поддерживает ритм сердца и восприимчивость кардиомиоцитов к адренергическому стимулированию. Для компенсации недостаточности магния в кардиологии используется оротат магния (препарат Магнерот) [42].

Молекулярные механизмы действия цинка на иммунитет

Системно-биологический анализ позволил выделить 118 цинксодержащих белков, имеющих отношение к противовирусной защите организма человека. Из этого числа 11 белков (см. таблицу) непосредственно относятся к защите от одноцепочечных РНК-вирусов вроде SARS-CoV-2 и к торможению «цитокинового шторма».

Не менее 5 цинкзависимых белков вовлечены в распознавание, обработку и деградацию одноцепочечных вирусных РНК. Белок «кислотный цинковый палец» AFP (TRIM26) регулирует продукцию IFN-β, активирует сигнальный белок TBK1 при ответе на вирусную инфекцию [43]. Интерферон стимулирует экспрессию убиквитин лигазы ISG15/TRIM25 Zn(2+), содержащей домен «цинковый палец 147». Убиквитин лигаза ISG15 опосредует убиквитинирование индуцируемого ретиноидами рецептора DDX58, который распознает 5’-трифосфорилированные одноцепочечные РНК, что имеет решающее значение для усиления продукции интерферонов группы I [44]. Интересно, что неструктурный белок (NS1) вируса гриппа может взаимодействовать с CCD-доменом TRIM25 и блокировать убиквитинирование DDX58 (рис. 4).

Эндорибонуклеаза MCPIP-1 (регназа-1) содержит домен «цинковый палец СННН», который ингибирует репликацию вирусов с одноцепочечной РНК путем дестабилизации этой РНК [45], организует взаимодействие эпителия и адаптивной иммунной системы для защиты от пневмонии [46]. Антивирусный белок-1 ZAP (ZC3HAV1) содержит «цинковый палец CCCH», ингибирует репликацию вирусов, активируя деградацию вирусной РНК в клетке. Связываясь ZAP-чувствительным элементом вирусных РНК с помощью полиаденин-специфической рибонуклеазы, ZAP-белок способствует удалению белковой защиты вирусной РНК, чтобы инициировать ее деградацию. Изоформа белка ZAP-2 активирует передачу сигналов от рецептора DDX58 [47]. Белок-активатор распада мРНК ZFP36 с доменом «цинковый палец Zfp-36» дестабилизирует вирусные мРНК, содержащие цитоплазматический элемент, богатый AU (ARE), путем удаления полиадениновых последовательностей [48]. Фосфогидролаза SAMHD1 (моноцитарный белок 5) расщепляет одноцепочечную вирусную РНК и блокирует репликацию вируса на ранних стадиях [49].

Как было показано ранее (см. рис. 1), биологические процессы, осуществляемые при участии цинкзависимых белков, важны для регуляции биологической активности цитокинов и для предотвращения «цитокинового шторма». Белок ZFP36 подавляет синтез ФНО-α в интерферон-индуцированных макрофагах [50]. ФНО-α-индуцированный белок 3 (TNFAIP3) содержит «цинковый палец А20» и участвует в иммунных и воспалительных реакциях ФНО-α и IL-1β через Toll-подобные рецепторы, деубиквитинируя белок IKBKG и прекращая активацию NF-κB [51]. Эндорибонуклеаза регназа-1 снижает стимулируемые вирусами воспалительные реакции путем деградации мРНК-цитокинов IL-6 и IL-12B [52] и предотвращения избыточной активации сигнального пути NF-κB [53]. Убиквитин-протеинлигаза RNF216 с «цинковым пальцем» RING-216 ингибирует опосредованную вирусом активацию NF-κB [54]. Снижению активности или полной инактивации каскада NF-κB также способствуют цинкзависимые фосфогидролаза SAMHD1 NF-κB [55], НАД-зависимая протеин-деацетилаза сиртуин-1, CD27-связывающий белок SIVA1 [56] (см. таблицу).

Столь разнообразное вовлечение иона цинка в поддержание надлежащих уровней активности белков противовирусной защиты и снижение острого/хронического воспаления указывают на важность дотаций цинка для поддержания врожденного иммунитета организма к коронавирусным инфекциям. Ионы Zn²⁺ в составе пиритион-цинка ингибируют коронавирусную РНК-полимеразу, тормозя репликацию вирусов в культуре клеток [57]. Дотации цинк, ниацина (витамин РР) и селена способствуют сохранению популяций лимфоцитов и противодействуют иммуностарению [58]. В эксперименте дотации цинка и аскорбиновой кислоты бройлерам способствовали росту популяции лимфоцитов [59]. Кроме того, дотации цинка способствовали устранению коронавирусной диареи у телят [60]. Коронавирус TGEV, который вызывает гастроэнтерит у свиней, стимулирует развитие воспаления посредством активации каскада NF-κB [61]. Соли цинка обусловливают снижение уровней вируса TGEV, интенсивности синтеза вирусных белков [62].

Дотации цинка детям и подросткам 9—18 лет с сердечно-сосудистой патологией после прививки от вируса гриппа А способствовали снижению уровней провоспалительного цитокина ФНО-α (с 77,1 до 73,4 пг/мл, p=0,001). Дотации цинка также позволили полностью избежать недомогания после проведения прививки (0% против 23,8% в группе контроля, p<0,05) [63].

Другие биологические эффекты цинка, важные для профилактики и терапии COVID-19

Кроме торможения взаимодействий «вирус—рецептор», ионы цинка проявляют антибактериальный эффект. У пациентов с ослабленным иммунитетом атипичная пневмония при COVID-19 усугубляется бактериальной инфекцией (патогенные грибы, стафилококки, пневмококки, синегнойная палочка и др.). Системы врожденного иммунитета используют цинк в качестве противомикробного агента против стрептококка группы «А» (Streptococcus pyogenes) [64].

Антимикробная активность цинксодержащих препаратов на основе цитрата цинка и аминохелатов цинка была показана на грамположительных прокариотах рода Staphylococcus, на грамотрицательных прокариотах рода Escherichia и на эукариотах — грибах рода Candida. В частности, препарат Цинкит проявил высокую антимикробную активность по отношению ко всем тест-культурам. Результаты исследований биоактивности препарата Цинкит на плотной питательной среде для выращивания патогенных стафилококков и стрептококков коррелируют с результатами оценки биоактивности в жидкой питательной среде для выращивания патогенных грибов Candida. В целом препарат Цинкит обнаружил выраженные антисептические эффекты для лечения бактериальных форм, отягощающих вирусную инфекцию, и для бактерий, вызывающих такие заболевания, как тонзиллит, ангина, стоматит [65].

Повышение обеспеченности цинком важно для поддержания популяции CD4+/CD8+-Т-лимфоцитов, сниженная плотность популяции которых характерна для COVID-19 и является биомаркером тяжелого течения инфекции [66]. Противодействие иммунной системы вирусным инфекциям требует достаточного количества иммунокомпетентных активных Т-лимфоцитов. Дефицит цинка сокращает количество периферийных и тимусных Т-клеток, их пролиферативный ответ, а также ухудшает функционирование Т-клеток-помощников и цитотоксических Т-клеток. На молекулярном уровне цинк стимулирует самофосфорилирование тирозинкиназы Lck через взаимодействие с цитоплазматическими петлями CD4 и CD8, что приводит к активации Т-клеток, которые затем более интенсивно атакуют вирусные частицы. Другим возможным путем активации Т-клеток является воздействие цинксвязывающего гормона тимулина, который регулирует дифференцировку Т-клеток и улучшает функционирование зрелых Т-клеток. Кроме того, цинк увеличивает соотношение Bcl-2/Bax, тем самым повышая устойчивость клеток к апоптозу лимфоцитов [65].

Помимо иммуностимулирующего эффекта ионы цинка способствуют защите эпителия легких при воспалительном стрессе. У крыс с дефицитом цинка общая концентрация белка снизилась в легких, что соответствует ослабленной регенерации легочной ткани. Истощение внутриклеточного цинка также повышает активность каспазы-3, ведущей к активации апоптоза и, следовательно, к структурному повреждению легочного эпителия. Дотации цинка (50 мг/сут, 8 нед) у 284 детей с бронхиальной астмой, находящихся на терапии ингаляционными стероидами, значительно улучшали клинические симптомы (кашель, хрипы и одышку) и параметры спирометрии (ФЖЕЛ, ОФВ₁, ОФВ₁/ФЖЕЛ) [67].

Обеспеченность цинком важна для компенсации коморбидных патологий. Негативные воздействия дефицита цинка на здоровье человека включают формирование хронического неспецифического гипервоспалительного фона, сопровождающего многие заболевания, в том числе окислительное повреждение клеток и инсулинрезистентность. Одним из наиболее опасных коморбидных состояний, осложняющих течение COVID-19, является СД2 [31]. Напомним, что два иона цинка необходимы для стабилизации биологически активной конформации молекулы инсулина [65].

Иммуномодулирующие, антибактериальные, антивирусные и другие эффекты цинка указывают на перспективность использования препаратов цинка для терапии и профилактики респираторных вирусных инфекций и (потенциально) COVID-19. Например, метаанализ 13 плацебо-контролируемых клинических исследований подтвердил, что доза цинка 75 мг/сут и выше достоверно ассоциирована с сокращением длительности ОРВИ на 42% (95% ДИ 35—48%) [68]. Метаанализ 16 рандомизированных исследований с участием 1387 пациентов подтвердил, что дотации цинка в дозировке более 75 мг/сут были связаны со значительным сокращением продолжительности ОРВИ (в среднем — 1,03 сут, 95% ДИ – 1,72–0,34, p=0,003) [69] (рис. 5).

Заключение

Проведенный систематический анализ показал, что повышение обеспеченности цинком, магнием и другими микронутриентами (витамины D, А, E, C, РР, фолаты) полезно для профилактики «цитокинового шторма» при COVID-19 и для компенсации коморбидных патологий. Адекватная компенсация коморбидных состояний важна прежде всего потому, что смертность от COVID-19 чаще всего происходит у полиморбидных пациентов.

Для компенсации дефицита цинка следует применять органические соли цинка, характеризующиеся хорошей органолептикой, высокой биодостоступностью и низкой токсичностью (например, цитрат цинка). Цитрат-ион способствует более эффективному траснпорту цинка внутрь клеток посредством специальных цитратных ионно-транспортных каналов. При COVID-19, как и при гриппе, рекомендуется обильное теплое питье. Поэтому цинк лучше использовать в виде раствора для питья. Для приготовления такого раствора можно использовать Цинкит. В шипучей таблетке Цинкит содержится 10 мг элементного цинка в составе сульфата цинка, а также лимонная кислота. При растворении таблетки Цинкита в воде сульфат цинка диссоциирует на катион цинка Zn²⁺ и сульфат-анион SO₄²⁻, а лимонная кислота образует цитрат-ионы. Катионы Zn²⁺ взаимодействуют с цитрат-ионами, образуя устойчивые комплексы, которые всасываются через цитратные каналы эпителиоцитов ЖКТ. В результате происходит достаточно быстрое повышение уровней ионов Zn²⁺ в крови, в Т-лимфоцитах и в других клетках иммунной системы.

Работа выполнена при поддержке грантов РФФИ 18-07-01022 и 18-07-00929.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — О.Г., И.Т.

Сбор и обработка материала — И.Т.

Статистическая обработка — И.Т.

Написания текста — О.Г., И.Т.

Редактирование — О.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.