Введение

Ожирение и избыточная масса тела (МТ) в современном мире приобрели масштаб пандемии. В настоящее время 39% взрослых старше 18 лет имеют избыточную МТ, при этом у 13% из них констатируется ожирение. За последние 40 лет число лиц с ожирением и избыточной МТ выросло в 3 раза. С ожирением связано 3,6% новых случаев рака у взрослых больных [1], что делает его вторым по величине фактором риска после воздействия табака. Однако если в отношении табакокурения эффективные профилактические программы реализованы с положительными результатами, то превентивные меры в отношении рака, ассоциированного с ожирением, значительно отстают [2, 3].

Цель обзора — оценка на современном уровне знаний эпидемиологических аспектов онкологии у лиц с избыточной МТ и ожирением, выделение основных этиопатогенетических факторов развития рака при данной коморбидной патологии с последующим анализом наиболее оптимальных путей канцеропревенции.

Вопросы эпидемиологии ожирения и рака

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2016 г. более 1,9 млрд взрослых в возрасте 18 лет и старше имели избыточную МТ, а более 650 млн из них страдали ожирением [4]. Приводятся данные о том, что более 35% населения в мире старше 20 лет имеют избыточную МТ (индекс МТ (ИМТ) 25 кг/м² и более) и 12% из них страдает ожирением (ИМТ≥30 кг/м²) [5]. Продемонстрирована тесная зависимость между ростом числа людей с избыточной МТ, в том числе с ожирением, и заболеваемостью отдельными видами рака [6]. В течение 10 лет количество случаев рака, связанного с ожирением, значительно выросло и в атрибутивной популяционной фракции составило 11,9% среди мужчин и 13,1% среди женщин. В США наибольшая атрибутивная популяционная фракция среди лиц с ожирением была подтверждена для аденокарциномы пищевода у мужчин (≈33,3%) и для рака эндометрия у женщин (≈34—47,8%) [1]. В США избыточная МТ и ожирение являются причиной 14% смертей от рака у мужчин и 20% — у женщин [7]. Авторы констатируют, что 12,9% всех раков связано с избыточной МТ [1]. Избыточная МТ и ожирение ассоциированы с повышенным риском развития опухолей по крайней мере 13 локализаций: пищевода (аденокарцинома), кардиального отдела желудка, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки, почек, щитовидной железы, молочной железы у женщин (в постменопаузе), эндометрия, яичников, множественной миеломы и менингиомы [6]. На риск развития рака и смертности от рака у лиц с избыточной МТ влияют длительность, характер и степень ожирения, пол, возраст, сопутствующие вредные факторы (курение, употребление тугоплавких жиров и низкое потребление клетчатки), социальные условия, топография органа поражения. Так, процент случаев рака, ассоциированного с ожирением, составляет 11% для толстой кишки, 9% для молочной железы в постменопаузе, 39% для эндометрия, 25% для почки и 37% для пищевода [8]. При этом более 65% всех раков, связанных с ожирением, приходится на рак эндометрия, постменопаузальный рак молочной железы и колоректальный рак [9]. Получены убедительные и достаточные доказательства, подтверждающие высокий уровень повышения относительного риска (ОР) (≥3 раза) развития рака эндометрия и рака пищевода у лиц с избыточной МТ и ожирением, умеренное повышение ОР (1,5—2,99) развития рака почки, печени, поджелудочной железы, рака кардии, множественной миеломы, менингиомы и более низкое повышение ОР (1—1,49) развития колоректального рака, постменопаузального рака молочной железы, рака желчного пузыря, рака яичника и рака щитовидной железы. Получены ограниченные доказательства в пользу умеренного повышения ОР (1,5—2,99) развития рака простаты, молочной железы у мужчин и диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы [6]. Риск развития рака, ассоциированного с избыточной МТ, выше в странах с очень высоким и высоким индексом человеческого развития (популяционная атрибутивная фракция 5,3% и 4,8% соответственно), чем в странах со средним и низким уровнем человеческого развития (популяционная атрибутивная фракция 1,6% и 1,0% соответственно) [1]. Результаты исследования показали, что пациенты с избыточной МТ, возникшей до 40 лет, имели общий коэффициент риска (Hazard ratio — HR) рака, связанного с ожирением, 1,16 (95% ДИ 1,02—1,32) и 1,15 (95% ДИ 1,04—1,27) для мужчин и женщин соответственно — по сравнению с теми, кто не имел избыточной МТ до этого возраста [10]. Вероятность развития онкологической патологии увеличивается пропорционально степени ожирения. Так, для женщин с ИМТ от 25 до 29,9 кг/м² риск развития рака увеличивается на 8%; при ИМТ 30—34,9 кг/м² — на 18%; при ИМТ 35—39,9 кг/м² — на 32%; при ИМТ≥40 кг/м² — на 62%. Для мужчин вероятность заболевания раком увеличивается, начиная с ИМТ≥30 кг/м². При ИМТ от 30 до 34,9 кг/м² риск возникновения рака повышается на 9%; от 35 до 39,9 кг/м² — на 20%; при ИМТ≥40 кг/м² — на 52% [11, 12]. Для всех видов рака, связанных с ожирением, более длительная временная продолжительность избыточной МТ существенно увеличивает риск возникновения злокачественного новообразования. Так, при наличии ожирения на протяжении 10 лет риск возникновения рака составляет 1,07 (95% ДИ 1,06—1,09) [11]. Для рака молочных желез и эндометрия в постменопаузе на каждые 10 лет жизни риск манифестации онкологической патологии возрастает до 8% и 37% соответственно. Также существенно увеличивается и риск возникновения рака почки на каждые 10-лет жизни при избыточной МТ (HR 1,16; 95% ДИ 1,07—1,26) [11]. Смертность от рака зависит от формы ожирения. Так, при наличии абдоминального ожирения повышается риск смертности от рака на 24% [12]. Увеличение объема талии и величины отношения талии к объему бедер выше нормальных показателей в значительной мере ассоциируется с риском возникновения колоректального рака, поджелудочной железы и гипернефроидного рака. Риск возникновения рака молочной железы и колоректального рака возрастает по мере увеличения длины тела пациентов с избыточной МТ [13, 14]. Для всех исследованных видов рака риск его манифестации возрастает пропорционально увеличению МТ на 5 кг/м², за исключением рака желудка у мужчин [13, 14]. У женщин с ИМТ>40 кг/м² риск смерти от любого рака на 60% выше, чем у женщин с нормальной МТ [15]. Ожирение по значимости занимает второе место после курения в списке устранимых факторов риска рака. Так, в Великобритании в 2015 г. курение явилось причиной рака в 15,1% случаев, тогда как ожирение — в 6,3% случаев [16].

Канцерогенез, ассоциированный с ожирением

Избыточная МТ и ожирение инициируют онкогенез с помощью нескольких одновременных механизмов, таких как: 1) стимуляция вялотекущего воспаления и окислительного стресса с повышением уровня провоспалительных цитокинов (IL-6, TNFα) и увеличением количества активных форм кислорода, способствующих мутагенезу; 2) изменение уровня стимулирующих рост факторов, особенно инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1), на фоне метаболического синдрома и инсулинорезистентности; 3) повышенная конверсия андрогенов в эстрогены; 4) изменение адипоцитокиновых белков, включая гиперпродукцию стимулирующих рост факторов, таких как лептин, ретинолсвязывающий белок 4 (RBP4), резистин, висфатин, и снижение контролирующих рост адипокинов, таких как адипонектин; 5) изменение в кишечном микробиоме (размножение фузобактерий); 6) механические эффекты ожирения, приводящие к грыже пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, которые предрасполагают к аденокарциноме пищевода [8, 17].

Особенности профилактики рака, связанного с ожирением

Основой профилактики рака являются профилактика ожирения и нормализация МТ у пациентов с ожирением и избыточной МТ. В связи с тем, что подавляющее число случаев рака, связанных с ожирением, приходится на женскую популяцию, медицинские специалисты, работающие с пациентами-женщинами, должны повышать направленность на лечебно-профилактические мероприятия [16]. Так, например, доказано, что при снижении МТ более чем на 10 кг у женщин с ожирением в постменопаузальном периоде риск возникновения рака молочной железы уменьшается на 50% [18]. Проведенные опросы среди практикующих акушеров-гинекологов, работающих в системе здравоохранения США, показали, что 82% из них используют ИМТ для оценки степени ожирения, 80% дают консультации пациентам по поводу контроля МТ, 84% — по поводу физической активности, 27% проводят поведенческую терапию, а 35% врачей сообщили о том, что когда-либо прописывали лекарства для снижения МТ[19]. Имеются существенные пробелы в знаниях пациентов о связи ожирения и рака, обусловленные отсутствием консультирования пациентов медицинскими работниками по вопросам контроля МТ, несмотря на наличие доказательств, указывающих на необходимость такой работы [19]. Даже непродолжительные занятия с пациентами по вопросам коррекции МТ и оптимизации физической активности приводят к снижению МТ в течение одного года [20]. Программы питания, проводимые диетологами, и сетевые программы питания высокоэффективны в плане увеличения потребления фруктов и овощей, снижения ИМТ и повышения осведомленности о вреде избыточной МТ и ожирения [21]. Сочетание консультирования по вопросам поведения или психосоциального здоровья с включением вопросов по диете более эффективно, чем стандартная нутритивная терапия [22]. На коррекцию МТ у пациентов положительно влияет ведение пищевого дневника [23]. Разработка современных интернет-программ отслеживания питания и физической активности является полезным инструментом, способным помочь снижению МТ. Применение компьютерных программ для снижения МТ, как правило, более эффективно, чем консультирование пациентов специалистами [24].

Медикаментозная терапия ожирения и канцеропревенция

В настоящее время существует пять фармакологических агентов, одобренных FDA, для контроля МТ: орлистат, лоркасерин, фентермин/топирамат, налтрексон/бупропион и лираглутид. Все препараты предназначены для пациентов с ИМТ≥30 кг/м² или ≥27 кг/м² при наличии одной сопутствующей патологии, связанной с избыточной МТ, такой как артериальная гипертензия, сахарный диабет (СД) или гиперлипидемия. Вышеуказанные препараты приводят к более значимой потере МТ по сравнению с плацебо. При этом максимальная потеря МТ за счет применения лекарственных средств, используемых для снижения МТ, составила 10,2 кг [25].

Хирургическое лечение ожирения и канцеропревенция

Бариатрическая хирургия может быть предложена пациентам с ИМТ≥40 кг/м² без сопутствующих заболеваний или с ИМТ≥35 кг/м² при наличии одного (или более) тяжелого сопутствующего заболевания, связанного с ожирением [26]. У пациентов с ИМТ 30—34,9 кг/м² доказательства долгосрочной пользы бариатрической операции ограниченны [27]. После проведения бариатрических операций средняя потеря МТ превышает 20% [28]. Обнаруживается до 60% снижения смертности от рака при бариатрической хирургии [29]. Частота снижения заболеваемости раком после бариатрических операций достигает 33% [30]. Значимое снижение смертности после бариатрической операции наблюдается у женщин, снизивших свою МТ, но не у мужчин [31].

Фармацевтическая профилактика рака у пациентов с ожирением

Метформин и канцеропревенция. Метформин обладает умеренным эффектом снижения МТ, который, однако, уступает эффектам поведенческих вмешательств или применения ингибитора абсорбции желудочно-кишечного жира орлистата. Метформин способен снизить МТ у пациентов с СД и гиперинсулинемией в среднем на 5% [32]. Прием метформина снижает риск заболеваемости раком молочной железы, колоректальным раком, печени и легких [33].

Препараты мелатонина и канцеропревенция. Мелатонин уменьшает выраженность ожирения и риск возникновения всех возможных расстройств, ассоциированных с ожирением, включая воспаление и гипертрофию адипоцитов, и, следовательно, рака. Назначение мелатонина в дозе 1—3 мг на ночь в течение года пациентам с ожирением способствует уменьшению массы жировой ткани на 6,9% (95% ДИ 1,4—12,4%; p=0,02) по сравнению с плацебо и увеличению мышечной массы на 2,6% (95% ДИ 0,1—5,0; p=0,04) [34]. Дефицит в организме мелатонина сопровождается ожирением, а прием мелатонина в течение 30 сут в дозе 10 мг на ночь сопровождается снижением МТ в среднем на 7% [35]. Подтвердился положительный эффект мелатонина для лечения ожирения, вызванного дефицитом сна, а также для лечения связанных с ним осложнений [36]. Увеличение уровня мелатонина в крови снижает риск развития рака молочной железы (ОР 0,86; 95% ДИ 0,78—0,95). Низкий уровень мелатонина увеличивает риск возникновения рака предстательной железы в 4 раза (HR 4,04; 95% ДИ 1,26—12,98). Также низкий уровень мелатонина ассоциируется с раком яичников (p<0,05). В то же время назначение мелатонина сопровождается повышением выживаемости пациентов с солидными типами рака [37].

Прочие методы канцеропревенции. Антиэстрогены (тамоксифен) уменьшают рецидивы рака молочной железы и смертность от него независимо от ИМТ [38]. Антиандрогенные препараты способны предотвращать развития рака предстательной железы. Приводятся данные об усилении антиканцерогенного эффекта при сочетании приема метформина с антиандрогенными препаратами [39]. Прием аспирина снижает риск возникновения колоректального рака на 29%. При этом наличие ожирения уменьшает интенсивность положительного влияния аспирина на частоту развития колоректального рака [40]. Методом профилактики рака у пациентов с ожирением и избыточной МТ является снижение гликемической нагрузки, уменьшение красного мяса в рационе, увеличение потребления ω-3 и ω-6-полиненасыщенных жирных кислот, клетчатки, фитоэстрогенов. Антиканцерогенный эффект обнаружен у каротиноидов, флавоноидов, хлорофилла, ряда минералов и витаминов (В₁₂, фолиевая кислота, витамины С, D, Е) [41]. Применение пробиотиков позволяет снизить вероятность возникновения различных злокачественных новообразований [42]. Определенные надежды в химиопрофилактике рака у пациентов с ожирением связывают с применением лигандов рецепторов, активируемых пероксисомальными пролифераторами (PPARγ). Этот белок контролирует дифференцировку адипоцитов, системные уровни глюкозы и гомеостаз липидов. Так, применение лигандов PPARγ препятствует передаче сигналов лептина и эстрогенов. Показано, что применение пиоглитазона у пациентов с СД снижает риск развития колоректального рака (ОР 0,93; 95% ДИ 0,90—0,97), рака печени (ОР 0,65; 95% ДИ 0,48—0,89) и рака молочной железы (ОР 0,91; 95% ДИ 0,80—1,03). Результаты исследований, посвященных изучению влияния глитазонов на заболеваемость раком, отличаются существенной неоднородностью и противоречивостью. Например, применение пиоглитазона повышало вероятность заболеваемости раком мочевого пузыря и поджелудочной железы [43]. При разных типах рака происходит нарушение экспрессии различных ферментов организма, в том числе при ожирении. Весьма перспективным направлением современной медицинской науки являются разработка и использование таргетной ферментной терапии, прежде всего ферментов гликолиза [44].

Заключение

Показано, что 13 видов онкопатологии ассоциировано с избыточной МТ и ожирением. Эпидемиология онкопатологии, связанной с ожирением и избыточной МТ, различается в зависимости от пола, возраста, формы ожирения, наличия вредностей (курение), степени ожирения и других факторов. Тем не менее бремя злокачественных новообразований, связанных с ожирением, чрезвычайно велико и занимает второе место после курения. Путями канцеропревенции у пациентов с ожирением служат достижение нормальной МТ за счет адекватной физической нагрузки и оптимизации диеты. Приводятся данные, что при избыточной МТ и ожирении снижение риска заболеваемости отдельными видами рака может быть достигнуто с помощью назначения метформина, препаратов мелатонина, антиоксидантов, антиандрогенов и антиэстрогенов. Дальнейшая перспектива развития канцеропревенции представляется в свете профилактики ожирения и избыточной МТ, ведения здорового образа жизни и внедрения программ фармацевтической профилактики рака.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.