Полипозный риносинусит (ПРС) является результатом хронического воспалительного процесса слизистой оболочки носа, которое вызывает ремоделирование ткани с формированием опухолевидных образований, выступающих в полость носа чаще в области латеральной стенки и вызывающих прогрессирующую интермитирующую заложенность носа, гипосмию и изменение вкуса, ринорею, гнусавость, головные боли и, как следствие, ухудшение качества жизни. Распространенность ПРС в популяции колеблется от 1 до 4%, соотношение мужчины:женщины - 2,3:1 [2, 3]. Предрасполагающими факторами являются аллергия, непереносимость аспирина, вазомоторный ринит, хронический и/или рецидивирующий риносинусит, в меньшей степени генетические факторы и загрязнение окружающей среды.
С точки зрения патогистологии, полип носа представляет собой популяцию клеток, преимущественно эозинофилов (80-90%), нейтрофилов, дендритных клеток, макрофагов, эндотелиальных, а также эпителиальных клеток, находящихся в отечном матриксе [4, 5]. Все вышеуказанные клетки вызывают опосредованную выработку цитокинов и хемокинов ( IL-1, IL-4, IL-5, TNF-α и т.д.), которые поддерживают и усиливают иммунный ответ и воспалительный процесс [6-9].
В плане патогенеза воспалительного процесса, как системного, так и локального, внимание исследователей в последнее время привлекло изучение HMGB1 белка (High Mobility Group Box 1 - белок группы с высокой подвижностью).[11] Данный белок относится к группе аларминов, которые в условиях гомеостаза выполняют специфические метаболические и/или структурные функции, но в случае травматического повреждения или инфекционного процесса попадают в межклеточное пространство и биологически жидкости, активируют врожденный иммунитет и способствуют секреции мощных воспалительных факторов [12-14].
После этого открытия исследования в области фармакологии были направлены на поиск возможности блокирования или изменения процессов, связанных с внеклеточной выработкой HMGB1 белка [15].
Обоснование. Мазь для носа, объект исследования, содержит комбинацию 2 действующих веществ - маннитола и 18b-глицирризиновой кислоты, обладающих противоотечным и противовоспалительным действием. В нашей стране эта мазь продается как «изделие для медицинского применения». В соответствии с положениями Европейского экономического сообщества (European Community (EC) 93/42): «к изделиям для медицинского применения относятся любые инструменты, аппараты, приборы, медицинское программное обеспечение, различные материалы, используемые отдельно или в сочетании с аксессуарами, предназначенные производителем для диагностики, профилактики, лечения или облегчения заболевания, не оказывающие непосредственных фармакологических, метаболических или иммунологических эффектов».
Противоотечное действие мази связано с содержанием маннитола, который повышает осмотическое давление внеклеточной жидкости. Благодаря этому свойству маннитол нашел широкое применение в медицине. Его использование для лечения ПРС обосновано гистологическим строением полипозной ткани. Противовоспалительный эффект мази основан на способности 18b-глицирризиновой кислоты связывать внеклеточный HMGB1-белок, способствующий воспалению.
Как уже говорилось, HMGB1 попадает во внеклеточную жидкость двумя путями: пассивно - при нарушении целостности цитоплазматической мембраны в случае некроза клетки (при апоптозе выделения белка не происходит) и активной секреции моноцитами, макрофагами, нейронами, миоцитами, энтероцитами и эндотелиальными клетками, активированными липополисахаридами клеточной стенки (ЛПС), TNF-α (фактор некроза опухоли α) или IL-1. Во внеклеточном пространстве HMGB1 взаимодействует с мембранными рецепторами RAGE (рецептор гликатионовых белков), TLR-2 and TLR-4 (Toll-подобный рецептор 2 e 4), что, с одной стороны, стимулирует созревание дендритных клеток, активацию Т- и В-лимфоцитов, ответственных за приобретенный иммунитет, с другой - индуцирует внутриклеточную сигнальную систему, включающую транскрипционную активность NFkB (нуклеарный фактор B- клеток) и секрецию провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-4, IL-5, IL-8, TNFa) [16].
Таким образом, HMGB1 белок является мощным иммуностимулятором, который поддерживая процесс воспаления, способствует элиминации инфекционного агента, но, в тоже время, при неадекватном иммунном ответе, вызывает повреждение ткани. Провоспалительные свойства HMGB1 усиливаются благодаря его способности вызывать хемотаксис и образовывать порочный круг: по механизму положительной обратной связи они стимулируют выработку новых HMGB1 белков иммунокомпетентными клетками. При ПРС HMGB1 опосредованный синтез IL-1, IL-4, IL-5, IL-8 и TNF-α играет важную роль в процессе поддержания воспалительного процесса и ремоделирования ткани. IL-4, активируя фибробласты, участвует в образовании фиброзной ткани полипа; IL-5 стимулирует хемотаксис эозинофилов; IL-1 и TNF-α необходимы при хроническом воспалительном процессе; IL-8 вызывает хемотаксис нейтрофилов, активирует коллагеназу-2 (металлопротеиназа, которая имеет ключевое значение в разрушении коллагеновых волокон) [17].
Mollica и др. [18] считают глицирризин ингибитором HMGB1 белка. Глицирризин - гликозид трипоненовых сапонинов, в большом количестве содержится в корне солодки (Glicyrrhiza glabra) - растения, из которого получают лакрицу. Представленное вещество проявляет противоаллергическое, антиоксидантное, гастро- и гепатопропротекторное, противовирусное и иммуномодулирующее действия. Помимо этого, почти не влияя на связь HMGB1 с ядерной ДНК, глицирризин ингибирует внеклеточно расположенный белок, оказывая противовоспалительное действие.
Материалы и методы. В данном исследовании сравнивается эффективность мази для носа на основе маннитола и 18β-глицирризиновой кислоты и физиологического раствора в форме спрея для лечения ПРС. Мы оценили эффективность вышеуказанных средств по отношению ксимптомам заболевания, а также их влияние на наиболее значимые физико-патологические параметры [10]. Исследование носило характер проспективного, мультицентрового, «случай-контроль». В работе участвовали 146 пациентов (87 мужчин и 59 женщин) с диагнозом «полипозныйриносинусит», сформулированный согласно положениям EPOS. Для лечения ПРС 76 пациентов в возрасте от 25 до 80 лет, средний возраст 56,3 года (группа А), использовали мазь для носа, и 70 пациентов из группы контроля в возрасте от 28 до 77 лет, среднийвозраст 53,7 (группа В) применяли спрей для носа с физиологическим раствором.
Критерии включения: 1) двусторонний ПРС, подтвержденный с помощью эндоскопии и/или МСКТ; 2) возраст старше 18 лет. Критерии исключения: 1) приступ бронхиальной астмы в течение 30 дней с момента включения пациента в программу исследования; 2) прием бекламетазона в дозировке 1000 мг/сутки или другого кортикостероидного препарата; 3) использование системных кортикостероидов; 4) аллергический ринит в анамнезе; 5) наследственные заболевания системы мукоцилиарного транспорта; 6) муковисцидоз.
Терапия проводилась в течение 12 недель. В группе А использовалась мазь для носа - 2 дозы в каждую половину носа ежедневно; в группе В - 4 впрыскивания физиологического раствора в каждую половину носа в день. Пациенты обследовались в начале лечения (Т0), на 4 неделе (Т1) и в конце лечения, на 12-й неделе (Т2).
Оценка симптомов. После проверки критериев включения с помощью визуально-аналоговой шкалы «NSS» (Nasal Symptoms Score) проводилась количественная оценка следующих симптомов: заложенность носа, ринорея, гипосмия и нарушение вкуса за последние 24 часа.
С помощью эндоскопии оценивалось состояние слизистой оболочки (норма, гиперемия, бледность, цианотичность) и размер полипов (1, 2 или 3 тип по шкале Lund-Mackay) [19].
Оценка носового дыхания. Обследование проходили все пациенты из группы А и 53 пациента из группы B. Для оценки носового дыхания использовался метод передней активной риноманометрии с помощью риноманометра (Rhinospir-164). Суммарное сопротивление (СС) оценивалось по 4-балльной шкале: 0 = СС < 0,25 Па/cм/сек; 1 = СС 0,25-0,50 Па/cм/сек; 2 = СС 0,50-1,00 Па/cм/сек; 3 = СС > 1,00 Па/cм/сек.
Оценка скорости мукоцилиарного транспорта (МЦТ) проводилась с помощью сахаринового теста (порошок угля и 3% сахарин) [20]. Результаты оценивались по 4-балльной шкале: 0 = tTMC > 10 < 15 мин; 1 = tTMC > 15 < 20 мин; 2 = tTMC > 20 < 30 мин; 3 = tTMC > 30 мин.
Кроме того, в каждом исследовании оценивался комплаенс пациентов, а также любые затруднения, возникшие в процессе лечения, учитывалось субъективное мнение пациентов, а также причины исключения из исследования.
Статистический анализ. Оценка результатов происходила с помощью простого непараметрического критерия Манна - Уитни - Уилксона (критерий суммы рангов Уилксона). В ходе анализа сравнивали величину среднего линейного отклонения (вариация) (Δ). Значение
p ≤ 0,05 расценивалось как статистически достоверное, а p ≤ 0,01 - как высокоспецифичное.
Результаты. Приверженность к лечению отмечена у 81.5% (62 пациента) в группе A и у 85,7% (60 пациентов) в группе B. Длительность лечения составила 84,4 ± 2,7 дня первой группы и 86,3 ± 2,2 дня - для второй. Отсутствие существенных различий между двумя группами подтверждено с помощью статистического анализа.
Статистический анализ выраженности симптомов. Оценка степени заложенности носа проводилась с помощью сравнения вариаций (Δ), вычисленных с использованием ВАШ. Выраженность симптома оценивалась на 4 неделе (t1) и в конце исследования (t2), соответственно, для групп А и В. Уменьшение заложенности носа в первой группе на 4-й неделе исследования (t1) составило Δ= –1.16 (DS = ± 0,48), а в конце исследования (t2) Δ = –1,5 (DS = ± 0,68); для контрольной группы вариация составила Δ = –0.5 (DS = ± 0,31), а на конец исследования (t2) Δ = –0,67 (DS = ± 0,37). Результаты расценивались как статистически достоверные (p = 0,016) после 12 недель лечения (t2), специфичная разница (p = 0,014) отмечена на четвертой неделе (t1) (рис. 1).
Ринорея (рис. 2).
Похожая тенденция отмечена и при исследовании обоняния (рис. 3).
Изменения вкуса - симптом, наименее поддающийся предложенной терапии. Среднее линейное отклонение Δ = –0,33 ± 0,29 и Δ = –0,44 ± 0,21 - для времени t1 и n2, соответственно, в исследуемой группе, и Δ = –0,39 ± 0,10, Δ = –0,77 ± 0,13 - для группы контроля. Полученные результаты для обеих групп как на 4-ой, так и на 12-й неделе не достигали статистической достоверности (рис. 4).
Объективная оценка. Эндоскопия полости носа выявила полипоз 1-й степени у 20, 2-й степени - у 36, 3-й степени -у 20 пациентов в группе А. Среди 70 пациентов группы B в начале исследования (t0) 22 пациента с полипозом 1-й степени, 35 - со 2-й и 13 - с 3-й. Результаты, полученные на 12-й неделе обследования (t2), были показательными, в тоже время не достигая статистической значимости (p = 0.130); На 4-й неделе терапии среднее линейное отклонение для параметра «степень полипоза» составило Δ = –0,56 ± 0,20 в группе A и Δ = –0,22 ± 0,13 в группе B. Наилучший терапевтический эффект наблюдался у пациентов с легкой формой полипоза (1 и 2), при этом отмечалось уменьшение отека слизистой оболочки носа и, в меньшей степени, сокращение размера полипов.
Исследование носового дыхания. Сравнение показателей среднего линейного отклонения для группы A (Δ начало/4-я неделя = –0,45 ± 0,22 и Δ начало/12-я неделя = –0,83 ± 0,31) и для группы B (Δ начало/4-я неделя = –0,22 ± 0,13 и Δ начало/12-я неделя = –0,28 ± 0,16) указывало на высокую статистическую достоверность полученных результатов (p = 0,006) в конце терапии (t2), но не для 4-й недели лечения (t1) (p = 0,26) (рис. 5).
Среднее линейное отклонение для времени МЦТ (начало/4-я неделя) для группы А (–0,75 ± 0,36) и для группы B (–0,22 ± 0,13) рассматривалось как близкое к статистически достоверному (p = 0,080) уже для результатов первого месяца терапии; разница между двумя группами по изучаемому параметру стала очевидной (p = 0,025) для результатов 12-й недели (t2), где среднее линейное отклонение Δ = 0,95 ± 0,34 в группе А и Δ = 0,24 ± 0,16 в группе B (рис. 6).
Обсуждение. Целью данного исследования являлся анализ эффективность мази для носа, действующими веществами которой являются маннитол и 18β-глицирризиновая кислота у пациентов, страдающих ПРС. Субъективно оценивалась динамика симптомов, объективно - изменение размеров полипов, улучшения носового дыхания и времени мукоцилиарного транспорта. Несмотря на большое количество работ об эффективности ингибиторов HMGB1 [15] при различных воспалительных процессах, исследования о возможности использования вышеуказанных веществ для лечения ПРС до сих пор не проводились.
В данной работе показано уменьшение симптомов заболевания у пациентов в исследуемой группе, причем динамика изменения симптомов неоднородна для 1-й, 4-й и 12-й недели терапии. Заложенность носа - симптом, показавший наилучший ответ на терапию. Степень заложенности носа прогрессивно уменьшалась в обеих группах пациентов. Более заметная динамика наблюдалась в исследуемой группе.
Уменьшение ринореи отмечали пациенты обеих групп, лучшие результаты получены в группе А, причем, являясь показательными с клинической точки зрения, они не достигали значений, обладающих статистической достоверностью (p = 0,153). Отмечалось снижение динамики нивелирования симптома на 4-й неделе терапии (t1).
Уменьшение гипосмии оказалось более выраженным в группе A, чем в группе B (p = 0.039). Изменение вкуса - симптом, показавший наименьший ответ на терапию. Однако нужно отметить, что исходные показатели (t0) в группе исследования были существенно ниже, чем в группе контроля (0,8 и 1,4). В конце терапии показатели в обеих группах составили 0,35 и 0,6, соответственно, для групп А и В, т. е. уменьшились почти эквивалентно (на 56,3 и 57%). Из этого следует, что значения, полученные на 12-й неделе лечения (t2) (0,35 и 0,6), для обеих групп будут близки к 0 (нет симптомов).
Чтобы объективно оценить состояние носового дыхания, проводилась передняя активная риноманометрия, результаты который для t2 отчетливо демонстрировали снижение сопротивления воздушному потоку. В отличие от параметров, полученных с помощью ВАШ, наиболее значительное уменьшение назальной обструкции наблюдалось на 12-й неделе (t2) (p = 0,006), не достигая значений статистической достоверности (p = 0,26) для 4-й недели терапии (t1).
Время МЦТ - верный «показатель здоровья» слизистой оболочки полости носа и один из самых надежных параметров оценки эффективности терапевтических препаратов для лечения воспалительных процессов верхних дыхательных путей. Нарушение неспецифической защитной функции, осуществляемой мукоцилиарной системой, часто обнаруживается при заболеваниях верхних отделов респираторного тракта, при которых происходит воспаление слизистой оболочки.
В нашей работе при использовании изучаемой мази отмечено гораздо более выраженное уменьшение времени МЦТ, чем в группе контроля. Это означает, что действие мази связано не только с разжижением слизи и механической очисткой полости носа от слизи, как при использовании физиологического раствора, используемого в группе контроля. Показатели среднего линейного отклонения, полученные для группы A (Δ = –0,75 ± 0,36 и Δ = –0,95 ± 0,34, соответственно, для 4-й и 12-й недели терапии) и группы B (Δ = –0,22 ± 0,13 и Δ = –0,24 ± 0,16 - а те же промежутки времени), приближаются к статистически значимым (p = 0,080) на 4-й неделе, и становится статистически достоверными (p = 0,025) для 12-й недели лечения (t2). В исследуемой группе время МЦТ уменьшилось по сравнению с исходными значениями у 45 пациентов, осталось без динамики - у 7, и увеличилось - во всех оставшихся случаях.
В меньшей степени уменьшились размер полипов и отек слизистой оболочки полости носа, по данным эндоскопии. Значимые различия были получены только на 12-й неделе терапии (t2), но и они не достигали статистической достоверности (p = 0,130). Значения, полученные при первойобъективной проверке эффективности лечения, были практически сопоставимы с результатами, полученными до лечения, и таковыми для контрольной группы. Наилучшие результаты наблюдались при лечении легкой формы полипоза (степень 1 и 2) - отмечалось значительное уменьшение отека слизистой оболочки и размера полипов. В подтверждение этого добавим, что у 14 пациентов из группы исследования, которые не прошли курс трехмесячной терапии, наблюдалась картина массивного полипоза (3-й степени).
Приверженность к лечению была ниже в группе исследования, чем в контрольной (81,5 и 85,7%). Среди 70 пациентов, первоначально включенных в группу контроля, 10 не придерживались лечения в связи с тем, что отмечали отсутствие эффекта от лечения. В группе исследования 14 пациентов прервали лечение по тем же причинам. Все пациенты, отказавшиеся от терапии, а также 3 пациента из группы контроля, проходившие лечение, отмечали жжение и раздражение слизистой оболочки полости носа.
Один пациент из группы исследования сообщил о трудности дозирования и приема препарата. Другой больной из рассматриваемой группы, помимо вышеизложенных жалоб, отмечал «сильный запах лакрицы». Некоторые пациенты группы А также сообщали о проблемах с введением мази, что, тем не менее, не помешало им закончить курс 12-недельной терапии. В частности, двое из них, отмечавшие жжение в носу и чихание сразу после использования мази, сообщили о значительном стихании симптомов и улучшении общего состояния. Трудности с дозированием и введением препарата, отмечаемые пациентами чаще всего, тем не менее, всегда ассоциированы со стиханием симптоматики, оцененной субъективно и объективно, связаны с используемой лекарственной формой (мазь) и легко преодолимы.
Заключение. ПРС - заболевание полиэтиологичекое, при котором сложно выделить конкретную причину или причины, лежащие в основе хронического воспаления слизистой оболочки носа. Поэтому лечение данного заболевания может быть только симптоматическим, направленным на восстановление носового дыхания, уменьшение ринореи, заложенности носа и гипосмии, защите от бактериальной суперинфекции и эпизодов острого риносинусита. Кроме того, достигнутое в ходе лечения улучшение необходимо постоянно поддерживать как можно дольше, в целях предотвращения рецидивов заболевания. Для оптимизации лечения необходима комбинированная, часто индивидуально подобранная терапия.
Так как кортизон управляет процессом воспаления на ядерном уровне, стимулируя и тормозя транскрипцию генов, ответственных за воспалительный процесс, он должен считаться препаратом выбора для лечения ПРС, причем применяться в форме топического кортикостероида, чтобы нивелировать его побочное действие.
За последнее десятилетие на основании предложенных гипотез о возникновении патологического процесса были предложены различные подходы к терапии заболевания (применение антимикотиков, фуросемида, капсаицина, антител к IL-5, лейкотриеновых антител). Используемые препараты обладали рядом существенных побочных эффектов [1], а результаты лечения не обнадеживали.
Терапия пациентов, страдающих ПРС, с использованием данного препарата в виде мази оказалась более эффективной, чем применение назального спрея с физиологическим раствором в отношении стихания симптомов, улучшения эндоскопической картины и результатов риноманометрии.
ПРС - довольно распространенное заболевание, которое снижает качество жизни пациентов, в основном из-за частых рецидивов после хирургического лечения, и способное вызывать серьезные осложнения, если его не лечить. Как для пациента, так и для врача важно использование в терапии препарата, который, не вызывая серьезных побочных действий, обладал бы хорошим противовоспалительным и противоотечным эффектом и способствовал улучшению состояния слизистой оболочки полости носа. Трудности, с которыми пациенты столкнулись в процессе лечения, говорят о необходимости создания новых лекарственных форм.