Введение

Саркоидоз — системное заболевание неясной этиологии, характеризующееся образованием эпителиоидноклеточных гранулем в легких и других внутренних органах. В связи с отсутствием четких диагностических критериев эпидемиологические исследования заболеваемости саркоидозом сложно сравнивать между собой, в России на федеральном уровне не проведено ни одного подобного исследования. В отдельных регионах Российской Федерации за последние 10—15 лет заболеваемость саркоидозом колебалась в широких пределах от 1,6 до 73 случаев на 100 тыс. человек, что указывает на высокую вероятность как гиподиагностики, так и гипердиагностики этой патологии [1]. Наиболее подробная эпидемиологическая информация в мировой литературе представлена работами из США. По данным крупного эпидемиологического исследования, с 2010 по 2013 г. заболеваемость саркоидозом в США составила от 7,6 до 8,8 случаев на 100 тыс. человек в год. При этом авторы обнаружили существенную зависимость от пола (в 1,5—2 раза выше у женщин) и от расы (наибольшая заболеваемость характерна для афроамериканцев и наименьшая — для азиатов) [2].

Специфический иммунный ответ [3], который наблюдается в легких или других органах и тканях, может быть ассоциирован с факторами окружающей среды, однако результаты исследований по всему миру разнородны и противоречивы.

По данным ряда исследователей, риск развития саркоидоза могут увеличивать некоторые вредные факторы производственной среды, например, связанные с работой в пожарной службе [4], в службах экстренного реагирования на события во Всемирном торговом центре [5], в вооруженных силах [6] и в системе здравоохранения (медицинские сестры) [7].

Исследований, подтверждающих ассоциацию воздействия факторов производственной среды с саркоидозом, не так много, и большая часть из них опубликована в США. В таких работах описаны либо исследования типа «случай—контроль» [7, 8], либо исследования, оценивающие данные о смертности [9]. Крупнейшее исследование внешнесредовых и профессиональных факторов саркоидоза, проведенное в США, подтвердило вклад воздействия инсектицидов и отсутствие негативного влияния курения, что также отмечено в более ранних публикациях [10]. Другое исследование показало, что работа в сфере образования, производства металлов и металлообработки может повышать риск развития заболевания [11]. Кроме того, в недавнем обзоре публикаций в англоязычной литературе (до 2019 г.) оценено бремя респираторных заболеваний, обусловленных факторами производственной среды, суммированы результаты некоторых перечисленных выше исследований, и подтверждено, что 30% случаев саркоидоза могли быть связаны с профессиональной деятельностью [12].

В последнем систематическом обзоре указаны исследования, опубликованные только на английском языке, хотя факторы риска заболевания изучаются в странах, в которых авторы публикуют результаты своих исследований на других языках. Включение этих данных в обзоры могло бы прояснить роль воздействий факторов производственной среды в возникновении саркоидоза, но доступ к такой литературе ограничен. Таким образом, цель данной работы — систематический поиск и обобщение результатов исследований саркоидоза, опубликованных на русском и английском языках в Российской Федерации, Белорусии, Украине, Казахстане, Киргизии, Таджикистане, Узбекистане, Туркменистане, Грузии, Азербайджане, Армении, Молдове, Латвии, Литве и Эстонии.

Материал и методы

Стратегия поиска

Проанализированы три базы данных, в которых индексируются журналы и диссертации на русском языке: www.eLIBRARY.ru, IBIS и бумажный каталог Белорусской государственной библиотеки. Кроме того, мы выполнили поиск по аналогичным ключевым словам в PubMed. Первая названная нами библиотека — это электронный каталог журналов, издаваемых в Российской Федерации и странах бывшего СССР с середины 2000-х годов. Доступ к библиотеке осуществляется с веб-сайта, и есть возможность идентифицировать публикации с помощью поисковых запросов и фильтров.

IBIS — это еще одна электронная база данных, используемая в отдельных библиотеках в Российской Федерации и соседних странах, которая недоступна извне и функционирует только как внутренняя сеть библиотеки. База данных индексирует журналы и диссертации с середины 90-х годов прошлого века, в основном на русском языке.

Наконец, третья база данных представляет собой бумажный каталог и не оцифрована, необходимые публикации можно находить с помощью карточек, сгруппированных по ключевым словам. Эта база данных содержит статьи в журналах и диссертации, опубликованные в период с 1936 г. до января 2021 г. в 15 странах Советского Союза, включая Российскую, Белорусскую, Украинскую, Казахскую, Киргизскую, Таджикскую, Узбекскую, Туркменскую, Грузинскую, Азербайджанскую, Армянскую, Молдавскую, Латышскую, Литовскую и Эстонскую Советские Социалистические Республики. Дополнительно мы провели поиск в PubMed.

Критериями включения публикации в анализ служили соответствие ключевым словам, наличие полнотекстовой оригинальной статьи, анализ экспонированности по вредным профессиональным факторам пациентов с саркоидозом. Критерии исключения из анализа: тезисы, исследования на животных, публикации с описанием клинических случаев, диагностики и лечения саркоидоза, анализ частоты саркоидоза в отдельных профессиональных группах.

Нами планировалось проведение метаанализа в случае, если публикации имели дизайн «случай—контроль» или были когортными.

Во всех четырех базах данных мы провели поиск публикаций с момента их создания до января 2021 г. На сайте www.elibrary.ru мы использовали ключевые слова «саркоидоз» и «профессиональная» для поиска по названиям и аннотациям с использованием термина «саркоидоз» без комбинаций с другими терминами.

В PubMed мы использовали sarcoidosis[MeSH Terms] AND (USSR[MeSH Terms] OR Armenia[MeSH Terms] OR Azerbaijan[MeSH Terms] OR Belarus[MeSH Terms] OR Georgia[MeSH Terms] OR Estonia[MeSH Terms] OR Latvia[MeSH Terms] OR Lithuania[MeSH Terms] OR Turkmenistan[MeSH Terms] OR Kazakhstan[MeSH Terms] OR Kyrgyzstan [MeSH Terms] OR Moldova[MeSH Terms] OR Russian Federation[MeSH Terms] OR Tajikistan[MeSH Terms] OR Ukraine[MeSH Terms] OR Uzbekistan[MeSH Terms]).

После отбора исследований три автора независимо друг от друга анализировали данные в соответствии с протоколом исследования и оценивали качество выбранных исследований. При возникновении разногласий в ходе обсуждения по каждому спорному вопросу достигнут консенсус. Проверка заголовков и аннотаций во всех рассматриваемых базах данных позволила исключить публикации, не относящиеся к данной области, презентации на конференциях, письма редактору, исследования на животных, публикации неэпидемиологического содержания, описание результатов лечения, морфологии, методов диагностики и описание случаев. Мы также исключили исследования, проведенные в отдельных профессиональных группах, а не в общей популяции.

Результаты

Описание включенных исследований

В общей сложности по соответствующим ключевым словам в базе данных www.elibrary.ru мы обнаружили 948 публикаций. В базе данных IBIS найдено 302 публикации. Бумажный каталог позволил дополнительно обнаружить еще четыре публикации, в которых употреблен термин «саркоидоз» как единственный термин. На рисунке перечислены используемые базы данных с последующими этапами выбора и включения данных.

Схема систематического поиска и отбора статей.

Выбор исследований, извлечение данных и оценка риска систематической ошибки

На сайте www.elibrary.ru нами отобрано 7 аннотаций исследований для полнотекстовой загрузки. Поиск в базе данных IBIS выявил 8 публикаций в дополнение к еще одной статье, найденной в бумажном каталоге. Из 34 ссылок в PubMed мы нашли 3 публикации, в том числе 2 из Литвы и 1 из Эстонии. На этом этапе мы также проверили пристатейные ссылки в статьях. После анализа полнотекстовых версий 4 из 7 исследований на www.elibrary.ru исключены, так как в них отсутствовали данные о профессиях пациентов, так же, как и в 6 статьях, найденных в IBIS. Кроме того, ни одна статья из бумажного каталога не содержала достаточной информации о профессиях, поэтому включить в наш анализ статьи, найденные в нем, мы не смогли.

В итоге отобрано 5 публикаций. В ходе дальнейшего анализа мы обнаружили нечеткое определение «вредных факторов» в одной из статей и связались с автором по электронной почте для уточнения или классификации «вредных факторов». Мы получили ответ, что никакой дополнительной информации, помимо той, что опубликована, получить нельзя. Поэтому эта статья также исключена из анализа, в результате чего составлен окончательный список из 4 публикаций. Таким образом, из 19 полнотекстовых статей, которые найдены в четырех базах данных, 15 работ не соответствовали установленным критериям и поэтому не были включены в обзор [13—27].

Из каждой включенной в анализ статьи мы извлекли следующие данные: фамилию первого автора, год публикации, страну, размер выборки и возраст участников, подробную информацию о видах вредных факторов производственной среды, экспозицию и методы ее верификации, клинический вариант заболевания и методы верификации диагноза, а также информацию об эффекте воздействия профессионального фактора.

Во всех включенных в анализ работах эффект выражен в распространенности профессионального воздействия. Иными словами, из каждой работы извлечены для анализа данные о доле пациентов, которые подвергались воздействию вредных факторов производственной среды.

В исследование включено 4 публикации из двух стран, России и Белоруссии (табл. 1) [28—31]. В странах Азербайджан, Армения, Грузия, Казахстан, Киргизия, Латвия, Литва, Молдова, Узбекистан, Таджикистан, Туркменистан, Украина и Эстония качественных исследований роли факторов производственной среды в возникновении саркоидоза не было. Включенные в наш анализ исследования опубликованы в период с 2003 по 2018 г. Только одна работа представляла собой когортное наблюдение [30], тогда как остальные 3 исследования были поперечными. Общее количество наблюдений из четырех отобранных публикаций составило 948 пациентов с диагнозом «саркоидоз». Ни в одном из включенных исследований не использованы анкеты для оценки профессионального маршрута. Биопсия для верификации диагноза упоминалась только в 50% исследований. Во всех включенных публикациях единственной оценкой воздействия профессиональных рисков была распространенность, которая варьировала от 8 до 61% (см. табл. 1).

Таблица 1. Исследования, включенные в обзор

Н.К. Вознесенский и соавт. исследовали трудовой стаж 135 пациентов (все мужчины) с саркоидозом с помощью анкет и анализа медицинских карт. Воздействие на рабочем месте пыли, газа, аллергенов различного происхождения или неорганической пыли зарегистрировано у 74 (54,8%) пациентов. Детальный анализ позволил разделить экспонированных по вредным факторам пациентов на три группы. В 1-ю группу (n=25; 18,5%) вошли подвергшиеся воздействию газообразных химикатов (рабочие гальванических цехов и цехов по производству пластмасс, радиомеханики, паяльщики, водители; во 2-ю группу (n=35; 47,3%) с экспозицией аллергенов и 3-ю группу (n=14; 10,4%) с воздействием неорганической пыли (сварщики, каменщики, токари и строители). Гистологическое исследование кожи, внутригрудных лимфатических узлов и легочной ткани описано у 34 (45,9%) пациентов, подвергшихся воздействию вредных факторов [28]. Информация о демографическом статусе пациентов скудная, отсутствовала контрольная группа, а также не предоставлено описание оценки экспозиции вредных факторов производственной среды. Авторы пришли к выводу, что саркоидоз может быть связан с профессиональными воздействиями.

Ю.Ю. Гармаш провел исследование медицинской документации 134 пациентов (41 мужчина и 93 женщины) с хроническим саркоидозом, диагностированным между 1995 г. и 2002 г., и проанализировал влияние социально-экономического статуса, факторов производственной и окружающей среды. Действие факторов производственной среды зарегистрировано у 60,5% пациентов, в том числе металлической пыли — у 6%, строительной пыли — у 9%, текстильной пыли — у 5,2%, бумажной пыли — у 11,9% и химических веществ — у 28,4% пациентов. Тип химических веществ авторами не уточнен. Кроме того, среди вредных воздействий проанализированы профессиональный стресс в 36,6% и семейный контакт с больным туберкулезом в 4,5% случаев. Из всей когорты 134 пациентов 72 (53,7%) пациента госпитализированы с симптомами заболевания,57 (42,5%) случаев выявлены во время скрининга на рабочем месте, у 5 (3,7%) заболевание диагностировано во время госпитализации по другой причине. Кроме того, 11,9% пациентов были курильщиками и 7,5% употребляли алкоголь [29]. Исследование неконтролируемое, и методы оценки воздействия вредных факторов производственной среды не описаны.

В единственном когортном исследовании, выполненном О.А. Денисовой и соавт., распространенность саркоидоза оценивали на основании базы данных Томской городской поликлиники и Томской области. Авторы выявили 528 пациентов, в основном с легочным саркоидозом, за 16-летний период. Дизайн исследования предполагал разделение пациентов на группы: не работающие с профессиональными вредностями; экспонированные по вредному производственному фактору; пациенты с тяжелым хроническим и рецидивирующим саркоидозом, с генерализованным саркоидозом, протекающим с поражением сердца, печени, глаз и неврологическими заболеваниями, с быстро прогрессирующим заболеванием и ускоренным снижением функции легких. Пациенты нуждались в системных стероидах или цитостатических препаратах. Пациентов второй группы, которые подвержены воздействию профессиональных вредностей, было статистически значимо меньше (11,9%), чем в остальных группах. Авторы пришли к выводу, что саркоидоз, вероятно, связан с экологическими и геохимическими триггерами, так как о высокой распространенности саркоидоза сообщалось на территориях с высокой техногенной нагрузкой. Кроме того, авторы предположили, что заболевание связано с высоким содержанием натрия в снежных осадках и почвенного церия [30].

Авторы из Республики Белоруссия провели исследование с участием 151 пациента (84 мужчины и 67 женщин) с первичным саркоидозом (55,6% мужчин). Курение идентифицировано как фактор риска у 30,6% пациентов, тогда как профессиональные воздействия отметили у 8% пациентов [31]. В статье недостаточно подробных материалов, в том числе источников данных. Методы верификации заболевания практически не описаны, методы классификации профессионального статуса не перечислены, контрольная группа в исследовании не представлена.

Оценка качества исследований

Учитывая, что большинство исследований — поперечные, мы выбрали ARHQ Methodology Checklist for Cross-Sectional/Prevalence Study как наиболее подходящий инструмент для оценки качества поперечных исследований [32]. Он состоит из 11 вопросов с ответами «Да», «Нет» или «Неясно».

В табл. 2 представлена сводная информация об оценке качества 4 включенных в этот обзор публикаций. Качество каждого включенного исследования оценено как очень низкое. В 1 (25%) из 4 включенных в обзор исследований все 11 пунктов оценки качества оценены «нет», что означает очень низкое качество исследования; еще в 1 (25%) исследовании 10 из 11 ответов — «нет», что также свидетельствует о его низком качестве. Наконец, в 2 (50%) оставшихся исследованиях 9 из 11 ответов — «нет», что также означает очень низкое качество. Следует отметить, что ни в одном из исследований не перечислены критерии включения и исключения, клинико-демографическая характеристика пациентов даны очень скудно, и в двух исследованиях отсутствовало описание факторов производственной среды. Поскольку качество отдельных исследований оценено как очень низкое, мы не смогли провести метаанализ включенных в обзор исследований.

Таблица 2. Оценка качества публикаций (по ARHQ [32])

Таким образом, в базах данных на русском языке, включая современные электронные ресурсы, обнаружено малое число исследований факторов профессионального риска, выполненных в Азербайджане, Армении, Белоруссии, Грузии, Казахстане, Киргизии, Латвии, Литве, Молдове, Российской Федерации, Таджикистане, Туркменистане, Украине, Узбекистане и Эстонии. Это относится как ко временам пребывания государств в составе Советского Союза, так и после обретения независимости. Опубликованы результаты выполненных в Российской Федерации и Белоруссии 4 исследований, причем очень низкого качества, в основном с поперечным дизайном, предоставляющих скудную информацию о факторах риска производственной среды. Недостаточное описание методов верификации экспозиции вредных факторов производственной среды и клинических особенностей заболевания, отсутствие контрольных групп и небольшие выборки свидетельствуют о недостаточном уровне доказательности. Недостаточное внимание к роли факторов производственной среды в развитии саркоидоза в 15 странах бывшего СССР указывает на необходимость продолжения клинико-эпидемиологических исследований.

Обсуждение

Данный обзор является первой попыткой систематического поиска исследований, выполненных в Азербайджане, Армении, Белоруссии, Грузии, Казахстане, Киргизии, Латвии, Литве, Молдове, Российской Федерации, Таджикистане, Туркменистане, Украине, Узбекистане, Эстонии и устанавливающих роль факторов производственной среды в развитии саркоидоза. Осуществляя поиск в современной электронной англоязычной литературе, электронных и бумажных каталогах журналов на русском языке, мы обнаружили, что в этих странах опубликованы результаты ограниченного количества исследований, к тому же низкого качества, и ни в одном не сообщалось о наличии контрольных групп, что сделало невозможной оценку относительного эффекта. Во включенных в обзор исследованиях распространенности факторов производственной среды доля профессионального воздействия варьировала в диапазоне от 8 до 61%. К сожалению, провести метаанализ не представилось возможным, так как единственным показателем оценки воздействия вредных производственных факторов была их распространенность.

Вклад профессиональных факторов в развитие хронических болезней органов дыхания изучается достаточно широко, например, при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [33], в то время как подобная закономерность для саркоидоза, в первую очередь саркоидоза органов дыхания, изучена крайне недостаточно. В последнем систематическом поиске англоязычной литературы, опубликованном в 2019 г., обнаружено, что саркоидоз может быть ассоциирован с экспозицией металлов и работой в таких отраслях, как металлообработка, сельское хозяйство, здравоохранение, образование, банковское дело, администрация, пожаротушение, работа с камнем или стекловатой. В этом обзоре сделан вывод о том, что пациенты, подвергающиеся воздействию факторов производственной среды, могут иметь более тяжелый фенотип болезни [12].

Эти данные подтверждаются результатами нашего обзора. Хотя стратификация по группам воздействия факторов производственной среды в большинстве включенных исследований оказалась невозможной, а контрольные группы не исследованы, авторы всех включенных исследований пришли к выводу, что некоторая связь между хроническим воздействием вредных факторов на рабочем месте и саркоидозом существует, но требуется дальнейшая оценка. Это возможно в исследованиях более высокого качества и с большей выборкой. Мы обнаружили, что общее внимание к экологическим и профессиональным факторам риска развития саркоидоза является недостаточным, и все же заболевание в отдельных профессиональных группах, например, у военнослужащих, в Российской Федерации изучается активно [34—37]. Сообщения о роли факторов производственной среды обычно освещают не результаты крупных эпидемиологических исследований, а данные ежегодного медосмотра. Поскольку ежегодный медосмотр военнослужащих строго регламентирован законом, выявление саркоидоза в данной профессиональной группе стало возможным благодаря наличию огромной базы рентгеновских снимков. Имеются достаточные по объему базы данных работников с саркоидозом, относящихся к другим профессиональным группам, но производственный анамнез обычно не собирается.

Один из таких регистров, включающий 2 500 пациентов с саркоидозом, зарегистрированных к 2018 г., создан и поддерживается в Республике Татарстан [38—40], но профессиональный анамнез собран таким образом, что это исключает возможность проведения сравнительного анализа. При довольно большом количестве сообщений о клинических аспектах, вариантах лечения и осложнениях саркоидоза в русскоязычной литературе России и Белоруссии очень немногие из этих работ опубликованы на английском языке. Все это говорит о необходимости проведения подобных исследований, описывающих не только клиническую картину и лечение, но и факторы риска, такие как воздействие факторов окружающей среды и профессиональный анамнез. Кроме того, пульмонологам и другим специалистам респираторной медицины необходимо уделять больше внимания вопросам производственных факторов риска развития саркоидоза.

Наш обзор имеет ряд преимуществ и недостатков. Так, преимуществом данного обзора является охват трех баз данных на русском языке, включая один бумажный каталог, и глубокий поиск статей с момента первой публикации в 1936 г. до января 2021 г., обычно недоступных для ученых в других странах. В число недостатков данной работы входят следующие: во-первых, мы не смогли включить в обзор работы, опубликованные на языках стран Центральной Азии, Кавказа и Прибалтики, если результаты исследований не представлены где-либо еще на английском языке. Во-вторых, мы не смогли провести количественную математическую оценку эффектов отдельных исследований (метаанализ). Это обусловлено очень низким качеством включенных исследований. В-третьих, нам пришлось исключить ряд исследований со значительным объемом выборки только потому, что профессиональные данные описаны очень скудно, и наши попытки связаться с авторами этих статей не увенчались успехом. Многие статьи опубликованы давно, и вероятность получить какой-либо отклик от авторов чрезвычайно мала.

Заключение

Это первый обзор литературы на русском и английском языках (включая местные и электронные базы данных) об ассоциации экспозиции вредных факторов производственной среды с развитием саркоидоза в 15 странах бывшего Советского Союза. В этих странах в исследованиях саркоидоза приоритетом должны стать вопросы эпидемиологии этого заболевания, включая факторы риска развития. Мы призываем к планированию и проведению более качественных исследований профессионального бремени саркоидоза с использованием проверенных методов классификации экспозиции и исхода с помощью биопсии. Лучшее понимание ассоциации вредных факторов производственной среды и саркоидоза имеет существенное значение для профилактики заболевания и решения экспертных вопросов.

На основании имеющихся данных в настоящее время можно обсуждать саркоидоз как производственно-обусловленное заболевание, когда вредные факторы производственной среды могут увеличивать вероятность развития заболевания или приводить к развитию прогностически неблагоприятных форм. В ряде работ показана ассоциация с некоторыми видами деятельности, однако данные в разных исследованиях разноречивы, и требуется дальнейшее уточнение и изучение.

Большое значение имеет изучение факторов риска развития саркоидоза в плане определения профессиональной пригодности пациентов и четких показаний к прекращению контакта с вредным производственным фактором, увеличивающим вероятность прогрессирования заболевания с развитием осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Authors declare no conflict of interest.