Введение

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) — инфекционное заболевание человека, вызванное вирусом SARS-CoV-2, о котором впервые сообщено в Ухане (КНР) в декабре 2019 г. COVID-19 быстро распространился по миру, и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила о достижении порога пандемии 11 марта 2020 г. [1]. В России летом 2021 г. выявлялось 17 260 случаев заражения коронавирусом за сутки [2]. Заболеваемость и смертность остаются высокими, несмотря на отработанные протоколы лечения и массово проводимую вакцинацию, это может быть обусловлено изменением генетической структуры вируса [3]. В настоящее время выделяют: «британский» штамм, получивший название альфа, «южноафриканский» (бета), «бразильский» (гамма) и «индийский» (дельта). Наиболее распространенным является «индийский» штамм-дельта, с появлением которого в ряде стран связывают новую волну пандемии. Согласно данным GISAID, данный штамм обнаружен примерно в 40 странах, включая США, Великобританию и Сингапур. Меняется и клиническая картина заболевания — если для острого периода «уханьского» штамма были наиболее характерны нарушение обоняния, лихорадка, одышка, астенический синдром, при том, что поражение органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) встречалось реже, то при заболевании, вызванном дельта-штаммом поражение органов пищеварения отмечается с большей частотой [4]. Первый случай заражения SARS-CoV-2, проявляющийся тошнотой, рвотой и дискомфортом в животе, зарегистрирован в США в декабре 2020 г., отмечено, что у этих пациентов вирусная РНК обнаружена в стуле на 7-й день болезни [5]. Вместе с тем патогенез поражения ЖКТ при различных вариантах вируса до конца не ясен, и необходимы дальнейшие исследования с целью разработки методов эффективного лечения и профилактики осложнений коронавирусной инфекции.

Клинические проявления

Диарея является наиболее частым (16,5%) COVID-19-ассоциированным симптомом. Она может сохраняться до 9 дней в остром периоде заболевания, причем сопровождается обнаружением вирусной РНК в стуле [6]. Нередко наблюдаются диспепсические симптомы, которые включают боль в животе, тошноту, рвоту, а также похудание, реже — желудочно-кишечные кровотечения и ишемические повреждения. При исследовании когорты пациентов с хроническими заболеваниями кишечника в анамнезе у больных COVID-19 выявлены более высокие показатели желудочно-кишечных осложнений, включая ишемию брыжейки, что свидетельствует о другом фенотипе COVID-19 по сравнению с обычным острым респираторным дистресс-синдромом [7]. Однако остается неясным, связаны ли симптомы со стороны ЖКТ с тяжестью COVID-19, поскольку время появления симптомов варьирует достаточно широко. У некоторых пациентов данные симптомы появляются в самом начале болезни (до других клинических проявлений), в то время как у большинства они развиваются позднее. Из 61,1% пациентов с COVID-19 с проявлениями со стороны ЖКТ только 11,6% имели подобные симптомы при поступлении в стационар [8]. Поскольку симптомы со стороны ЖКТ могут появляться и в начале заболевания COVID-19, это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики даже в отсутствие респираторных симптомов. Поражение органов системы пищеварения часто развивается в отдаленном периоде перенесенной инфекции, при так называемом постковидном синдроме, подостром COVID-19 или Long Covid. Подострая или хроническая диарея отмечена у 0,9—10,5% пациентов с подострым COVID-19. Подострые симптомокоплексы и отдаленные последствия COVID-19 для желудочно-кишечной системы, включая постинфекционный синдром раздраженного кишечника (СРК), все еще изучаются. Опрос населения, в котором участвовали 2704 человека из 33 стран, показал, что у 5% респондентов в течение первых 3 мес после перенесенного COVID-19 развились симптомы, подобные СРК. В ряде исследований отмечена различная частота выявления желудочно-кишечной симптоматики, варьировавшая в зависимости от региона [8].

По результатам исследования, в котором участвовало в 4177 пациентов, обнаружено, что частота желудочно-кишечных симптомов в остром периоде COVID-19 составляла от 4,9 до 61,3%. Наиболее частые симптомы — диарея (8,4%) и отсутствие аппетита (7,4%). Жаловались на тошноту 4,1% пациентов, рвоту — 2,4%, боль в животе — 1,7%. Отмечено, что частота диареи, тошноты и боли в животе у пациентов с COVID-19 была выше у женщин, чем у мужчин [9].

Результаты исследований не дают бесспорных результатов. Исследование, проведенное в Китае, показало, что ранее имевшие место расстройства ЖКТ представляют собой третью по частоте сопутствующую патологию у пациентов с COVID-19 [10]. Еще в одном исследовании, проведенном в США, не обнаружена статистически значимая корреляция между инфекцией SARS-CoV-2 и наличием воспалительного синдрома кишечника [11]. Напротив, исследование, проведенное в Ухане, показало относительно высокую долю больных COVID-19 с расстройствами ЖКТ [12]. Исследование, проведенное A. Papa и соавт., показало лучший клинический результат у пациентов с сопутствующими заболеваниями пищеварительной системы, поскольку предположительно они не препятствуют иммунному ответу против SARS-CoV-2. При этом авторы отмечают, что количество наблюдаемых случаев небольшое [13]. T.Y. Yang и соавт. обследовали 50 пациентов с COVID-19, разделив их на 2 группы по наличию начальных легочных или желудочно-кишечных симптомов. Они обнаружили, что пациенты с синдромами ЖКТ в качестве начальных симптомов имели более тяжелые клинические исходы COVID-19, что удлиняло продолжительность госпитализации [14]. Исследование, проведенное в Мексике, показало, что зарегистрированные симптомы со стороны ЖКТ по-разному распределялись среди пациентов с COVID-19 в разных регионах страны. Диарея и боль в животе чаще встречались у жителей запада страны (23,1 и 21%), реже — юго-востока (17,8 и 9,8%) и северо-запада (11,4 и 3,1%), тошнота и рвота чаще — у жителей юго-востока (7,1%), чем северо-запада (3,1%), а на западе страны они не зафиксированы [15].

Мультивоспалительный синдром

Одним из фенотипов отдаленного поражения ЖКТ при COVID-19 является синдром мультивоспалительного ответа (МВО). Чаще он встречается у детей в виде Кавасаки-подобного синдрома. Однако все чаще описание сходных симптомов встречается и у взрослых пациентов. Случай системного МВО у взрослого пациента зафиксирован в Южной Корее. Пациент спустя 6 нед после перенесенного COVID-19 обратился за медицинской помощью с жалобами на боли в животе, рвоту и диарею, а также на возникновение одышки. Кашля, мокроты и кожной сыпи не было. Первоначальные показатели жизненно важных функций: уровень артериального давления — 89/60 мм рт.ст., частота сердечных сокращений — 159 уд/мин, частота дыхательных движений — 30 вдохов/мин, температура тела — 38,8 °C. При физикальном обследовании отмечена болезненность всего живота, в аускультативной картине легких и сердца отклонения не обнаружены. Данные лабораторного обследования: лейкоцитоз (лейкоциты 20,3×10³ клеток/мл) и нейтрофилия (96,6%). Уровень маркеров воспаления повышен, включая C-реактивный белок (35,50 мг/дл), прокальцитонин (13,77 нг/мл), фибриноген (946 мг/дл) и ферритин (907,6 нг/мл). Показатели протромбинового времени (15,0 с), и активированного частичного тромбопластинового времени (44,1 с) повышены. При этом уровень тропонина I был в пределах нормы, а натрийуретического пептида B-типа (BNP, 985 пг/мл) повышен. ПЦР SARS-CoV-2 определен как отрицательный. Иммуноглобулин G (IgG) SARS-CoV-2 определен с помощью теста LIAISON SARS-CoV-2 TrimericS IgG с использованием метода непрямого хемилюминесцентного иммуноанализа, и результат теста был положительным, составив 238 AU/мл (положительное пороговое значение ≥33,8 AU/мл). Рентгенография грудной клетки и компьютерная томография (КТ) не показали инфильтрации в паренхиме легкого. На КТ брюшной полости выявлена инфильтрация вокруг брыжейки тонкой кишки. Бактериологическое исследование крови — результат отрицательный. При лабораторном исследовании кала не выявлен рост патогенных бактерий, таких как виды Shigella, Salmonella, Yersinia и Vibrio. Тест кала на Clostridioides difficile определен как отрицательный при ПЦР и посеве. Иммуноферментный анализ на наличие токсина C. difficile также отрицательный. МВО рассмотрен как наиболее вероятный диагноз, пациенту начата интенсивная терапия глюкокортикоидами и иммуноглобулином, на фоне которой отмечен положительный эффект [16]. Однако зачастую анамнез подтвержденного COVID-19 может отсутствовать, поскольку у пациентов без сопутствующей патологии в большинстве случаев COVID-19 протекает в легкой форме или бессимптомно. Так, 8 пациентов с МВО отрицали перенесенный COVID-19, что затруднило установление диагноза. В другом описании серии клинических случаев 18,8% пациентов с МВО сообщили, что у них не было ранее респираторных заболеваний, а первоначальный тест ПЦР на SARS-COV-2 — отрицательный у 37,5% пациентов. Следовательно, даже при отсутствии в анамнезе COVID-19 необходимо подозревать МВО, если у больных не известна этиология шока наряду с лихорадкой, сердечной недостаточностью и желудочно-кишечными симптомами [17]. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC, США) опубликовали описание серии случаев пациентов с МВО в октябре 2020 г. Наличие МВО определяли, если пациент нуждался в госпитализации и был старше 21 года, в анамнезе имелись лабораторные доказательства текущей или предыдущей инфекции SARS-CoV-2, наблюдалась тяжелая дисфункция одной или нескольких систем внелегочных органов, повышался уровень маркеров воспаления и отсутствовали тяжелые респираторные проявления.

Патогенез

Входными воротами новой коронавирусной инфекции принято считать эпителий верхних дыхательных путей. По мнению исследователей, проникновение SARS-CoV-2 происходит посредством связывания вирусного белка с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ-2) и расщепления S-белка трансмембранной сериновой протеазой 2-го типа (ТСП-2), которая способствует связыванию вируса с АПФ-2, активируя его S-протеин, необходимый для проникновения SARS-CoV-2 в клетку. АПФ-2 обильно экспрессируется (в 100 раз интенсивнее, чем в легких) в эпителиальных клетках желудка, двенадцатиперстной кишки, подвздошной и прямой кишки, а также в холангиоцитах и гепатоцитах печени, в то время как меньшая экспрессия рецептора АПФ-2 выявлена в слизистой оболочке пищевода. На втором этапе новые вирионы собираются путем синтеза вирус-специфической РНК и белков вирусной РНК с положительной цепью и высвобождаются в желудочно-кишечный тракт. Считается, что новые вирионы SARS-CoV-2 могут разрушать эпителиальные клетки, вызывать иммунный ответ и запускать «цитокиновый шторм». Установлено, что после проникновения вируса РНК транслируется, и вирусные белки синтезируются с образованием новых вирионов, высвобождаемых в желудочно-кишечном тракте [18]. Таким образом, CD4+ T-клетки достигают тонкой кишки, вызывая диарею и иммунные нарушения [7]. АПФ-2 участвует в регулировании воспаления кишечника и диареи, являясь ключевым ферментом в системе ренин-ангиотензин. Исследования показывают, что SARS-CoV-2 быстро активирует Т-клетки и индуцирует высвобождение нескольких воспалительных цитокинов, таких как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), интерлейкины (IL) IL-1, IL-6, хемоаттрактантный белок моноцитов и интерферон-гамма (IFN-γ). Отмечено, что GM-CSF активирует клетки CD14+, клетки CD16+ и моноциты, повышая уровни воспалительных цитокинов, усиливая воспалительный каскад. Этот интенсивный иммунный ответ и вызывает повреждение тканей [12]. Т-клетки периферической крови при инфекции COVID-19 проявляют высокую цитотоксическую активность с большим количеством цитотоксических гранул, гранулизина и перфорина, то есть активированные Т-клетки могут ускорять системное воспаление [11]. Кроме того, клетки, экспрессирующие АПФ-2, выделяют провоспалительные цитокины MCP-1, фактор роста опухоли (TGF-1), фактор некроза опухоли (TNF-α), IL-1 и IL-6 [19].

Исследования in vitro и in vivo на модельных животных показали, что SARS-CoV-2 может проникать в энтероциты и реплицироваться в них [20]. Это подтверждено в нескольких исследованиях на людях путем обнаружения вирусной РНК, субгеномной РНК, антигенов и вирионов в образцах тканей кишечника [6]. Более того, вирусная РНК обнаруживается в стуле в среднем 28 дней, сохраняясь на фоне отрицательного результата ПЦР исследования мазка из носоглотки, что может использоваться при исследовании сточных вод для оценки распространенности COVID-19, оценки новых штаммов вируса и изучения потенциальных механизмов фекально-оральной передачи [21]. Исследования тканей кишечника человека или летучих мышей, подвергшихся воздействию носоглоточного секрета, полученного от пациентов с COVID-19, продемонстрировали быструю репликацию вируса и цитопатический ответ [22]. Инфекция SARS-CoV-2 связана с активацией Т-хелперных клеток и тучных клеток, что способствует развитию «цитокинового шторма». Активация тучных клеток может быть прямым следствием проникновения вируса в клетку, поскольку тучные клетки экспрессируют АПФ-2 и TMPRSS2, необходимые для жизненного цикла SARS-CoV-2. Предыдущие исследования показали, что инфильтрация тучных клеток и высвобождение медиатора в непосредственной близости от иннервации слизистой оболочки, вероятно, способствуют восприятию боли в животе у пациентов с СРК [23]. Одним из вариантов патогенеза кишечных проявлений COVID-19 может быть индуцированное вирусом SARS-CoV-2 снижение абсорбции триптофана [18]. Данная аминокислота стимулирует путь mTOR для производства антимикробных пептидов, которые поддерживают гомеостаз кишечной микробиоты. Этот процесс требует, чтобы АПФ-2 кишечника регулировал экспрессию переносчиков нейтральных аминокислот. Триптофан абсорбируется факторами транспортного пути B0AT1/ACE2 на поверхности просвета эпителиальных клеток кишечника. При недостаточном потреблении ниацина или триптофана высок риск развития пеллагры, которая, в конечном итоге, перерастает в колит. Таким образом, поскольку инфекция SARS-CoV-2 конкурирует за доступные рецепторы АПФ-2, она вызывает дефицит триптофана и снижает выработку антимикробных пептидов [24].

Гистологические проявления

Механизм желудочно-кишечных симптомов, вызванных SARS-CoV-2, до конца не изучен, и частично, может быть вызван прямым проникновением вируса в энтероциты. Согласно гистологическим исследованиям, репликация SARS-CoV-2 в энтероцитах вызывает воспалительную инфильтрацию тканей, обычно без серьезных повреждений. Возможность воспалительного ответа кишечника подтверждается возникновением диареи, повышенной концентрацией кальпротектина в стуле пациентов с COVID-19 и повышением содержания энтероцит-специфических цитокинов (IL-18) в крови у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [25].

В результате исследования, проведенного в Шанхайском клиническом центре общественного здравоохранения, выявлено наличие РНК вируса SARS-CoV-2 в ткани кишечника пациентов. При гистологическом исследовании выявлены десквамация и эрозия эпителия слизистой оболочки кишечника, очаговый воспалительный некроз с кровотечением, массивная инфильтрация нейтрофилов, пролиферация макрофагов, сопровождаемые незначительной инфильтрацией лимфоцитов [26]. H.Y. Lei и соавт. исследовали окрашенные гематоксилином и эозином гистологические препараты тканей пищевода, желудка, двенадцатиперстной и прямой кишки и не обнаружили значительного повреждения эпителия слизистой оболочки. Наблюдалась эпизодическая лимфоцитарная инфильтрация плоского эпителия пищевода. При иммуногистохимическом исследовании тканей двенадцатиперстной и прямой кишки обнаружен избыток инфильтрирующих плазматических клеток и лимфоцитов, рецептор ACE2 редко экспрессировался в эпителии пищевода, но в больших количествах присутствовал в ресничках железистого эпителия и в цитоплазме эпителиальных клеток желудка и кишечника. Белок нуклеокапсида вируса обнаружен в цитоплазме желез желудка, двенадцатиперстной и прямой кишки, однако отсутствовал в эпителиальных клетках пищевода [27].

Инструментальная и лабораторная диагностика

При ультразвуковом и эндоскопическом исследовании кишечника пациентов с COVID-19 чаще всего обнаруживалось утолщение стенки кишки, при этом у пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии, поражение тонкой кишки встречалось реже, чем толстой или прямой кишки; в некоторых случаях обнаружены неспецифическая кишечная непроходимость, заполненная жидкостью толстая кишка, кишечный пневматоз, пневмоперитонеум [28]. В другом ретроспективном обзоре результатов обследования 141 пациента с COVID-19 в отделении интенсивной терапии у 56% обнаружены клинически или рентгенологически диагностированная кишечная непроходимость, у 2% — синдром Огилви (острая псевдообструкция толстой кишки), у 4% — ишемия кишечника, у 11% — желудочно-кишечное кровотечение, еще у 4% — колит, вызванный C. difficile. При компьютерной томографии брюшной полости 81 госпитализированного пациента с COVID-19 у 24% обнаружены кишечные симптомы, из которых наиболее часто встречались утолщение стенки толстой кишки (5%), утолщение стенки тонкой кишки (12%) и кишечная непроходимость (18%), тогда как пневматоз (1%) и перфорация (1%) имели место относительно редко [9].

В исследованиях, проведенных C. Lucas и соавт., установлена активация иммунного ответа 1-го типа (противовирусный — интерфероны) и 3-го типа (антибактериальный и противогрибковый — IL-17 и IL -22) у пациентов с COVID-19 средней тяжести течения (n=80), прогрессивно снижающаяся по мере регрессии клинической симптоматики. Однако у пациентов с тяжелым течением заболевания (n=33) эти повышенные ответы сохранялись в течение трех недель после появления симптомов. Более высокие уровни в плазме как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов IL-2, IL -6, IL-7, IL-10, TNF-α обнаружены у пациентов с тяжелым течением заболевания [29]. Помимо маркеров в сыворотке крови, для диагностики ассоциированного с COVID-19 поражения кишечника большой интерес представляет известный маркер кальпротектин, который принадлежит к семейству белков S-100, впервые выделенных из лейкоцитов крови в 1980 г. [26]. Кальпротектин составляет до 60% растворимого белка в цитозоле нейтрофилов (несмотря на то, что он присутствует в более низких концентрациях в макрофагах, гранулоцитах и моноцитах) и секретируется во время воспалительной реакции. После активации или гибели нейтрофилов кальпротектин высвобождается во внеклеточную среду, где он может продолжать выполнять свою функцию. У здоровых людей уровень кальпротектина в сыворотке обычно ниже 1 мкг/л; однако при воспалении любой локализации концентрация его в сыворотке может увеличиваться до 100 раз. С другой стороны, фекальный кальпротектин (ФК) высвобождается нейтрофилами, которые достигают кишечной мембраны во время активного воспаления, а затем выводятся с калом [23]. До сих пор неясно, существует ли количественная корреляция между содержанием сывороточных маркеров воспаления и кальпротектина [30]. Проведен ряд исследований данного маркера у пациентов с COVID-19 и обнаружено, что у пациентов с тяжелой формой COVID-19 уровень кальпротектина в крови выше, чем у пациентов с более умеренным течением заболевания или у лиц контрольной группы [29]. Кроме того, концентрация кальпротектина коррелировала с количеством нейтрофилов (R=0,62, p<0,001), фибрина в плазме (R=0,76, p<0,001) и содержанием D-димера (R=0,64, p<0,001) [31]. Сходные данные получены при анализе сыворотки крови 172 пациентов. В исследовании M. Effenberger и соавт. у пациентов с острой диареей выявлен более высокий уровень ФК по сравнению с пациентами без диареи (123,2 по сравнению с 17,3 мкг/г, p<0,001) [32]. По результатам исследования, в котором участвовали 40 жителей Австралии, пациенты с COVID-19 и диареей (n=22) и среди них 9 пациентов с продолжавшейся после острого периода COVID-19 диареей имели повышенные концентрации ФК по сравнению с пациентами с COVID-19 без диареи (n=18). Более того, содержание кальпротектина в фекалиях статистически значимо положительно коррелировало с концентрацией IL-6 в сыворотке крови (p<0,001). При этом в кишечнике синтезируются более высокие уровни IL-6, что указывает на потенциальный вклад IL-6 в тяжесть течения заболевания кишечного калпротектина и/или у пациентов с тяжелой COVID-19 [32]. В то же время V. Zerbato и соавт. в исследовании, в которое включен 51 взрослый пациент с COVID-19-ассоциированной пневмонией, не обнаружили каких-либо различий в концентрации ФК в случаях с диареей и без нее. Пациенты с РНК SARS-CoV-2, обнаруженной в образцах кала, имели более высокий уровень ФК (74 мг кг по сравнению с 39 мг/кг, p<0,001), более низкое количество нейтрофилов (5550 по сравнению с 4390 клеток/мкл, p<0,035) и более высокий уровень D-димера (723 нг/мл по сравнению с 580 нг/мл) [33]. G.J. Britton и соавт. не обнаружили корреляции или разницы в концентрациях ФК между пациентами, стратифицированными по желудочно-кишечным симптомам или обнаружению фекальной вирусной РНК [34]. Помимо ФК, при коронавирусной инфекции осуществлен поиск других чувствительных и специфичных маркеров поражения кишечника. Одним из перспективных маркеров считается неоптерин — производное птеридина, который вырабатывается в основном макрофагами при стимуляции интерфероном IFN-γ. Неоптерин особенно интенсивно индуцируется при инфекциях, вызванных вирусом Эпштейна-Барр и цитомегаловирусом. Фекальный неоптерин (fNEO) также является биомаркером, адекватно отражающим наличие у пациентов воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Уровень неоптерина был выше в образцах фекалий пациентов с COVID-19 по сравнению с образцами, полученными у здоровых людей [35]. Интересно, что уровень другого воспалительного цитокина IL-18, который в основном экспрессировался в эпителиальных клетках кишечника, повышался как в продромальном периоде, так и в острой фазе COVID-19 у 88 пациентов. Аналогичным образом в трех исследованиях показано, что уровни IL-18 заметно увеличены в сыворотке или фекалиях пациентов с COVID-19, и что повышенный уровень IL-18 положительно коррелировал с тяжестью заболевания. Продукция IL-18 индуцируется активацией воспаления кишечника. Следует отметить, что роль IL-18 также описана в патогенезе ряда таких заболеваний, как воспалительные заболевания кишечника, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа [36].

Микробиота

Исследования показали значительное и продолжительное влияние инфекции SARS-CoV-2 на состав фекальной микробиоты, его корреляцию с воспалительными маркерами и тяжестью заболевания. Установлено, что дисбактериоз кишечника может вызывать хроническое воспаление и угнетение противовоспалительных механизмов, что в совокупности способствует формированию гипервоспаления, характерного для COVID-19 [37]. Исследователями высказано предположение, что дисбактериоз при COVID-19 объясняется усилением фонового воспаления в кишечнике пациентов с «цитокиновым штормом» в связи с уменьшением продукции метаболитов бактерий [23]. Вероятно, изменение микробиоты кишечника и добавление бактериальных метаболитов может снизить гипервоспалительный ответ при тяжелой форме COVID-19. Считается, что модуляции кишечной микробиоты можно добиться с помощью использования пробиотиков, пребиотиков и синбиотиков. Есть гипотеза, что добавление микроэлементов также может снизить тяжесть COVID-19 за счет увеличения численности и разнообразия кишечной микробиоты. Важно, что бактериальные метаболиты могут дополнительно поступать в организм пациентов с COVID-19, особенно в случаях дисбактериоза кишечника, вызванного SARS-CoV-2 и приемом антибиотиков [37].

Отдельно следует упомянуть о часто возникающем ассоциированном состоянии при коронавирусной инфекции — псевдомембранозном колите (ПМК), который имеет характер суперинфекции. Колит C. difficile часто наблюдается у тяжелобольных пациентов с COVID-19 после лечения антибиотиками широкого спектра действия, достаточно часто назначаемыми на ранних этапах пандемии и все еще назначаемыми пациентам с COVID-19 при сепсисе. В дополнение к использованию антибиотиков, прямое инфицирование энтероцитов вирусом SARS-CoV-2 может нарушить микробиом кишечника, увеличивая восприимчивость пациента к желудочно-кишечной инфекции, включая C. difficile. Следует учитывать, что пожилые пациенты, особенно те, кто проживает в учреждениях длительного ухода, имеют как повышенный риск тяжелого заболевания COVID-19, так и исходно повышенные уровни колонизации C. difficile. Это затрудняет понимание истинного влияния инфекции COVID-19 на развитие ПМК и способствует появлению противоречивых данных. Так, среди госпитализированных пациентов с инфекцией C. difficile обнаружено 9 человек, коинфицированных COVID-19: у всех было тяжелое течение COVID-19 и развился симптоматический колит [18]. В клинике Mayo (США) обследованы 21 пациент (20 госпитализированных), средний возраст 70,9 года (51,8—90,7 года). Из них у 4 (19%) пациентов с ПМК на момент госпитализации диагностирован COVID-19, у 12 (57%) ПМК выявлен после COVID-19 и у 5 (23,9%) — COVID-19 развился в течение 4 недель на фоне ПМК. В отличие от предыдущего исследования, 10 пациентов в данном случае не получали антибактериальную терапию по поводу COVID-19, и ПМК, вероятно, развился в связи с воздействием антибиотиков, принимаемых ранее по другим показаниями [38, 39]. В то же время частота ПМК в первый период пандемии COVID-19, по данным госпиталя Ann Arbor (Мичиган, США), не превышала таковую при оказании медицинской помощи в целом и составила 6—22% в различные месяцы [40]. По данным исследователей из Великобритании, наблюдался рост заболеваемости ПМК в 2020—2021 гг. параллельно с эпизодами повышения частоты выявления COVID-19 [41]. В ретроспективном исследовании 8402 пациентов из Италии выявлено всего 32 случая госпитального дебюта ПМК [42]. Исследователи из Румынии не зафиксировали увеличение частоты обращения за медицинской помощью в период пандемии COVID-19 [43], что может быть связано с более высокой частотой летальных исходов у пациентов с COVID-19 и ПМК. Таким образом, необходимо продолжить исследование коморбидности ПМК и новой коронавирусной инфекции.

COVID-19 и заболевания органов желудочно-кишечного тракта

Влияние COVID-19 на патологию ЖКТ может быть обусловлено как непосредственным действием вируса, там и лекарственной терапией, применяемой при лечении инфекции. В ряде случаев инфекционный процесс может вызвать изменение течения хронической патологии, также фоновое заболевание оказывает влияние на течение COVID-19. Поражение верхних отделов ЖКТ клинически чаще всего проявляется неспецифическими жалобами в виде потери аппетита, тошноты, рвоты, органическое поражение пищевода и желудка менее характерно ввиду меньшей экспрессии рецепторов АПФ-2 и TMPRSS2 в эпителии пищевода и желудка [44, 45].

Более типично поражение желудка и двенадцатиперстной кишки, связанное с применением лекарственной терапии, особенно на фоне интенсивной терапии гормонами и антикоагулянтами. При ретроспективном исследовании 4128 пациентов регистра LEOSS у 66 (1,6%) пациентов выявлено желудочно-кишечное кровотечение. Частота желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии, составила 4,5%. Применение терапевтических доз антикоагулянтов показало статистически значимую связь с увеличением частоты кровотечений в критической фазе заболевания. В регистре COKA желудочно-кишечное кровотечение развилось у 31 (2,5%) пациента. Источник кровотечения выявлен в верхних отделах ЖКТ у 21 (67,7%) пациента, чаще всего это была язва (25,8%, n=8), за которой следовал гастроэзофагеальный рефлюкс (16,1%, n=5). У 3 (9,7%) больных источник желудочно-кишечного кровотечения располагался в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, что обусловило дивертикулярное кровотечение (6,5%, n=2). У 7 (22,6%) больных локализация кровотечения осталась неизвестной [46].

По данным метаанализа, выполненного J. Chen и соавт., частота кровотечений при язве желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с COVID-19 составила 37,5% (95% ДИ, от 19,5 до 59,9%, p=0,27), что привело к незначительному увеличению летальности — 1,13 (95% ДИ, от 0,35 до 3,67), p=0,83 [47].

Значительно чаще COVID-19 вызывает поражение поджелудочной железы. Преимущественно у пациентов повышается содержание ферментов поджелудочной железы, зачастую на фоне хронического панкреатита. По данным P. Ding и соавт., у 3 из 55 больных с тяжелым течением коронавирусной инфекции при ультразвуковом исследовании диагностирован панкреатит, у 29 (52,7%) — с повышением уровня ферментов поджелудочной железы и у 23 (41,8%) — без. У пациентов с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы чаще использована искусственная вентиляция легких (p=0,004), чаще развивалось повреждение почек (p=0,042), наблюдались более высокие показатели летальности (79,3 по сравнению с 52,2%, p=0,038) [48].

Кроме того, острый панкреатит развился у ряда пациентов без хронической патологии поджелудочной железы в анамнезе. По данным исследователей из Арканзаса (США), распространенность острого панкреатита, преимущественно (69%) идиопатического, среди госпитализированных с COVID-19 пациентов составила 0,27% [49].

В другом исследовании в период с марта по июнь 2020 г. пролечено 339 пациентов с острым панкреатитом, у 75 (22%) из которых был положительный результат ПЦР на SARS-CoV-2. Не выявлены существенные различия между инфицированными и неинфицированными пациентами по возрасту, полу, этнической принадлежности или индексу массы тела. У пациентов с положительным тестом на COVID-19 был выше индекс коморбидности Чарлсона и заболевание протекало тяжелее. Алкогольный и идиопатический острый панкреатит преобладал у неинфицированных пациентов и значительно отличался по характеру течения от инфицированных SARS-CoV-2, а смертность была значительно выше у больных COVID-19 с тяжелой полиорганной и стойкой органной недостаточностью [50].

В проспективном исследовании, проведенном в Китае, у 12,6% пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19, развился острый панкреатит, который послужил фактором тяжелого течения заболевания и смертности. Эти результаты подтверждены большим проспективным исследованием в Великобритании, в котором COVID-19 определен как фактор риска развития тяжелого острого панкреатита с худшим клиническим исходом [51].

Примечательно, что инфицированность поджелудочной железы SARS-CoV-2 подтверждена в посмертных тканях пациентов с COVID-19, что открывает новые возможности для понимания инфекции SARS-CoV-2 и потенциально создает платформу для скрининга противовирусных препаратов, специфичных для эндокринной и экзокринной поджелудочной железы [52].

Ограничительные меры, применяемые в период пандемии, также могут влиять на течение патологии ЖКТ. При анкетировании по телефону 27 пациентов, оперированных по поводу хронического панкреатита за последние 24 мес, выяснено, что у 14 во время карантина развилась боль различной интенсивности. Кроме того, наблюдался синдром депрессии, выявленный с помощью опросника PHQ, что потребовало коррекции схем лечения [53].

Поражение печени при COVID-19 чаще всего проявляется повышением уровня трансаминаз, в более тяжелых случаях — развитием острой печеночной недостаточности. Патогенез поражения печени может включать ряд факторов, таких как первичное повреждение печени, токсическое поражение печени, гипоксия и ранее существовавшие хронические заболевания. Сообщалось о более высоком уровне аминотрансфераз, более низком уровне альбумина и тромбоцитов при тяжелом течении COVID-19 по сравнению с легким течением [54].

Влияние патологии печени на течение коронавирусной инфекции окончательно не выяснено. Обследование 12 882 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 показало, что общая распространенность сопутствующих заболеваний печени в этой группе составляет 2—11% и не связана с более неблагоприятными исходами инфекции. Однако согласно данным американского исследования, пациенты с ранее существовавшими заболеваниями печени (9% из 2780 человек) дольше находятся в стационаре и подвержены более высокому риску смерти (12% по сравнению с 4%) [55].

Данные о влиянии COVID-19 на пациентов с алкогольным поражением печени или на пациентов с алкогольным гепатитом очень ограничены. Однако исследования пациентов с циррозом печени показали повышенную смертность этой категории больных [56]. Пациенты с алкогольным поражением печени часто имели сопутствующие заболевания, такие как ожирение, сахарный диабет и хроническое заболевание почек, которые также повышают риск развития осложнений при COVID-19. Из-за отсутствия данных о пациентах с аутоиммунными заболеваниями печени (аутоиммунный гепатит, первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит) и COVID-19 невозможно дать исчерпывающие рекомендации по ведению таких больных.

В небольшой серии случаев отобрано 10 пациентов с аутоиммунным гепатитом, 8 из которых находились в стадии ремиссии; 6 человек получили комбинацию антиретровирусных и противомалярийных препаратов. У 7 больных изменена доза иммунодепрессантов. У пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию по поводу аутоиммунного гепатита, у которых развился COVID-19, течение заболевания предположительно сходно с таковым в популяции без иммуносупрессии. Нет данных, позволяющих предположить, что эти пациенты, даже с ослабленным иммунитетом, подвержены повышенному риску тяжелой инфекции [57].

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) указана как независимый фактор риска прогрессирования заболевания до тяжелой формы COVID-19, что подчеркивает важность наблюдения за пациентами с метаболическими нарушениями во время кризиса COVID-19 [58].

Неизвестно, являются ли пациенты с хронической инфекцией вирусного гепатита B и C более уязвимыми к поражению печени от SARS-CoV-2, и имеют ли эти пациенты больший риск тяжелого течения заболевания после заражения COVID-19 или нет. Больные COVID-19 и хроническим вирусным гепатитом нуждаются в тщательном наблюдении, но данное сочетание не обязательно исключает использование противовирусных препаратов, таких как ремдесивир или иммунодепрессанты [59].

Одним из вероятных компонентов патогенеза поражения печени при COVID-19 может быть нарушение гормональной регуляции. Так, в ретроспективных исследованиях отмечено, что низкая концентрация тестостерона у мужчин более молодого возраста (<65 лет) может быть независимым фактором, предрасполагающим к развитию острой печеночной недостаточности при COVID-19. У лиц старше 65 лет половые различия не повлияли на возникновение данного осложнения [60].

Ряд исследований посвящен вопросу течения COVID-19 у пациентов с ВЗК. По данным регистра SECURE-IBD, частота неблагоприятных исходов у пациентов с ВЗК при коронавирусной инфекции сопоставима с таковой у лиц контрольной группы [61]. При этом некоторые варианты поддерживающей терапии ВЗК могут влиять на течение инфекции. Системное введение глюкокортикостероидов связано с повышенным риском смерти (OR=11,62) и наоборот, использование антагонистов TNF-α ассоциировано с более низким уровнем госпитализации или смерти (OR=0,60) [62].

Ограничительные мероприятия могут оказывать влияние и на течение патологии кишечника. При анкетировании 1255 пациентов с СРК 63,4% респондентов сообщили о стрессе из-за пандемии. Наиболее часто причинами стресса были страх заражения в семье, за которым следовал страх самозаражения (43,5%) и смерть из-за заражения COVID-19 (17,2%). Большинство (56,6%) испытавших стресс участников сообщили, что стресс обычно усугубляет симптомы СРК. Сообщается о значительных трудностях в дифференциальной диагностике желудочно-кишечных симптомов при COVID-19 и симптомов СРК, обусловленных стрессом на фоне пандемии [63].

Онлайн-анкетирование во время изоляции, связанной с COVID-19, прошли 63 пациента с ВЗК (из них 30 — с болезнью Крона, 33 —с язвенным колитом). Усиление стресса, обусловленное межличностным напряжением и чрезмерной межличностной близостью, связано с ухудшением функциональных желудочно-кишечных симптомов. Обострения одиночества совпадали с эскалацией активности болезни Крона, функциональными желудочно-кишечными симптомами и ухудшением субъективного здоровья [64].

Заключение

Таким образом, поражение желудочно-кишечного тракта занимает важное место в патогенезе COVID-19. Кишечник является входными воротами инфекции, модулятором системного воспалительного ответа и потенциальной мишенью для развития осложнений. Необходимо дальнейшее исследование механизмов взаимодействия вируса с клетками кишечника и иммунной системы для разработки методов ранней диагностики, эффективного лечения и профилактики осложнений новой коронавирусной инфекции.

Финансирование. Работа выполнена в рамках программы деятельности Евразийского научно-образовательного центра мирового уровня за счет средств субсидии в области науки из бюджета Республики Башкортостан для государственной поддержки молодых ученых — аспирантов и кандидатов наук (шифр конкурса — НОЦ-ГМУ-2021).

Участие авторов: общее руководство научным проектом — В.Н. Павлов; разработка дизайна исследования, написание текста статьи — Л.Д. Садретдинова, А.В. Тюрин; редактирование черновика рукописи, подготовка статьи — Х.Х. Ганцева; обзор публикаций по теме статьи — Д.С. Вишняков, В.Б. Голубятников, Д.Х. Калимуллина.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.